三、丙型病毒性肝炎

丙型病毒性肝炎（viral hepatitis C，簡稱丙型肝炎），系丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染所引起的疾病，主要經(jīng)血源、性接觸、母嬰傳播等途徑傳染。HCV屬于黃病毒科（flaviviridae），其基因組為單股正鏈核糖核酸（RNA）。丙型肝炎分布較廣，慢性化概率和程度高，60%～80%的HCV感染者會出現(xiàn)慢性化。慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，慢性丙型肝炎病程在20～25年的患者進展為肝硬化者高達(dá)20%。肝硬化患者可出現(xiàn)肝細(xì)胞癌，年發(fā)生率為1%～4%。丙肝的治療目標(biāo)主要是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。

自1989年發(fā)現(xiàn)HCV至今，丙型肝炎的治療經(jīng)歷了幾個階段，即干擾素（interferon，IFN）、IFN聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）、聚乙二醇干擾素（Peg IFN）聯(lián)合利巴韋林（簡稱PR）、直接抗病毒藥物（direct acting antiviral agent，DAA）。隨著DAA在中國的上市，丙型肝炎的治療已由DAA逐步取代了原來的PR治療。

丙型肝炎的診療經(jīng)過通常包括以下環(huán)節(jié)：

（1）詳細(xì)詢問流行病學(xué)史，尤其是HCV感染的高危因素的暴露。

（2）詳細(xì)詢問發(fā)病史及相關(guān)伴隨癥狀、基礎(chǔ)疾病及用藥史。

（3）仔細(xì)檢查各系統(tǒng)體征，尤其是生命體征和腹部體征。

（4）針對疑診患者進行流行病學(xué)史詢問及臨床表現(xiàn)、實驗室、超聲影像學(xué)等檢查，以盡早明確診斷并評估其肝臟疾病狀態(tài)。

（5）結(jié)合患者的情況，綜合評估，選擇合適的抗病毒治療方案。

（6）注意抗病毒治療過程的規(guī)范管理，包括定期隨訪監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，預(yù)防和及早發(fā)現(xiàn)抗病毒治療的不良反應(yīng)并及時合理處理，應(yīng)注意在治療過程中藥物與藥物之間的相互作用。

（7）正確及時判斷抗病毒治療的應(yīng)答，并注意達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后的隨訪觀察，即使目前采用DAA治療方案后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）率非常高，但仍有部分人群出現(xiàn)延遲復(fù)發(fā)，尤其是基因3型合并肝硬化患者，應(yīng)注意DAA治療后復(fù)發(fā)問題，以及對DAA復(fù)發(fā)患者的挽救治療。

（8）應(yīng)注意在DAA時代對一些特殊人群包括老年人、孕婦、兒童和青少年以及基因3型、失代償性肝硬化、CKD、肝/腎移植、HCV/HBV及HCV/HIV共感染等患者的管理。

（9）DAA適用治療人群更為廣泛，尤其是一些原來PR無法治療的人群，包括肝硬化代償期和失代償期患者，對這些人群使用DAA治療達(dá)到SVR后仍應(yīng)密切隨訪監(jiān)測疾病進展和HCC的篩查及管理。

【臨床關(guān)鍵點】

1.血液、體液傳播是HCV感染的主要途徑。靜脈吸毒、經(jīng)皮膚黏膜破損的傳播途徑仍是目前感染HCV的最常見高危途徑。

2.HCV感染高危人群包括靜脈吸毒者、職業(yè)獻血員、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、性亂者、接受有創(chuàng)操作或治療者、接受血液透析者及職業(yè)暴露人員等。

3.急性HCV感染慢性化率高達(dá)55%～85%，多數(shù)急性感染患者無癥狀，起病較為隱匿。

4.丙型肝炎可以根據(jù)其流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查以明確診斷。近一半的慢性丙型肝炎患者無臨床癥狀和肝功能ALT正常，通常通過對高危人群的篩查，可以及早發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者。血清丙型肝炎抗體及血清HCV RNA定量檢測是最常用的HCV感染的特異性診斷方法。

5.丙型肝炎相關(guān)的實驗室檢測包括常規(guī)檢測及血液生化學(xué)檢查、血清HCV抗體檢測、血清HCV核心抗原檢測、HCV RNA定量檢測、HCV基因型檢測和基線耐藥相關(guān)突變（resistance-associated substitution，RAS）檢測。

