A

A型肉毒毒素　Botulinum Toxin Type A

【別名】

肉毒桿菌毒素A、保妥適、Botox

【藥理學(xué)分類】

其他-生物制品

【劑型】

注射劑

【妊娠期風(fēng)險】

FDA原分級C；人類數(shù)據(jù)有限-動物數(shù)據(jù)提示低風(fēng)險a

【哺乳期風(fēng)險】

L3-沒有數(shù)據(jù)-可能適用b

【說明書建議】

目前還沒有關(guān)于孕婦使用A型肉毒毒素相關(guān)的發(fā)育風(fēng)險的研究或上市后監(jiān)測的充分?jǐn)?shù)據(jù)。在動物研究中，在臨床相關(guān)劑量下，妊娠期間注射A型肉毒毒素會對胎仔生長產(chǎn)生不良影響（降低胎仔體質(zhì)量、延遲骨骼骨化），這與母親的毒性有關(guān)；目前還沒有關(guān)于A型肉毒毒素在人乳汁或動物乳汁中的存在、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹a(chǎn)的影響的數(shù)據(jù)，權(quán)衡利弊。

【重要參數(shù)】

半衰期長，肌內(nèi)注射后全身分布很少，在推薦劑量范圍內(nèi)，肌內(nèi)或皮內(nèi)注射后一般不會在外周血液存在可測量的水平。

【國內(nèi)外指南】

2016年《A型肉毒毒素在整形外科中的臨床應(yīng)用指南》[1]中指出：A型肉毒毒素的禁忌證包括備孕期、妊娠期、哺乳期女性。

【妊娠期用藥研究】

A型肉毒毒素是厭氧梭狀芽孢桿菌（肉毒梭菌）在缺氧環(huán)境下產(chǎn)生的外毒素。用于眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)病灶肌張力障礙。肉毒桿菌毒素不應(yīng)用于妊娠期間的多汗癥或美容c。Micromedex妊娠評級：胎兒風(fēng)險不排除。

1.動物數(shù)據(jù)

在器官形成期（妊娠第5天和第13天）給予妊娠小鼠或大鼠肌內(nèi)注射A型肉毒毒素（4U/kg、8U/kg、16U/kg）兩次，結(jié)果在較高兩個劑量組觀察到胎仔體質(zhì)量減少和骨化延遲。該研究中的無發(fā)育毒性作用劑量（4U/kg）約等于400U的人體劑量（基于體質(zhì)量計算），人體常用劑量為每次50～200U[2]。

在器官形成期每日給予妊娠大鼠（0.125U/kg、0.25U/kg、0.5U/kg、1U/kg、4U/kg、8U/kg）或兔（0.063U/kg、0.125U/kg、0.25U/kg、0.5U/kg），其中大鼠共給藥12次，兔共給藥13次，結(jié)果大鼠最高兩個劑量組及兔最高劑量組觀察到胎仔體質(zhì)量減少和骨化延遲，這些劑量也與母體毒性顯著相關(guān)，包括流產(chǎn)、早產(chǎn)和母體死亡。此研究中的大鼠和兔的無發(fā)育毒性劑量分別為1U/kg和0.25U/kg，低于人體劑量400U（基于體質(zhì)量計算）。

妊娠大鼠在著床前，著床期和器官形成期分別單次肌內(nèi)注射A型肉毒毒素（1U/kg、4U/kg或16U/kg），未觀察到不良胎兒發(fā)育作用。此研究的大鼠無發(fā)育毒性劑量16U/kg約為人體劑量400U（基于體質(zhì)量計算）的2倍。

2.人體數(shù)據(jù)

A型肉毒毒素用于妊娠期的影響尚無充分且經(jīng)良好對照的研究。一些妊娠感染肉毒桿菌的個案報道表明引起臨床癥狀濃度的A型肉毒毒素透過人體胎盤的量很少，不足以產(chǎn)生臨床顯著作用a。妊娠期使用A型肉毒毒素的案例也屢有報道，個案報道中的新生兒（共11例）均未見明顯的先天畸形或發(fā)育異常[3-9]。此外一些小規(guī)模的調(diào)查研究，也表明妊娠期暴露于A型肉毒毒素不增加胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險。

