A

A型肉毒毒素　Botulinum Toxin Type A

【別名】

肉毒桿菌毒素A、保妥適、Botox

【藥理學分類】

其他-生物制品

【劑型】

注射劑

【妊娠期風險】

FDA原分級C；人類數據有限-動物數據提示低風險a

【哺乳期風險】

L3-沒有數據-可能適用b

【說明書建議】

目前還沒有關于孕婦使用A型肉毒毒素相關的發育風險的研究或上市后監測的充分數據。在動物研究中，在臨床相關劑量下，妊娠期間注射A型肉毒毒素會對胎仔生長產生不良影響（降低胎仔體質量、延遲骨骼骨化），這與母親的毒性有關；目前還沒有關于A型肉毒毒素在人乳汁或動物乳汁中的存在、對母乳喂養嬰兒的影響或對乳汁生產的影響的數據，權衡利弊。

【重要參數】

半衰期長，肌內注射后全身分布很少，在推薦劑量范圍內，肌內或皮內注射后一般不會在外周血液存在可測量的水平。

【國內外指南】

2016年《A型肉毒毒素在整形外科中的臨床應用指南》[1]中指出：A型肉毒毒素的禁忌證包括備孕期、妊娠期、哺乳期女性。

【妊娠期用藥研究】

A型肉毒毒素是厭氧梭狀芽孢桿菌（肉毒梭菌）在缺氧環境下產生的外毒素。用于眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關病灶肌張力障礙。肉毒桿菌毒素不應用于妊娠期間的多汗癥或美容c。Micromedex妊娠評級：胎兒風險不排除。

1.動物數據

在器官形成期（妊娠第5天和第13天）給予妊娠小鼠或大鼠肌內注射A型肉毒毒素（4U/kg、8U/kg、16U/kg）兩次，結果在較高兩個劑量組觀察到胎仔體質量減少和骨化延遲。該研究中的無發育毒性作用劑量（4U/kg）約等于400U的人體劑量（基于體質量計算），人體常用劑量為每次50～200U[2]。

在器官形成期每日給予妊娠大鼠（0.125U/kg、0.25U/kg、0.5U/kg、1U/kg、4U/kg、8U/kg）或兔（0.063U/kg、0.125U/kg、0.25U/kg、0.5U/kg），其中大鼠共給藥12次，兔共給藥13次，結果大鼠最高兩個劑量組及兔最高劑量組觀察到胎仔體質量減少和骨化延遲，這些劑量也與母體毒性顯著相關，包括流產、早產和母體死亡。此研究中的大鼠和兔的無發育毒性劑量分別為1U/kg和0.25U/kg，低于人體劑量400U（基于體質量計算）。

妊娠大鼠在著床前，著床期和器官形成期分別單次肌內注射A型肉毒毒素（1U/kg、4U/kg或16U/kg），未觀察到不良胎兒發育作用。此研究的大鼠無發育毒性劑量16U/kg約為人體劑量400U（基于體質量計算）的2倍。

2.人體數據

A型肉毒毒素用于妊娠期的影響尚無充分且經良好對照的研究。一些妊娠感染肉毒桿菌的個案報道表明引起臨床癥狀濃度的A型肉毒毒素透過人體胎盤的量很少，不足以產生臨床顯著作用a。妊娠期使用A型肉毒毒素的案例也屢有報道，個案報道中的新生兒（共11例）均未見明顯的先天畸形或發育異常[3-9]。此外一些小規模的調查研究，也表明妊娠期暴露于A型肉毒毒素不增加胎兒不良結局的風險。

2006年一項調查研究調查了900名使用商用的A型肉毒毒素的臨床醫師，結果396名醫師（44%）返回問卷，其中僅12名醫師報道了給孕婦注射A型肉毒毒素。共16名孕婦注射了A型肉毒毒素，大多數在妊娠早期，結局為1例自然流產，1例選擇性流產，14例足月活產，均無重大畸形。研究者認為根據這個有限的調查，A型肉毒毒素妊娠期使用對母親和胎兒是相對安全的[10]。

2013年Michael Tan等基于共38例妊娠期暴露于A型肉毒毒素的文獻報道（包括妊娠期感染肉毒毒素），提出A型肉毒毒素未顯示出胎兒有害結局的風險增加，妊娠期使用A型肉毒毒素治療預期不會引起任何胎兒損害[11]。

2016年美國一項基于愛力根全球安全數據庫中妊娠期暴露于A型肉毒毒素的妊娠結局研究發現，232例已知結局的妊娠（237胎兒記錄），其中活產174個，自然流產50例，選擇性流產13例。174例活產中7例出生異常（4.02%），包括2個重大畸形，3個微小畸形，1個并發癥和1個顯著不良事件[12]。

2020年一篇前瞻性回訪研究收集到45名在受孕前3個月內接受了A型肉毒毒素治療的難治性偏頭痛女性患者，其中32例患者發現妊娠后繼續A型肉毒毒素治療，其余13名停藥。除治療組中的1例流產外，所有患者均具有正常出生體質量且無先天性畸形的足月健康嬰兒[13]。

2020年國內一篇綜述對A型肉毒毒素在妊娠期使用進行了評估，結果提示妊娠期任何階段使用300IU以內的肉毒毒素都可能不增加母體和胎兒不良影響的風險[14]。但是在有更多數據支持之前，孕婦注射A型肉毒毒素應全面考慮母體和胎兒的益處和潛在風險。

【哺乳期用藥研究】

A型肉毒毒素在治療劑量肌內注射，進入全身循環的量極少，因此乳汁中幾乎不可能有b。Micromedex哺乳評級：嬰兒風險不排除。

一名肉毒桿菌毒素嚴重中毒的哺乳期婦女在整個疾病期間仍然哺乳其嬰兒，注射兩瓶三價肉毒桿菌抗毒素4小時后，她的乳汁經檢測無肉毒毒素或肉毒桿菌，其嬰兒無中毒表現[15]。

有研究者在MotherSafe數據庫中搜索并采訪到了32名使用肉毒毒素的哺乳期婦女，其中17位用于美容用途、15位用于醫療用途（包括偏頭痛預防、牙齒磨牙、下巴痙攣和產后盆底或肛門括約肌痙攣），接受采訪的母親在注射肉毒桿菌素后繼續喂養，沒有報告對母乳喂養的嬰兒有任何可觀察到的不利影響[16]。

【男性用藥研究】

雄性大鼠在交配前和交配當天肌內注射（4U/kg、8U/kg、16U/kg，共注射3劑，每劑間隔2周），在中高劑量組觀察到生育力降低[2]。

【藥師建議】

A型肉毒毒素的動物數據提示有低風險，但人類妊娠期使用數據少，目前的個案報道和小樣本量的調查研究未發現對胚胎/胎兒有不良影響。因A型肉毒毒素肌內注射后全身循環濃度極低，盡管A型肉毒毒素在妊娠期使用的安全性仍需要更多數據證明，其對胚胎或胎兒的損害應是非常低甚至不存在。但是目前A型肉毒毒素的妊娠期安全性數據仍舊是不充分的，因此妊娠期應盡量避免使用。

A型肉毒毒素在治療劑量下肌內注射幾乎不進入乳汁，但由于哺乳期數據較少，建議盡量避免，如確需使用，權衡利弊。