6.HCV分1～6個基因型及眾多的亞型和準(zhǔn)種，其分布有地域差異。中國大陸HCV基因型以1b型為主。最近幾年來，我國南部和西部地區(qū)基因3型和6型比例高于我國平均比例，特別是在重慶、貴州、四川和云南，基因3型比例超過5%。在使用泛基因型方案時，一般不需要在治療前檢測HCV的基因型，但是，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）專家組的意見，在基因3型超過5%的地區(qū)，在接受DAA治療前，仍應(yīng)先明確基因型。在我國2019年批準(zhǔn)的醫(yī)療保險報銷的DAA方案中，仍需要通過檢測基因型來決定治療方案。

7.丙型肝炎的治療目標(biāo)是通過最大限度地抑制或清除HCV，表現(xiàn)為HCV RNA持續(xù)陰性，肝功能正常，停藥后保持持久的病毒學(xué)應(yīng)答，從而達(dá)到減少丙型肝炎相關(guān)肝硬化、肝衰竭、原發(fā)性肝癌的發(fā)生，提高生活質(zhì)量。

8.由于現(xiàn)有DAA方案適用于各種人群，而且SVR率高，所有血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者，不論是否有肝硬化合并慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）或者肝外表現(xiàn)，均應(yīng)接受抗病毒治療，以盡可能治愈更多的HCV感染者。

9.目前慢性丙型肝炎的抗病毒治療已經(jīng)進入DAA的泛基因型時代，個別情況下需要DAA聯(lián)合利巴韋林。

10.泛基因型方案具備多個優(yōu)點，包括可以覆蓋幾乎所有已知的基因型和基因亞型、多個不同臨床特點的人群SVR率普遍比較高、方案相對比較固定、藥物相互作用較少、安全性良好等。除了失代償期肝硬化、DAA治療失敗、基因3型伴有肝硬化等少數(shù)特殊人群以外，通常不需要聯(lián)合利巴韋林。

11.目前在我國批準(zhǔn)上市的泛基因型方案包括索磷布韋/維帕他韋，以及格卡瑞韋/哌侖他韋、索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋。除此之外，我國還批準(zhǔn)上市了基因型特異性的DAA方案。

12.注意對特殊人群包括肝硬化失代償、CKD、兒童和青少年的DAA治療。對于肝硬化失代償，如果在肝移植等待過程中，可以在肝移植前行抗病毒治療。其選擇方案為：來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）或索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋（泛基因型），以及利巴韋林治療12周，如果有利巴韋林禁忌證或無法耐受利巴韋林，則可以不聯(lián)合利巴韋林，但療程延長至24周。

13.所有合并CKD的患者，均可接受抗病毒治療。對于HCV感染合并CKD 4～5期和CKD 5D（5期且已透析）患者，可以推薦艾爾巴韋/格拉瑞韋，或格卡瑞韋/哌侖他韋或索磷布韋/維帕他韋。

14.青少年患者建議12歲及以上者接受抗病毒治療，可以按照體重超過35kg或者45kg，分別使用來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）和索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療（2型和3型），12歲以下可以暫緩抗病毒治療，不建議用干擾素。

15.仍應(yīng)注意治療前和治療過程中及治療結(jié)束后的監(jiān)測。由于DAA治療的SVR率高，不良反應(yīng)少，因此治療前和治療過程中的監(jiān)測可以適當(dāng)簡化。對于有進展期肝纖維化或肝硬化基礎(chǔ)的患者，即使獲得SVR，仍應(yīng)堅持每3～6個月復(fù)查腹部超聲和甲胎蛋白，必要時行計算機體層攝影（CT）或磁共振成像（MRI）檢查篩查HCC的發(fā)生。

臨床病例

初步病史采集后，因為患者有轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)升高史，對于此類患者，臨床上隨之需要考慮以下幾個相關(guān)問題。

【問題1】該患者為何反復(fù)轉(zhuǎn)氨酶升高？

思路1

當(dāng)肝臟受到某些致病因素的損害，可以引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞和肝功能的代謝異常，從而造成轉(zhuǎn)氨酶升高。

思路2

肝功能異常的原因有哪些？該患者需完善相關(guān)檢查后，明確肝功能異常的原因。

知識點

肝功能異常原因

引起肝功能異常的原因很多，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、藥物性肝損傷（服用抗結(jié)核或抗菌藥、免疫抑制劑、減肥藥物等）；其他病原體感染，如鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等；自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosis cholangitis，PSC）；遺傳代謝性疾病，如肝竇狀核變性、血色病等；工業(yè)化學(xué)物中毒，如四氯化碳、二甲苯、二英等；其他，如肝臟缺血、膽道疾患、腫瘤、多臟器衰竭、敗血癥等。

