阿立哌唑　Aripiprazole

【別名】

阿比利非、博思清、安律凡、奧派、Abilify

【藥理學分類】

主要作用于中樞神經系統藥物-抗精神病藥

【劑型】

片劑、膠囊劑

【妊娠期風險】

FDA原分級C；人類數據提示低風險a

【哺乳期風險】

L3-有限數據-可能適用b

【說明書建議】

妊娠晚期暴露于抗精神病藥（包括阿立哌唑）的新生兒有錐體外系和/或戒斷癥狀的風險。尚未在孕婦中進行適當的并且控制良好的研究。尚不清楚孕婦服用阿立哌唑是否會引起胎兒損害或影響生殖能力。對于孕婦，只有當對胎兒的潛在利益高于潛在危險時，才可以使用；阿立哌唑對人類陣痛和分娩的影響尚不清楚；阿立哌唑存在于人的母乳中，沒有足夠的數據來評估母乳中的阿立哌唑含量、對母乳喂養嬰兒的影響或對泌乳的影響。

另外說明書認為：哺乳期婦女阿立哌唑會分泌至人乳汁中。由于阿立哌唑可能對哺乳嬰兒產生嚴重不良反應，故應考慮藥物對母體的重要性，選擇停藥或停止哺乳。

【重要參數】

Mw 448，t_1/2 75小時，t_max 3～5小時，F 87%，RID 0.7%～6.44%，M/P 0.2，PB 99%。

【國內外指南】

根據2020年美國精神病學會發布的《美國精神病學會精神分裂癥患者治療實踐指南（第3版）》[1]，迄今為止，所有的抗精神病藥均可透過胎盤和進入乳汁，使用抗精神病藥治療的育齡期婦女應采取有效的避孕措施。在用藥過程中發現已妊娠數周，而停藥并不能阻止胎兒發育異常的風險，但停藥引起精神病發作的風險通常超過對胚胎/胎兒的風險。第一代抗精神病藥已使用四十余年，有限的資料顯示其致畸風險低。如果患者使用一種藥物控制良好，通常不建議改用其他的抗精神病藥。在妊娠晚期使用抗精神病藥，新生兒會出現戒斷癥狀或神經系統異常。

根據2014年發布的《阿立哌唑臨床應用專家建議》[2]，阿立哌唑的妊娠安全分級為C級，動物實驗表明在使用3～10倍于人類最大推薦劑量（maximum recommended human dose，MRHD）時，阿立哌唑在小鼠中表現出致畸性（出生低體質量）、發育毒性（骨骼骨化延遲）。5例使用阿立哌唑治療的孕婦，分娩后5名新生兒中2例出現一過性的新生兒適應困難，但并未出現畸形或神經發育問題，而另3例則完全健康。建議妊娠期若要使用該藥物時，應由精神科醫師、婦產科醫師及患方共同權衡用藥的利弊以決定是否使用。建議服用阿立哌唑的婦女停止哺乳。

【妊娠期用藥研究】

1.動物數據

在動物實驗中，阿立哌唑表現出發育毒性，包括對大鼠和家兔可能產生致畸作用。在器官形成過程中口服給予妊娠的大鼠10倍MRHD的劑量會導致妊娠稍微延長，胎仔發育稍微延遲，表現為胎仔體質量下降、隱睪和骨骼骨化延遲。該劑量下可出現一些母體毒性，但沒有證據表明所觀察到的副作用是繼發于母體毒性的。對胚胎、胎仔或幼崽的存活率沒有影響，但子代體質量下降（MRHD的3倍和10倍）、肝膈小結和膈疝的發生率增加（MRHD的10倍）。分娩后，給藥為MRHD的3倍和10倍組的子代陰道開口延遲，且給藥為MRHD的10倍時，生育率、黃體數、著床數、活胎數均減少，著床后流產率增加。圍產期和產后大鼠研究中，從妊娠第17天到產后第21天給予10倍于MRHD的劑量會導致輕微的母體毒性和妊娠延長、死產數增加、幼崽體質量（持續到成年期）和存活率降低。在器官形成期間妊娠大鼠靜脈注射阿立哌唑3mg/（kg·d）、9mg/（kg·d）、27mg/（kg·d）時，發現胎仔體質量偏輕和骨骼骨化延遲。在器官形成期間，妊娠兔口服10mg/（kg·d）、30mg/（kg·d）、100mg/（kg·d），最高劑量組發現母體攝食減少、流產率增加，胎仔死亡率增加、體質量偏輕、骨骼畸形（胸骨融合）發生率增加[3]。

