艾司唑侖　Estazolam

【別名】

舒樂安定、去甲阿普唑侖、三唑氯安定、憂慮定

【藥理學(xué)分類】

主要作用于中樞系統(tǒng)藥物-抗焦慮藥

【劑型】

片劑、注射劑

【妊娠期風(fēng)險】

FDA原分級X；人類數(shù)據(jù)提示妊娠早期和晚期存在風(fēng)險a

【哺乳期風(fēng)險】

L3-沒有數(shù)據(jù)-可能適用b

【說明書建議】

有說明書認為：在妊娠期前三個月內(nèi)，艾司唑侖有增加胎兒致畸的風(fēng)險。孕婦長期服用可成癮，使新生兒呈現(xiàn)停藥癥狀，妊娠后期用藥影響新生兒中樞神經(jīng)活動。分娩前及分娩時用藥可導(dǎo)致新生兒肌張力較弱，應(yīng)慎用。哺乳期婦女應(yīng)慎用。

也有說明書認為：孕婦禁用艾司唑侖。如果患者在接受艾司唑侖時有可能妊娠，應(yīng)警告其對胎兒的潛在風(fēng)險并指導(dǎo)患者在妊娠前停藥。不建議哺乳期婦女使用艾司唑侖。

【重要參數(shù)】

Mw 295，F 100%，t_1/2 10～24小時，t_max 0.5～3小時，PB 93%。

【國內(nèi)外指南】

2017年中國藥物濫用防治協(xié)會牽頭編寫的《苯二氮類

藥物臨床使用專家共識》[1]中提到，孕婦使用苯二氮類藥物的安全性存在爭議，使用時需要仔細權(quán)衡利弊。

2017年英國精神藥理協(xié)會（British Association for Psychopharmacology,BAP）發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后應(yīng)用精神病藥物共識指南》[2]指出，現(xiàn)有數(shù)據(jù)沒有可靠的證據(jù)表明苯二氮類與先天缺陷風(fēng)險增加有關(guān)。苯二氮類藥物通常在妊娠期間用于控制嚴重的焦慮或躁動，半衰期短的藥物（例如勞拉西泮）是首選。

2020年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會發(fā)表的《妊娠期間飲酒的篩查和咨詢指南（第405號）》[3]中提到，妊娠期間短期使用苯二氮類藥物通常是安全的；如果在分娩前幾天使用，新生兒會出現(xiàn)苯二氮類藥物戒斷癥狀。哺乳期間使用苯二氮類藥物需要監(jiān)測嬰兒是否嗜睡、食欲下降和體質(zhì)量增加減少等。

【妊娠期用藥研究】

目前尚無有關(guān)艾司唑侖在人類妊娠期間使用的報告。該藥物對胎兒的影響應(yīng)與其他苯二氮類藥物相似（見地西泮）。產(chǎn)婦在接近分娩時使用可能會導(dǎo)致新生兒運動抑制和戒斷癥狀a。

2002年發(fā)表的一項丹麥人口研究[4]記錄了61例過量暴露于弱鎮(zhèn)痛藥/精神藥物自殺未遂婦女的妊娠結(jié)局。其中1名婦女在妊娠早期（妊娠第13天）一次性攝入艾司唑侖36mg，最終足月分娩了1名2.5kg的嬰兒，Apgar評分為10分。

2016年美國出版的《關(guān)于精神科藥物處方和醫(yī)生對患者教育》[5]，提到艾司唑侖對孕婦不安全，妊娠期間應(yīng)避免使用艾司唑侖。

2019年一項研究[6]報道母親在妊娠期間使用苯二氮類藥物與學(xué)齡前兒童的運動、溝通技能以及注意缺陷/多動障礙癥狀之間的關(guān)系。隊列研究招募了1999—2008年間在妊娠前和/或妊娠期間患有抑郁/焦慮癥（n=4 195）、睡眠障礙（n=5 260）或疼痛相關(guān)障礙（n=26 631）的女性，在其嬰兒出生滿6個月、18個月和36個月時發(fā)放母嬰健康隨訪問卷，并一直定期隨訪至5歲、7歲和8歲。在宮內(nèi)不同時間點暴露于苯二氮類藥物后，其注意力缺陷多動障礙癥狀或精細運動缺陷的風(fēng)險沒有增加。但是妊娠后期服用苯二氮類藥物的抑郁/焦慮障礙婦女所生的孩子比未服用苯二氮類藥物孕婦所生的孩子有更大的運動障礙（RR 0.67，95%CI 0.21～1.13）和溝通缺陷（RR 0.35，95%CI 0.04～0.65）。該研究中涉及的苯二氮類藥物包括地西泮、奧沙西泮、阿普唑侖、硝西泮、咪達唑侖、氟硝西泮和氯硝西泮，沒有艾司唑侖。