思路3

最有可能的引起該患者肝功能異常的疾病是什么？該患者既往有輸血史，病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎）最先考慮。

【問題2】該患者有無流行病學(xué)史？

思路

對于具有傳染性的感染性疾病，流行病學(xué)史非常重要，明確的流行病學(xué)史是疑似診斷的重要依據(jù)。對于流行病學(xué)史詢問根據(jù)不同疾病而定，對于該患者需詢問：①周圍有無類似病例；②有無輸血、吸毒、透析、性亂、文身、接受有創(chuàng)檢查或治療等；③有無進食不潔飲食或可疑污染水；④有無接觸發(fā)熱伴消化道癥狀或呼吸道癥狀患者；⑤有無接觸動物；⑥有無外出旅游或到過傳染病流行疫區(qū)等。

知識點

丙型肝炎的自然史

急性HCV感染慢性化率高達(dá)55%～85%。慢性丙型肝炎患者起病較為隱匿，絕大多數(shù)是體檢發(fā)現(xiàn)的。慢性丙型肝炎患者經(jīng)過25～30年進展至肝硬化的風(fēng)險為5%～25%，肝硬化發(fā)生原發(fā)性肝癌的風(fēng)險為每年1.4%～6.9%。

丙型肝炎病毒傳播途徑

血液、體液傳播是HCV感染的主要途徑。靜脈吸毒、經(jīng)性途徑也是目前感染HCV的高危途徑。

丙型肝炎病毒感染的高危人群

HCV感染的高危人群包括靜脈吸毒者、職業(yè)獻血員、HIV感染者、性亂者、接受有創(chuàng)操作或治療者、文身者、接受血液透析者及職業(yè)暴露人員等。

丙型肝炎病毒暴露后處理

暴露于HCV后的監(jiān)測應(yīng)該包括抗-HCV抗體和HCV RNA的檢測。

目前臨床上尚無可用于預(yù)防的丙型肝炎疫苗和特異性抗-HCV的免疫球蛋白。

【問題3】病史采集結(jié)束后，下一步查體應(yīng)重點做哪些方面？

思路

肝臟是沉默的器官，有些癥狀往往是非特異的。對肝功能輕度異常患者而言，最常見的臨床表現(xiàn)為疲乏、休息后也不恢復(fù)；同時可伴有食欲減退、惡心、右上腹不適、肌肉及關(guān)節(jié)酸痛等表現(xiàn)，少數(shù)伴發(fā)熱。查體可出現(xiàn)肝病面容，肝掌和頭頸部蜘蛛痣，輕度肝大，部分可出現(xiàn)脾大，少數(shù)可出現(xiàn)黃疸。也有部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。故腹部查體至關(guān)重要。

知識點

丙型肝炎的肝外表現(xiàn)

HCV感染除了可以引起肝臟的損害外，還可引起全身的系統(tǒng)性癥狀。丙型肝炎的肝外表現(xiàn)包括皮膚疾病、腎炎、特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥等。其可能是機體異常免疫反應(yīng)所致，盡管只有1%～2%的患者具有肝外表現(xiàn)，但仍要重視丙型肝炎的肝外表現(xiàn)。

門診查體記錄

體溫36.7℃，心率70次/min，呼吸14次/min，血壓125/75mmHg，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，體型正常。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙肺呼吸音清，未及干濕啰音。腹平軟，無腹壁靜脈曲張，腸鳴音5次/min，無反跳痛和肌緊張，未觸及包塊，移動性濁音陰性，肝脾肋下未及。

【問題4】結(jié)合上述查體結(jié)果，為明確診斷應(yīng)進一步實施哪些檢查？

思路

通過上述查體結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)患者并無明顯陽性體征。為進一步明確和鑒別診斷，應(yīng)進行包括病毒學(xué)、自身免疫學(xué)等檢查，同時進行包括腹部超聲等在內(nèi)的影像學(xué)檢查。如有需要也可行肝活檢評估肝臟炎癥和纖維化程度。

知識點

丙型肝炎的影像學(xué)檢查

丙型肝炎的影像學(xué)檢查包括：彩色超聲檢查、CT檢查、MRI檢查、肝臟瞬時彈性硬度（比如FibroScan或Fibrotouch檢查）等。其中FibroScan或Fibrotouch檢查作為一種無創(chuàng)評估肝臟疾病程度的方法可通過測定肝臟瞬時彈性圖譜來反映肝實質(zhì)硬度，并以定量分級來評估肝臟纖維化的程度。