2.人類數據

目前尚不清楚阿立哌唑或其活性代謝物是否在妊娠早期穿過人類胎盤，已知其可在足月時穿過胎盤。3名婦女分娩時的血清水平分別為76ng/ml、78ng/ml和64ng/ml，臍帶水平分別為54ng/ml、44ng/ml和35ng/ml。少數病例報告描述了在人類妊娠期使用阿立哌唑，沒有觀察到發育毒性a。2008年一項案例報道描述1例孕8周起因復發雙相情感障礙而使用阿立哌唑20mg/d，妊娠39周時血壓149/95mmHg（1mmHg=0.133kPa），未見其他子癇前期癥狀，妊娠40周時陰道分娩3 240g男嬰，Apgar評分9/9，產后6周、6月、12月時隨訪，母嬰健康[4]。

2015年法國的一項前瞻性、多中心觀察研究收集了2004—2011年的阿立哌唑妊娠期暴露數據，并隨機匹配未暴露的一般孕婦進行比較。86名孕婦在妊娠期服用阿立哌唑，而未暴露孕婦共計172名。阿立哌唑暴露組中，平均暴露劑量為13.5mg/d（5～30mg/d），其中1例自愿過量用藥（孕4周期間280mg）。30例（34.9%）孕婦妊娠早期后繼續服用過阿立哌唑，18例（20.9%）孕婦妊娠全程接受治療，平均治療時間15.6周（1～41.6周）。其他使用藥物有苯二氮類、抗抑郁藥和其他抗精神病藥。與未暴露一般人群相比，阿立哌唑暴露組嚴重畸形發生率（2.8% vs 1.2%，OR 2.30，95%CI 0.32～16.7）、流產率（OR 1.66，95%CI 0.63～4.38）、妊娠糖尿病發生率（OR 1.15，95%CI 0.33～4.04）、子癇前期發生率（OR 0.66，95%CI 0.07～6.47）未顯著性增加，早產率（OR 2.57，95%CI 1.06～6.27）、胎兒生長遲緩發生率（OR 2.97，95%CI 1.23～7.16）顯著增加。在接近分娩時期接觸阿立哌唑的19例新生兒中，2例出現新生兒阿立哌唑暴露并發癥。第1例母親同時接受美沙酮治療，孕41.5周剖宮產分娩，出現戒斷綜合征，伴有肺動脈高壓和呼吸窘迫。第2例孕36周因胎膜早破引產，陰道分娩出生，發生羊水吸入性肺炎。接近分娩時阿立哌唑暴露的新生兒Apgar評分在1分鐘、5分鐘低于未暴露新生兒（1分鐘：8.9 vs 9.7；5分鐘：9.7 vs 9.9）。研究總結認為，由于樣本規模小，無法準確判斷阿立哌唑妊娠早期暴露是否與先天畸形相關，同時，隨訪不足、混雜因素未考慮也可能影響研究結果。但研究中阿立哌唑組的畸形并未顯示出特定的畸形模式[5]。

2014年一項系統回顧評估了妊娠早期暴露于阿立哌唑（n=100）、奧氮平（n=1 090）、喹硫平（n=443）和利培酮（n=432）。其中，阿立哌唑暴露有5例畸形（5%，RR 1.4，95%CI 0.5～3.1），并未顯示與畸形風險增加無關，但因樣本量小，需進一步評估[6]。

