阿昔洛韋　Aciclovir/Acyclovir

【別名】

無環(huán)鳥苷、克毒星、中寶韋平、沙威洛、Zovirax

【藥理學(xué)分類】

抗感染藥物-抗病毒藥

【劑型】

片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、眼膏劑、滴眼劑、乳膏劑、凝膠劑

【妊娠期風(fēng)險】

FDA原分級B；適用a

【哺乳期風(fēng)險】

L2-有限數(shù)據(jù)-可能適用b

【說明書建議】

阿昔洛韋在妊娠期使用需權(quán)衡利弊；口服阿昔洛韋后，2名婦女的母乳中阿昔洛韋濃度為相應(yīng)血漿水平的0.6～4.1倍。這些濃度可能會使哺乳期嬰兒接觸到劑量高達0.3mg/（kg·d）的阿昔洛韋。應(yīng)謹慎使用于哺乳期婦女，且僅在有需要時使用。

口含：口腔含化給藥阿昔洛韋的全身暴露量是最小的。只有當(dāng)對胎兒的潛在好處大于潛在風(fēng)險時，才應(yīng)該在妊娠期間使用。目前尚不清楚局部應(yīng)用阿昔洛韋是否會在母乳中排出，應(yīng)謹慎使用。

【重要參數(shù)】

Mw 225，t_1/2 2.4小時，t_max 1.5～2小時，F 15%～30%，PB 9%～33%，RID 1.09%～1.53%，M/P 0.6～4.1。

【國內(nèi)外指南】

2017年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（SOGC）臨床實踐指南《妊娠期單純皰疹病毒的管理（No.208）》指出[1]，妊娠期抗單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染治療建議采用阿昔洛韋或伐昔洛韋。除了引起母體暫時性中性粒細胞減少以外，妊娠期使用阿昔洛韋與妊娠期并發(fā)癥或胎兒、新生兒副反應(yīng)均沒有關(guān)系。

2018年法國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（College of Gynaecologists and Obstetricians，CNGOF）的《妊娠和分娩期間生殖器單純皰疹感染的預(yù)防和管理指南》[2]：懷孕期間首次出現(xiàn)生殖器皰疹，或出現(xiàn)復(fù)發(fā)性皰疹均可使用阿昔洛韋或伐昔洛韋治療。在獲得聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）結(jié)果之前，任何疑似皰疹的新生兒都應(yīng)接受靜脈注射阿昔洛韋治療。

2020年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）指南NO.220《妊娠期生殖器皰疹的處理》[3]：推薦阿昔洛韋用于治療妊娠期生殖器單純皰疹，動物與人類數(shù)據(jù)均證明其妊娠期，包括妊娠早期的安全性，及治療有效性。

【妊娠期用藥研究】

目前暫無妊娠期間使用阿昔洛韋對胎兒或新生兒造成不良影響的報道。對于嚴重的播散性單純皰疹病毒感染，靜脈注射阿昔洛韋進行治療可降低母嬰死亡率?？诜⑽袈屙f治療原發(fā)性生殖器單純皰疹病毒感染，可預(yù)防原發(fā)感染所導(dǎo)致的不良的胎兒結(jié)局，如早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限和新生兒單純皰疹病毒感染。

阿昔洛韋可穿透胎盤進入胎兒體內(nèi)[4]，根據(jù)美國1984—1999年阿昔洛韋妊娠登記處的數(shù)據(jù)顯示，隨訪到1 234名妊娠期暴露于阿昔洛韋的孕婦的1 246個妊娠結(jié)局，其中妊娠早期暴露756個、妊娠中期197個、妊娠晚期291個，妊娠早期暴露的活產(chǎn)嬰兒中，出生缺陷風(fēng)險為19/596（3.2%，95%CI 2.0～5.0），與普通人群相比，先天缺陷風(fēng)險沒有增加[5]。

2010年發(fā)表的一項基于丹麥全國性大型人群隊列的研究對1996年到2008年的837 795名活產(chǎn)嬰兒進行了分析。在妊娠早期暴露于阿昔洛韋的1 561名嬰兒中有32名（2.0%）被診斷出嚴重出生缺陷（aOR 0.82，95%CI 0.57～1.17），妊娠早期暴露于伐昔洛韋的229名嬰兒中有7名（3.1%）被診斷出嚴重出生缺陷（aOR 1.21，95%CI 0.56～2.62），認為妊娠早期暴露于阿昔洛韋或伐昔洛韋與主要出生缺陷風(fēng)險的增加無關(guān)[6]。