【問題5】病毒學(xué)檢查包括哪些？

思路

病毒感染引起的肝功能異常包括嗜肝病毒感染及非嗜肝病毒感染，已知的嗜肝病毒有五種：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）及戊型肝炎病毒（HEV）。常見的引起肝功能異常的非嗜肝病毒主要有EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）等。

門診輔助檢查

血常規(guī)檢查：WBC 4.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比70%，Hb 111g/L，PLT 148×109/L。

肝功能：ALT 243U/L，AST 179U/L，GGT 60U/L，ALP 43U/L，白蛋白38g/L，總膽紅素26.2mol/L，直接膽紅素14.7mol/L。腎功能：肌酐76mol/L，尿素3.0mmol/L，尿酸240mol/L。

血糖：4.5mmol/L。

甲胎蛋白：27.41μg/L。

凝血酶原時間：13.3秒。

抗-HAV IgM、乙型肝炎病毒標(biāo)志物檢測（HBV-M）、抗-HDV IgM和抗-HEV IgM、HIV抗體均陰性，抗-HCV陽性。

腹部超聲：肝臟回聲較粗，膽囊壁稍毛糙，胰腺、脾臟、腎臟未見明顯異常。FibroScan檢查結(jié)果為CAP 260，E 8.5。

【問題6】該患者丙型肝炎抗體陽性，下一步如何檢查？

思路1

抗-HCV抗體檢測及HCV RNA定量檢測是常用的HCV感染的特異性診斷方法。

思路2

HCV基因分型檢測對指導(dǎo)抗病毒治療具有重要意義。HCV RNA基因分型結(jié)果有助于判定治療的難易程度及制訂DAA抗病毒治療方案。

知識點

丙型肝炎的實驗室檢測

丙型肝炎相關(guān)的實驗室檢測方法包括常規(guī)檢測及血清生化學(xué)檢測、抗-HCV抗體檢測、HCV RNA定量檢測、HCV基因分型檢測。

丙型肝炎病毒基因型及其分布

HCV分1～6型6個基因型及眾多的亞型和準(zhǔn)種，其分布有地域差異。中國大陸HCV基因型以1b型為主，其次是2a和2b型，但近年來基因3型和6型有升高趨勢，尤其在我國西南地區(qū)。

HCV基因分型結(jié)果有助于判定治療的難易程度及制訂抗病毒治療的DAA方案。

門診輔助檢查補充

患者進一步檢查示HCV RNA為2×106U/ml，基因型1b型。HCV基因RAS檢查：HCV NS5A第31位氨基酸為野生型，HCV NS5A第93位氨基酸為野生型。甲狀腺功能：游離3，5，3′-三碘甲腺原氨酸（FT₃）、游離甲狀腺素（FT₄）、超敏促甲狀腺激素（S-TSH）、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體、甲狀腺球蛋白抗體、促甲狀腺激素受體抗體均正常。自身免疫學(xué)檢查：ANA、AMA、SMA陰性。心電圖檢查：正常。

【問題7】該患者如何診斷？

思路1

對于轉(zhuǎn)氨酶升高或有危險因素（輸血或有毒品注射史）時應(yīng)該懷疑丙型肝炎的診斷。

思路2

丙型肝炎可以根據(jù)其流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查以明確診斷。進一步根據(jù)病程考慮為急性或慢性感染。

【問題8】該患者是急性感染還是慢性感染？

思路1

一般暴露于HCV后1～3周，在外周血可檢測到HCV RNA。但在急性感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%～70%患者抗-HCV陽性，3個月后約90%患者抗-HCV轉(zhuǎn)為陽性。

思路2

急性感染較少診斷，因多數(shù)急性感染患者無癥狀，且多為數(shù)年后體檢或獻血時才發(fā)現(xiàn)曾感染HCV。

思路3

感染HCV后，病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性感染，丙型肝炎慢性化率為50%～85%。

思路4

肝活檢病理學(xué)檢查在慢性丙型肝炎肝組織炎癥活動和纖維化評估、療效評價、多病因重疊作用的判定及鑒別診斷都具有重要作用，被譽為慢性丙型肝炎診斷與鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

知識點

丙型肝炎的病理學(xué)特點

急性丙型肝炎的病理特點主要包括：肝腺泡肝竇內(nèi)淋巴細(xì)胞串珠樣浸潤；匯管區(qū)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤明顯，常見淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成；小葉間膽管損傷。

