（三）前列腺癌的病因學和分子遺傳學

實體腫瘤中，前列腺癌的獨特性在于它有兩種存在形式：一種為潛伏型，另一種為臨床確診型。目前認為潛伏型前列腺癌在世界范圍內及不同種族間的發病率是相似的，但臨床確診型的發病率卻差異明顯。潛伏型和臨床確診型前列腺癌兩者之間確切的分子聯系尚不清楚，兩者之間可能是疾病發生中的一個連續過程。

1.雄激素如何影響前列腺癌

雄激素在前列腺癌發生發展過程中起著重要的作用。前列腺中最主要的雄激素是雙氫睪酮，由睪酮通過5α-還原酶催化產生。雙氫睪酮較睪酮更具生物活性，與雄激素受體更具親和力。人體內有兩類5α-還原酶，Ⅰ型主要在皮膚和肝臟表達，在前列腺少量分布。Ⅱ型主要存在于前列腺上皮細胞和其他生殖系統組織。

有功能的Ⅱ型5α-還原酶是男性前列腺和外生殖器正常生長的先決條件，而前列腺的雙氫睪酮供應不足可以防止前列腺癌的形成。除了缺乏酶活性外，睪酮的缺乏也可以防止前列腺癌形成，如外科給予睪丸切除后，前列腺明顯萎縮就是很好的證明。

有研究發現，具有生物活性的睪酮水平在亞裔美國人中最高，其次是非洲裔，最低是白人。而雙氫睪酮與睪酮的比值在非洲裔美國人最高，其次是白人，最低的則是亞裔。該比值在這些不同種族中的分布情況與前列腺癌的發生率和死亡率一致。

盡管前列腺暴露在雄激素作用下是前列腺癌后期發展的必需條件，但是需要暴露多長時間和需要多少雄激素才能啟動前列腺癌的形成還未知。

2.表觀遺傳學改變對前列腺癌的影響

有的時候人體基因序列并沒有改變，但是也會發生相關遺傳學的改變，從而影響前列腺癌的發生和發展，這就是表觀遺傳學。表觀遺傳學只改變基因的表達而不改變DNA的實際序列。目前已知的機制包括：表觀遺傳學是與遺傳學相對應的概念。遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化、低甲基化、染色質重塑、組蛋白修飾、基因組印記、母體效應、基因沉默、核仁顯性、休眠轉座子激活和RNA編輯等。許多涉及前列腺癌發生發展的基因都受到了這些機制的影響。

3.環氧化酶與前列腺癌的關系

前列腺中的炎性細胞可以產生多種化合物以清除感染性微生物，其中不少化合物可引起DNA氧化損傷。炎性反應刺激前列腺素的產生，而環氧化酶（COX）是前列腺素合成的限速酶。其中2型環氧化酶也就是COX-2可以介導急性和慢性炎癥、疼痛和細胞修復機制。它的表達導致前列腺素的生成，后者介導許多對組織損傷和缺氧的反應，促進前列腺腫瘤的形成，這些反應包括細胞凋亡、細胞增殖和血管新生。前列腺癌較前列腺良性增生上皮表達更多的COX-2。還有研究表明COX-2在早期腫瘤形成中發揮著作用。

4.前列腺特異性膜抗原是什么

前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種跨膜糖蛋白，廣泛表達于前列腺癌上皮細胞和其他實質性癌的新生血管。在腮腺、腸道等也有廣泛表達。在細胞培養中，PSMA的過度表達可以抑制腫瘤的侵襲性。但是由于PSMA的表達具有組織特異性，目前已成為特異性檢查和治療的熱點。例如在影像學檢查方面，應用與PSMA結合的抗體和放射性核素偶聯，是目前可以精準檢查前列腺癌和轉移的PSMA-PET-CT/MRI。以PSMA為標記的放射性核素镥-177或免疫檢查點抑制劑，也是目前進展期前列腺癌的治療選擇之一。

（吳栗洋　鄧小虎）