2013年美國出生缺陷預(yù)防研究機構(gòu)報道，妊娠早期使用抗病毒藥物（阿昔洛韋、伐昔洛韋或泛昔洛韋）與腹裂可能存在關(guān)聯(lián)。941例腹裂嬰兒中有1.1%（n=10），8 339例對照者中有0.3%（n=27）母親，報告在受孕前一個月到懷孕第三個月使用了以上藥物。與未使用藥物、未報告生殖器皰疹女性相比，妊娠早期宮內(nèi)暴露與腹裂相關(guān)性為aOR 4.68，95%CI 1.65～13.28（自我報告生殖器皰疹）和aOR 4.68，95%CI 1.15～19.03（未報告生殖器皰疹）。在報告未使用抗病毒藥物的女性中，自我報告的生殖器皰疹與腹裂相關(guān)性為aOR 3.0，95%CI 1.6～5.7。但是該研究收集數(shù)據(jù)的方式為自我報告，可能存在一定偏倚[7]。

2017年一項在烏干達穆拉戈醫(yī)院對200名孕28周的HSV-2陽性孕婦進行的隨機、雙盲安慰劑對照試驗顯示，相對于安慰劑組，孕28～36周間給HSV-2陽性孕婦口服阿昔洛韋治療可降低早產(chǎn)的發(fā)生率[8]。

瑞典健康登記處報道842例宮內(nèi)暴露于阿昔洛韋的嬰兒，其中19例發(fā)生嚴重畸形，與瑞典整體出生缺陷相比，無顯著性差異（RR 0.72，95%CI 0.46～1.13）[9]。

如果是針對嚴重母體感染的抗病毒治療，或為了保護胎兒免受宮內(nèi)感染，則應(yīng)盡可能使用阿昔洛韋或伐昔洛韋作為首選藥物，其他抗病毒藥物僅適用于比阿昔洛韋更具有治療優(yōu)勢的情況c。

【哺乳期用藥研究】

阿昔洛韋可以分泌進入乳汁，其RID較小（1.09%～1.53%），研究認為，嬰兒每天攝入1 500μg阿昔洛韋，不會產(chǎn)生不良反應(yīng)b。WHO認為使用阿昔洛韋治療的母親可以母乳喂養(yǎng)[10]，但需要注意的是，若母乳喂養(yǎng)的母親在乳房附近或乳房上有皰疹性病變，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)[11]。美國兒科學(xué)會藥物委員會也認為適用于母乳喂養(yǎng)[12]。Micromedex哺乳評級：嬰兒風(fēng)險較小。

【男性用藥研究】

阿昔洛韋對雄性大鼠生殖系統(tǒng)有不利影響：在16mg/kg和48mg/kg劑量水平下雄性大鼠的血清睪酮濃度顯著降低，阿昔洛韋還能誘導(dǎo)睪丸組織病理學(xué)變化并顯著增加睪丸管周細胞或間質(zhì)組織中肥大細胞的平均數(shù)量[13]。

有研究對20名長期口服阿昔洛韋（6個月，每天服用高達1g）的患者進行精液檢測，發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋在精液中濃度明顯高，但治療對精子計數(shù)、運動性或形態(tài)未發(fā)現(xiàn)顯著的臨床影響?？紤]到該研究數(shù)據(jù)較為有限，且未探討藥物對精子生殖潛力、誘變作用的影響，因此，目前仍建議對那些患有復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的育齡男性，長期口服阿昔洛韋治療仍須謹慎，并長期監(jiān)測以發(fā)現(xiàn)罕見的或較輕的不良反應(yīng)[14]。

【藥師建議】

阿昔洛韋被推薦為治療妊娠期生殖器單純皰疹感染的首選藥物，現(xiàn)有人類數(shù)據(jù)認為，阿昔洛韋的妊娠期使用與主要出生缺陷沒有相關(guān)性。

阿昔洛韋外用或全身給藥的哺乳期婦女，可進行母乳喂養(yǎng)；但若乳房附近或乳房上有皰疹性病變時，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。