慢性丙型肝炎的病理特點主要包括：匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集，可形成淋巴濾泡；膽管上皮細(xì)胞變性，周圍有大量淋巴細(xì)胞浸潤；膽管損傷、小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性、淋巴細(xì)胞聚集。

知識點

慢性丙型肝炎的診斷

1.流行病學(xué)史　曾接受過血液、血液制品或其他人體組織、細(xì)胞成分治療，或器官移植；有血液透析史、不潔注射史，或其他消毒不嚴(yán)格的有創(chuàng)檢查、治療史，有靜脈注射史；職業(yè)供血者，特別是接受過成分血單采回輸者；與HCV感染者有性接觸史，或HCV感染者（母親）所生的嬰兒。

2.臨床表現(xiàn)　病程超過6個月，全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛或不適等；部分患者可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣及輕度肝、脾大；部分患者可無明顯癥狀和體征。

3.實驗室檢查　血清抗-HCV陽性；血清HCV RNA陽性；部分可有血清ALT、AST升高或血清膽紅素升高。

【問題9】該患者是否需要治療？

思路1

在治療前，應(yīng)明確患者的肝臟疾病是否由HCV感染引起，只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治療。

思路2

慢性丙型肝炎患者的治療可根據(jù)患者的具體情況進行適當(dāng)休息和降酶、保肝、抗病毒及其他對癥治療，其中最主要的治療當(dāng)屬抗病毒治療。

思路3

慢性丙型肝炎一旦確診，需要立即進行抗病毒治療。規(guī)范有效的抗丙型肝炎治療是確保抗病毒治療有效的強力保障，可以改善患者長期的生存率和生活質(zhì)量，控制丙型肝炎傳播和延緩疾病進展，降低肝硬化、肝衰竭和肝癌的發(fā)生概率。同時抗病毒時機越早，其療效越好。

思路4

臨床診斷慢性丙型肝炎的患者應(yīng)根據(jù)慢性丙型肝炎治療原則和方案進行治療。

知識點

丙型肝炎治療目標(biāo)及意義

丙型肝炎的治療目標(biāo)：抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害和肝外表現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌，提高患者的長期生存率，改善患者的生活質(zhì)量，預(yù)防HCV傳播。

【問題10】丙型肝炎治療前需完善哪些檢查？

思路1

目前慢性丙型肝炎的抗病毒治療已進入DAA治療時代。血清HCV RNA陽性的所有患者均應(yīng)接受抗病毒治療，以達(dá)到治愈。抗病毒治療前應(yīng)進行HCV RNA基因分型和HCV RNA定量基線檢測。

知識點

丙型肝炎治療藥物

由于現(xiàn)有DAA方案適用于各種人群，而且SVR率高，所有血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者，不論是否有肝硬化合并CKD或者肝外表現(xiàn)，均應(yīng)接受抗病毒治療，以盡可能治愈更多的HCV感染者。

目前慢性丙型肝炎的抗病毒治療已經(jīng)進入DAA的泛基因型時代，個別情況下需要DAA聯(lián)合利巴韋林。

泛基因型方案具備多個優(yōu)點，包括可以覆蓋幾乎所有已知的基因型和基因亞型、多個不同臨床特點的人群SVR率普遍比較高、方案相對比較固定、藥物相互作用較少、安全性良好等。除了失代償期肝硬化、DAA治療失敗、基因3型伴有肝硬化等少數(shù)特殊人群以外，通常不需要聯(lián)合利巴韋林。

目前在我國批準(zhǔn)上市的泛基因型方案包括索磷布韋/維帕他韋，以及格卡瑞韋/哌侖他韋、索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋。除此之外，我國還批準(zhǔn)上市了基因型特異性的DAA方案。

注意對特殊人群包括肝硬化失代償、CKD、兒童和青少年的DAA治療。對于肝硬化失代償，如果在肝移植等待過程中，可以在肝移植前行抗病毒治療。其選擇方案為：來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）或索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋（泛基因型），以及利巴韋林治療12周，如果有利巴韋林禁忌證或無法耐受利巴韋林，則可以不聯(lián)合利巴韋林，但療程延長至24周。

所有合并CKD的患者，均可接受抗病毒治療。對于HCV感染合并CKD 4～5期和CKD 5D期患者，可以推薦艾爾巴韋/格拉瑞韋，或格卡瑞韋/哌侖他韋或索磷布韋/維帕他韋。