2018年一項回顧性研究共納入26例妊娠期間使用阿立哌唑的婦女（12例妊娠全程使用），其中妊娠早期阿立哌唑的平均劑量為17.98mg（SD=12.00mg，5～60mg），12例妊娠晚期仍使用阿立哌唑的平均劑量為19.77mg（SD=15.99mg，5～60mg），僅8例單獨服用阿立哌唑，不聯用其他精神類藥物。結果顯示，針對妊娠合并癥，阿立哌唑與妊娠糖尿病風險增加無關（7.7% vs一般人群9.4%，P=1.00），與妊娠期高血壓風險增加可能相關（15.4%vs 3.7%，P=0.015）；針對出生結局，阿立哌唑與低分娩胎齡、低出生體質量相關（妊娠37.3周為3 094g vs一般人群妊娠38.7周為3 342g），阿立哌唑與新生兒科、新生兒重癥科入住率可能相關（38.5% vs 16%，P=0.003）。同時，研究強調樣本量小對結果偏倚的影響，只能作為初步研究參考[7]。

【哺乳期用藥研究】

阿立哌唑可分泌到人乳汁中。乳汁血漿濃度比約為0.2，RID為0.7%～6.44%b。1例患者開始每天服用10mg的藥物，隨后劑量增加到每天15mg，在開始治療后第15天和第16天給藥前測乳汁水平。連續2天乳汁中阿立哌唑的水平為13μg/L和14μg/L，與乳汁樣品同時抽取的母體血漿水平均為71μg/L。也有研究表明日服劑量15mg時，母乳中阿立哌唑的濃度低于檢測限10μg/L，嬰兒相對劑量為0.7%～3%c。阿立哌唑可能干擾泌乳素的釋放并抑制泌乳，須謹慎使用b。少數非正式報道表明存在母乳喂養嬰兒暴露于阿立哌唑后嗜睡的病例，但病例研究中，尚未報告發生嬰兒不良反應。

2015年一項報告指出，一位服用鋰的患者在母乳喂養期間將她的治療改為阿立哌唑。她的母乳供應量在24小時內減少。2周后，患者停用阿立哌唑并恢復服用鋰鹽，在48小時內她的母乳供應增加[8]。

【男性用藥研究】

雄性大鼠在交配前第九周至整個交配期經口服阿立哌唑20mg/（kg·d）、40mg/（kg·d）、60mg/（kg·d）（相當于MRHD的6倍、13倍、19倍），60mg/（kg·d）組發現精子生成障礙，40mg/（kg·d）與60mg/（kg·d）組觀察到大鼠前列腺萎縮[9]。

2017年一項綜述指出：精神藥物會對性功能和精液質量產生負面影響。阿立哌唑增加泌乳素產生的作用最小，但依然可降低生殖功能、降低睪酮并增加性副作用，包括射精功能障礙[10]。

【藥師建議】

阿立哌唑在動物實驗中表現出發育毒性及可能的致畸作用，在孕婦中的用藥經驗十分有限，目前的數據無法證明妊娠早期的阿立哌唑暴露與嚴重畸形風險之間存在顯著關聯，但妊娠晚期使用可能導致新生兒錐體外系和/或戒斷癥狀發生。因此，妊娠期使用阿立哌唑須權衡利弊，如果需要治療，應使用最低有效劑量，妊娠晚期使用后，須注意觀察新生兒可能出現的戒斷癥狀。

阿立哌唑可分泌到人乳汁中。阿立哌唑可能干擾催乳素的釋放并抑制泌乳，哺乳期婦女用藥過程中可能出現乳量不足。嬰兒通過乳汁實際攝入的阿立哌唑劑量可能較小，乳汁血漿濃度比約為0.2，RID為0.7%～6.44%。如哺乳期口服低劑量阿立哌唑，應注意觀察嬰兒有無嗜睡及其他不良反應。