2006年一項調(diào)查研究調(diào)查了900名使用商用的A型肉毒毒素的臨床醫(yī)師，結(jié)果396名醫(yī)師（44%）返回問卷，其中僅12名醫(yī)師報道了給孕婦注射A型肉毒毒素。共16名孕婦注射了A型肉毒毒素，大多數(shù)在妊娠早期，結(jié)局為1例自然流產(chǎn)，1例選擇性流產(chǎn)，14例足月活產(chǎn)，均無重大畸形。研究者認(rèn)為根據(jù)這個有限的調(diào)查，A型肉毒毒素妊娠期使用對母親和胎兒是相對安全的[10]。

2013年Michael Tan等基于共38例妊娠期暴露于A型肉毒毒素的文獻報道（包括妊娠期感染肉毒毒素），提出A型肉毒毒素未顯示出胎兒有害結(jié)局的風(fēng)險增加，妊娠期使用A型肉毒毒素治療預(yù)期不會引起任何胎兒損害[11]。

2016年美國一項基于愛力根全球安全數(shù)據(jù)庫中妊娠期暴露于A型肉毒毒素的妊娠結(jié)局研究發(fā)現(xiàn)，232例已知結(jié)局的妊娠（237胎兒記錄），其中活產(chǎn)174個，自然流產(chǎn)50例，選擇性流產(chǎn)13例。174例活產(chǎn)中7例出生異常（4.02%），包括2個重大畸形，3個微小畸形，1個并發(fā)癥和1個顯著不良事件[12]。

2020年一篇前瞻性回訪研究收集到45名在受孕前3個月內(nèi)接受了A型肉毒毒素治療的難治性偏頭痛女性患者，其中32例患者發(fā)現(xiàn)妊娠后繼續(xù)A型肉毒毒素治療，其余13名停藥。除治療組中的1例流產(chǎn)外，所有患者均具有正常出生體質(zhì)量且無先天性畸形的足月健康嬰兒[13]。

2020年國內(nèi)一篇綜述對A型肉毒毒素在妊娠期使用進行了評估，結(jié)果提示妊娠期任何階段使用300IU以內(nèi)的肉毒毒素都可能不增加母體和胎兒不良影響的風(fēng)險[14]。但是在有更多數(shù)據(jù)支持之前，孕婦注射A型肉毒毒素應(yīng)全面考慮母體和胎兒的益處和潛在風(fēng)險。

【哺乳期用藥研究】

A型肉毒毒素在治療劑量肌內(nèi)注射，進入全身循環(huán)的量極少，因此乳汁中幾乎不可能有b。Micromedex哺乳評級：嬰兒風(fēng)險不排除。

一名肉毒桿菌毒素嚴(yán)重中毒的哺乳期婦女在整個疾病期間仍然哺乳其嬰兒，注射兩瓶三價肉毒桿菌抗毒素4小時后，她的乳汁經(jīng)檢測無肉毒毒素或肉毒桿菌，其嬰兒無中毒表現(xiàn)[15]。

有研究者在MotherSafe數(shù)據(jù)庫中搜索并采訪到了32名使用肉毒毒素的哺乳期婦女，其中17位用于美容用途、15位用于醫(yī)療用途（包括偏頭痛預(yù)防、牙齒磨牙、下巴痙攣和產(chǎn)后盆底或肛門括約肌痙攣），接受采訪的母親在注射肉毒桿菌素后繼續(xù)喂養(yǎng)，沒有報告對母乳喂養(yǎng)的嬰兒有任何可觀察到的不利影響[16]。

【男性用藥研究】

雄性大鼠在交配前和交配當(dāng)天肌內(nèi)注射（4U/kg、8U/kg、16U/kg，共注射3劑，每劑間隔2周），在中高劑量組觀察到生育力降低[2]。

【藥師建議】

A型肉毒毒素的動物數(shù)據(jù)提示有低風(fēng)險，但人類妊娠期使用數(shù)據(jù)少，目前的個案報道和小樣本量的調(diào)查研究未發(fā)現(xiàn)對胚胎/胎兒有不良影響。因A型肉毒毒素肌內(nèi)注射后全身循環(huán)濃度極低，盡管A型肉毒毒素在妊娠期使用的安全性仍需要更多數(shù)據(jù)證明，其對胚胎或胎兒的損害應(yīng)是非常低甚至不存在。但是目前A型肉毒毒素的妊娠期安全性數(shù)據(jù)仍舊是不充分的，因此妊娠期應(yīng)盡量避免使用。

A型肉毒毒素在治療劑量下肌內(nèi)注射幾乎不進入乳汁，但由于哺乳期數(shù)據(jù)較少，建議盡量避免，如確需使用，權(quán)衡利弊。