青少年患者建議12歲及以上者接受抗病毒治療，可以按照體重超過35kg或者45kg，分別使用來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）和索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療（2型和3型），12歲以下可以暫緩抗病毒治療，不建議用干擾素治療。

思路2

治療前除了基線的HCV RNA定量、HCV基因型外。還需要進行治療前相關(guān)基本情況評估和相關(guān)檢查排除用藥禁忌證，包括肝臟疾病的嚴(yán)重程度、腎臟功能、HBsAg、合并疾病，以及合并用藥情況。當(dāng)基因型檢測不可及并且當(dāng)?shù)豀CV基因3b型流行率低于5%，可不檢測基因型。

慢性丙型肝炎進行DAA抗病毒治療前需評估肝臟疾病的嚴(yán)重程度，是否存在進展期肝纖維化或者肝硬化。

APRI（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)）評分或FIB-4指數(shù)等血清學(xué)和/或瞬時彈性成像等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。

【問題11】哪些患者不能使用含NS3蛋白酶抑制劑的方案，以及聯(lián)合利巴韋林治療？

思路1

有失代償期肝硬化病史者，不推薦使用含NS3蛋白酶抑制劑的方案。CTP（Child-Turcotte-Pugh）評分5分或6分的患者，若不能進行密切臨床或?qū)嶒炇冶O(jiān)測者，不推薦使用含NS3蛋白酶抑制劑的方案。

思路2

利巴韋林禁用于或慎用于合并下列疾患的丙型肝炎患者：妊娠、嚴(yán)重心臟病、腎功能不全、血紅蛋白病等。利巴韋林的絕對禁忌證：妊娠；嚴(yán)重心臟病；腎功能不全；血紅蛋白病；血紅蛋白＜80g/L。利巴韋林的相對禁忌證：未控制的高血壓；未控制的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；血紅蛋白＜100g/L。

后期治療

該患者明確診斷，診斷慢性丙型肝炎（基因1b型），予以索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）抗病毒治療。

【問題12】該患者治療療程為多久？

思路1

治療前HCV RNA基因分型、有無肝硬化，以及是否為DAA治療后復(fù)發(fā)是決定治療療程的關(guān)鍵指標(biāo)。治療前應(yīng)進行HCV RNA基因分型，評估肝硬化狀態(tài)，以及了解是否為DAA先前治療失敗病例，以決定抗病毒治療的療程，以及決定是否加用利巴韋林。

思路2

在抗病毒治療的同時，必須加強患者抗病毒治療的依從性，與患者充分溝通抗病毒治療的重要性和抗病毒治療過程監(jiān)測管理、治療中藥物不良反應(yīng)的預(yù)防和處理、藥物相互作用等內(nèi)容。

知識點

慢性丙型肝炎治療方案

1.泛基因型方案

（1）索磷布韋/維帕他韋：每片復(fù)合片劑含索磷布韋400mg及維帕他韋100mg，1片，1次/d，治療基因1～6型初治或者PRS經(jīng)治（Peg IFN-α聯(lián)合利巴韋林或者聯(lián)合索磷布韋經(jīng)治）患者，無肝硬化或代償期肝硬化療程12周，針對基因3型代償期肝硬化或者3b型患者可以考慮增加利巴韋林，失代償期肝硬化患者聯(lián)合利巴韋林療程12周。含NS5A 抑制劑的DAA經(jīng)治患者，如果選擇該方案，需要聯(lián)合利巴韋林療程24周。

以我國人群為主的亞洲研究顯示，索磷布韋/維帕他韋應(yīng)用12周，在基因1a型、1b型、2型、3a型、3b型和6型的SVR12率分別為100%、100%、100%、95%、76%和99%。

有限數(shù)據(jù)顯示，索磷布韋/維帕他韋療程12周在我國基因3b型無肝硬化患者的SVR率為96%，肝硬化患者的SVR率為50%，因此，在基因3b型流行率超過5%的地區(qū)，需要分辨出基因3b型。基因3b型肝硬化患者如使用此方案，建議加用利巴韋林12周。

（2）格卡瑞韋/哌侖他韋：每片復(fù)合片劑含格卡瑞韋100mg及哌侖他韋40mg，3片，1次/d，治療基因1～6型，初治無肝硬化患者療程8周；初治代償期肝硬化患者療程12周。PRS經(jīng)治患者，非基因3型無肝硬化患者8周，代償期肝硬化患者12周。基因3型PRS經(jīng)治患者療程16周。不含NS5A抑制劑但是含蛋白酶抑制劑（proteinase inhibitor，PI）的DAA經(jīng)治基因1型患者療程12周，含NS5A 抑制劑不含PI的DAA經(jīng)治基因1型患者療程16周。既往NS5A抑制劑聯(lián)合PI治療失敗的患者，以及DAA治療失敗的基因3型患者不建議使用該方案。該方案禁用于肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償史的患者。