2020年一項研究[7]報道了受孕前使用苯二氮類藥物增加異位妊娠的風(fēng)險，作者對1 691 366例妊娠進行隊列研究。其中1.06%的孕婦在受孕前90天內(nèi)至少服用了兩種苯二氮類藥物（具體品種不明），且至少持續(xù)10天。與未服用苯二氮類藥物的婦女相比，服用苯二氮類藥物婦女的異位妊娠風(fēng)險高1.47倍（95%CI 1.32～1.63）。

2021年發(fā)表的一篇關(guān)于失眠的藥物治療的綜述[8]認為所有苯二氮類藥物都有致畸風(fēng)險，不應(yīng)在妊娠期間使用。

Micromedex妊娠評級：胎兒危害已被證實。

【哺乳期用藥研究】

目前尚無艾司唑侖在哺乳期應(yīng)用的報道，其較低分子量（約295）和較長的清除半衰期提示藥物可通過乳汁分泌。同類藥物（如夸西泮、替馬西泮）能夠以低濃度水平分泌入乳汁，在接觸這兩種藥物的哺乳嬰兒中未觀察到毒性，對嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響尚未明確a。沒有關(guān)于艾司唑侖在人乳中的具體數(shù)據(jù)，建議選用其他具有更多哺乳期用藥數(shù)據(jù)的苯二氮類藥物（如勞拉西泮）b。

e-lactancia數(shù)據(jù)庫認為[9]艾司唑侖為母乳喂養(yǎng)低風(fēng)險，其高血漿蛋白結(jié)合率使其不太可能轉(zhuǎn)移到母乳中，建議哺乳期盡可能選擇短效的苯二氮以及選擇最小有效劑量，尤其是新生兒和早產(chǎn)兒，因為長期使用可能會在嬰兒體內(nèi)累積。

通過母乳喂養(yǎng)暴露于苯二氮類藥物的嬰兒可能出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，但該風(fēng)險通常較低。2012年一項前瞻性研究[10]納入了124例在哺乳期間使用苯二氮類藥物的母親（主要是勞拉西泮、氯硝西泮和咪達唑侖），結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有2例嬰兒（1.6%）出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制（嗜睡、含乳差、肌張力減退或?qū)Υ碳o反應(yīng)）。該研究支持分娩后服用苯二氮類藥物的同時可以母乳喂養(yǎng)。

2021年一項研究[11]認為雖然苯二氮類藥物已被證明可分泌至母乳，但分泌量很小，適用于母乳喂養(yǎng)。對11名服用阿普唑侖、布羅替唑侖、氯硝西泮、克洛西泮、乙唑侖、洛氟西泮乙酯、氟硝西泮或勞拉西泮的產(chǎn)婦乳汁樣本進行分析，結(jié)果顯示所有藥物的乳汁血漿比（M/P）均小于1，且相對嬰兒劑量RID均小于10%。作者認為接受苯二氮類藥物治療的哺乳期婦女是可以母乳喂養(yǎng)的。

Micromedex哺乳評級：嬰兒風(fēng)險不排除。

【男性用藥研究】

在推薦人用劑量30倍的劑量條件下，雄性大鼠生育力未受影響[12]。

【藥師建議】

盡管有研究表明，產(chǎn)前暴露于苯二氮類藥物與先天性畸形的風(fēng)險增加相關(guān)性不大，但也有研究報道存在不同的結(jié)論，孕婦使用苯二氮類藥物的安全性存在爭議。孕婦使用艾司唑侖的數(shù)據(jù)很少，僅有個案報道。建議妊娠期避免使用艾司唑侖，特別是妊娠早期。在近分娩期使用苯二氮類藥物可引起新生兒運動抑制和戒斷癥狀，須觀察新生兒體征。有研究報道妊娠前期使用苯二氮類藥物，增加異位妊娠風(fēng)險，應(yīng)注意。

目前尚無艾司唑侖在人類母乳分泌的具體數(shù)據(jù)，鑒于該藥的較小分子量和較長藥物半衰期，艾司唑侖可能分泌至乳汁，存在嬰兒風(fēng)險。臨床確有需要，建議選用其他具有更多哺乳期數(shù)據(jù)或半衰期更短的苯二氮類藥物，如勞拉西泮。