在Ⅲ期臨床試驗中，格卡瑞韋/哌侖他韋療程8周，在基因1型（纖維化F0～F3，GT1a為主）、2型（纖維化F0～F3）、3型（纖維化F0～F3）、4型（纖維化 F0～F3）、5型（纖維化F0～F3）和6型（纖維化F0～F3）的SVR12率分別為99.8%、99%、97%、100%、100%和100%；格卡瑞韋/哌侖他韋療程12周，在基因1型（纖維化F4）、2型（纖維化F4）、4型（纖維化F4）、5型（纖維化F4）和6型（纖維化F4）的SVR12率為99%、100%、100%、100%、100%；格卡瑞韋/哌侖他韋療程16周，在基因3型（纖維化F4）的SVR12率為96%。

格卡瑞韋/哌侖他韋針對基因3型患者初治非肝硬化療程為8周，初治代償期肝硬化療程需12周；經(jīng)治患者伴或不伴肝硬化，需要延長療程至16周。因此，在基因3型流行率超過5%的地區(qū)，需要分辨出基因3型。

（3）索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋：索磷布韋400mg（1片）聯(lián)合達(dá)拉他韋100mg（1片），1次/d，療程12周。肝硬化患者加用利巴韋林，對于利巴韋林禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外一項Ⅱb期臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，SVR 率為95%～100%。

（4）索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋：每片復(fù)合片劑含索磷布韋400mg、維帕他韋100mg、伏西瑞韋100mg，1片，1次/d，治療基因1～6型，既往含NS5A抑制劑的DAA治療失敗患者，12周療程。針對基因1a型或基因3型患者，不含NS5A抑制劑的DAA治療失敗患者，或者基因3型肝硬化患者，建議選擇該方案治療12周。

索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋主要用于DAA治療失敗患者，針對基因3型初治或PRS經(jīng)治肝硬化患者，可以考慮選擇此方案。

2.基因型特異性

（1）基因1型

1）艾爾巴韋/格拉瑞韋：每片復(fù)合片劑含艾爾巴韋50mg和格拉瑞韋100mg，1片，1次/d，治療基因1型初治及PR經(jīng)治患者，療程12周。但是針對基因1a型，在既往抗病毒治療過程中失敗的患者，需要聯(lián)合利巴韋林，并且療程延長至16周。總體上，基因1型、伴或不伴肝硬化的初治患者治療12周，SVR率高達(dá)98%。

2）來迪派韋/索磷布韋：每片復(fù)合片劑含索磷布韋400mg和來迪派韋90mg，1片，1次/d，可用于成人及大于12歲的青少年患者。無肝硬化患者療程12周，初治的無肝硬化患者也可以8周療程。代償期或失代償期肝硬化患者，應(yīng)聯(lián)合利巴韋林療程12周；或者，如有利巴韋林禁忌或不耐受，則不使用利巴韋林，但療程延長至24周。

（2）基因 2型：索磷布韋 400mg、1次 /d聯(lián)合利巴韋林（＜75kg，1 000mg，1次 /d；≥75kg，1 200mg，1次/d），療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，療程應(yīng)延長至16～20周。該方案的總SVR率為95%，無肝硬化患者可達(dá)97%，而肝硬化患者為83%。但是如果其他可以治療基因2型的泛基因型方案可及時，不建議僅用索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療。

（3）基因3型：索磷布韋400mg、1次/d聯(lián)合利巴韋林，療程24周。肝硬化經(jīng)治患者SVR率僅為60%，因此，肝硬化經(jīng)治患者不建議選擇此方案。如果可以獲得其他可以治療基因3型的泛基因型方案時，不建議選擇此方案。

（4）基因4型：中國患者基因4型流行率非常低，可以選擇艾爾巴韋/格拉瑞韋1片，1次/d，療程12周。對治療失敗患者，需要聯(lián)合利巴韋林，療程延長至16周。對于成人及大于12歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，也可選擇來迪派韋/索磷布韋方案，療程12周。經(jīng)治患者不建議使用此方案。

（5）基因5/6型：對于成人及大于12歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，可以選擇來迪派韋/索磷布韋，療程12周。經(jīng)治患者不建議使用此方案。

【問題13】治療過程中應(yīng)如何監(jiān)測DAA療效和安全性？

思路1

許多因素可影響DAA治療慢性丙型肝炎的療效。治療過程中應(yīng)進行療效和安全性監(jiān)測。療效監(jiān)測主要依靠HCV RNA檢測，建議在治療基線、治療第4周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12周或24周采用敏感性高的實時定量PCR試劑（檢測值下限＜15U/ml）檢測。

思路2

所有接受DAA治療的患者都應(yīng)監(jiān)測其安全性，包括肝功能生化指標(biāo)，尤其是使用含有蛋白酶抑制劑治療方案，對估算的腎小球濾過率（eGFR）下降的患者需每月監(jiān)測腎功能。使用DAA治療，應(yīng)注意藥物相互作用。

【問題14】對于治療失敗的患者該如何處理？

思路1

經(jīng)過規(guī)范抗病毒治療仍不能獲得SVR者稱為經(jīng)治患者，分為兩大類，一種為既往經(jīng)過規(guī)范Peg IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后失敗，另一種為既往經(jīng)過規(guī)范DAA治療后失敗，包括含NS5A抑制劑的DAA經(jīng)治和不含NS5A抑制劑的DAA經(jīng)治。

思路2

Peg IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后失敗患者選擇的DAA治療方案與初治患者類似，僅有一些基因型或者肝硬化的患者需要延長療程。

思路3

無肝硬化或代償期肝硬化的DAA經(jīng)治患者，可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周，或者索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周。

思路4

DAA經(jīng)治失敗2次的患者，可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合，或索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋，同時加用利巴韋林治療12周。

思路5

失代償期肝硬化或失代償病史的DAA經(jīng)治患者，禁用蛋白酶抑制劑，應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋，同時加用利巴韋林治療24周。

【問題15】對于該患者今后治療有何注意的地方？

思路1

對該患者的治療應(yīng)進行定期監(jiān)測和隨訪。主要分為治療前監(jiān)測、治療期間監(jiān)測及治療后隨訪。

思路2

對于未治療或治療失敗的患者仍需加強定期隨訪，采用無創(chuàng)診斷技術(shù)每年復(fù)查、評價一次肝纖維化的進展情況。對于有進展期肝纖維化或肝硬化基礎(chǔ)的患者，無論是否獲得SVR，每6個月復(fù)查一次腹部超聲和甲胎蛋白。

【問題16】丙型病毒性肝炎的預(yù)后。

思路

丙型病毒性肝炎可進一步進展為肝硬化及原發(fā)性肝癌，其預(yù)后與是否進行抗病毒治療、抗病毒治療的應(yīng)答，以及肝臟疾病進一步進展有關(guān)。

知識點

丙型肝炎預(yù)后

丙型肝炎相關(guān)的原發(fā)性肝癌發(fā)生率在感染30年后為1%～3%，主要見于肝硬化和進展性肝纖維化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，原發(fā)性肝癌的年發(fā)生率為1%～7%。包括糖尿病等促進丙型肝炎進展的因素均可促進原發(fā)性肝癌的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的原發(fā)性肝癌發(fā)生率相對較高。發(fā)生肝硬化和原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量均有所下降。

感染丙型肝炎時年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下可促進疾病的進展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty hepatitis，NASH）、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進疾病進展。

肝硬化和原發(fā)性肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代償期肝硬化為最主要原因。有報道稱一旦發(fā)生肝硬化，10年存活率約為80%，如出現(xiàn)失代償，10年的存活率僅為25%。DAA治療后獲得SVR患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率較低，但對于肝硬化患者即使達(dá)到SVR后仍應(yīng)規(guī)范隨訪，篩查和監(jiān)測HCC的發(fā)生。

丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，HCV慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至原發(fā)性肝細(xì)胞癌，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題。其臨床表現(xiàn)可有發(fā)熱、消化道癥狀及肝功能異常等，部分患者病情隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)。加強對HCV感染的高危人群早期篩查，可通過包括抗-HCV及HCV RNA定量等指標(biāo)的檢測確診。血清HCV RNA陽性的慢性丙型肝炎患者需要抗病毒治療，目前慢性丙肝治療已進入無干擾素的DAA時代，通過抗病毒治療，最大限度地清除HCV，獲得治愈，表現(xiàn)為HCV RNA持續(xù)陰性、肝功能正常，從而達(dá)到減少丙型肝炎相關(guān)肝硬化、肝衰竭、原發(fā)性肝癌的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。

（謝　青）