二、乙型病毒性肝炎

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的，經(jīng)血液或血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播，以肝臟炎癥壞死和纖維化為主的疾病，是我國常見的傳染病之一。為國家法定乙類傳染病，其主要傳染源是急、慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者。我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約8 600萬人，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者近3 000萬例。HBV血清標(biāo)志物、肝功能檢查可確診慢性乙型肝炎，治療方案主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間。

乙型病毒性肝炎的診療經(jīng)過通常包括以下環(huán)節(jié)：

（1）詳細(xì)詢問既往乙型病毒性肝炎感染史和家族史。

（2）詳細(xì)詢問消化道及相關(guān)伴隨癥狀和其他相關(guān)病史。

（3）仔細(xì)檢查各系統(tǒng)體征，尤其腹部體征。

（4）針對疑似的患者進(jìn)行肝炎病毒血清標(biāo)志物、肝功能、肝膽胰脾超聲、肝組織穿刺活檢等檢查，以明確診斷。

（5）根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度，選擇治療方案。

（6）結(jié)合患者病情，既往治療情況、意愿并參考治療指南，選擇適當(dāng)?shù)目共《局委煼桨浮?/p>

（7）注意定期復(fù)查，判斷療效并及時調(diào)整治療方案。

（8）預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)肝硬化、肝癌等并發(fā)癥并及時處理。

【臨床關(guān)鍵點(diǎn)】

1.了解患者感染病程和家族史，有助于診斷。

2.完善肝炎病毒標(biāo)志物和肝功能檢查，評估患者病情嚴(yán)重程度。

3.抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

4.在進(jìn)行抗病毒治療前，必須對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行徹底評估及咨詢指導(dǎo)。

5.恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋、聚乙二醇干擾素是首選的一線抗病毒治療藥物。

6.抗病毒治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測肝功能、HBV相關(guān)指標(biāo)，預(yù)防和處理不良反應(yīng)。

7.對于核苷（酸）類似物治療患者，應(yīng)確保其已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。

8.核苷（酸）類似物治療如發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療。

臨床病例

【問題1】患者感染HBV是通過什么途徑？

思路

HBV主要經(jīng)血制品和母嬰途徑傳播。該患者母親有“乙型肝炎”病史，考慮母嬰傳播可能性大。

知識點(diǎn)

乙型肝炎病毒病原學(xué)

HBV屬嗜肝DNA病毒科，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃ 10小時、煮沸10分鐘或高壓蒸汽均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。

知識點(diǎn)

慢性乙型肝炎流行環(huán)節(jié)

1.傳染源　急、慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者。

2.傳播途徑　主要經(jīng)母嬰途徑傳播、血和血制品傳播及性接觸傳播。

3.易感人群　所有未感染過HBV或未接受過乙型肝炎疫苗接種者均易感。嬰幼兒時期是獲得HBV感染的最危險(xiǎn)時期。高危人群包括：HBsAg陽性母親的新生兒、HBsAg陽性者的家屬、反復(fù)輸血及血制品者、血液透析患者、多個性伴侶者、靜脈藥癮者及接觸血液的醫(yī)務(wù)工作者等。

【問題2】病史采集結(jié)束后，查體應(yīng)重點(diǎn)做哪些方面？

思路

對于該患者，重點(diǎn)查體應(yīng)包括：①觀察患者生命體征、意識狀態(tài)，有無鞏膜、皮膚黃染，有無皮膚黏膜出血點(diǎn)，有無肝掌、蜘蛛痣；②腹部查體注意有無腹壁靜脈曲張，肝脾有無腫大，腹部有無壓痛、反跳痛，墨菲征是否陽性，肝脾有無叩痛、移動性濁音等；③下肢有無水腫等。

門診查體記錄及輔助檢查

體溫37℃，神志清楚，對答切題，面色晦暗。皮膚、鞏膜輕度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，未見出血點(diǎn)。心肺查體未發(fā)現(xiàn)異常。腹部平軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及，腹部移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。

肝功能：ALT 1 815.2U/L，AST 1 209.5U/L，直接膽紅素19.8μmol/L，總膽紅素43.5μmol/L。

HBV DNA定量：HBV DNA 6.3×106copies/ml。

腹部超聲：肝內(nèi)光點(diǎn)粗糙，膽囊多發(fā)息肉，脾、胰無異常圖像。

【問題3】該患者主要診斷是什么？

思路

依據(jù)患者多年HBsAg陽性史、現(xiàn)有癥狀（食欲減退、惡心、乏力）和門診轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的檢查結(jié)果，目前診斷考慮慢性乙型肝炎。

知識點(diǎn)

慢性乙型肝炎的診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性乙型肝炎。

根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性乙型肝炎分為：

1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎　血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎　血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA陽性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

【問題4】需要與哪些疾病進(jìn)行鑒別？

思路

主要與下列疾病進(jìn)行鑒別：

1.其他病毒性肝炎

患者起病急，需與甲型病毒性肝炎及戊型病毒性肝炎相鑒別。甲型肝炎以兒童多見，戊型肝炎以成人感染多見，常伴消化道癥狀，化驗(yàn)甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒抗體可明確診斷。

2.自身免疫性肝病

包括原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等。診斷依靠自身抗體檢測及組織病理學(xué)檢查。

3.肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）

血清銅及銅藍(lán)蛋白降低，眼角膜邊緣可發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)。患者眼角膜邊緣無K-F環(huán)，化驗(yàn)血清銅藍(lán)蛋白可篩查肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

4.酒精性肝病

患者無飲酒史，肝臟無增大，肝炎病毒標(biāo)志物陽性，可排除。

5.藥物性肝損害

有使用肝損害藥物的病史，停藥后肝功能可逐漸恢復(fù)，再次用藥可導(dǎo)致肝功能異常，通常肝炎病毒標(biāo)志物為陰性。患者無特殊用藥史、無有毒物質(zhì)長期接觸史，可排除。

【問題5】入院后需要完善哪些檢查？

思路

為排除合并其他病毒感染和評估患者疾病嚴(yán)重程度，入院后需行血、尿、大便常規(guī)，凝血功能、肝腎功能、血脂、其他病毒性肝炎標(biāo)志物、自身免疫性抗體、銅藍(lán)蛋白測定檢查；X線胸片、心電圖檢查，必要時予肝組織穿刺活檢。

入院后相關(guān)檢查

血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）5.61×109/L，血紅蛋白（Hb）146g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）137×109/L。

尿常規(guī)：尿膽紅素（+），尿膽原（++）。

大便常規(guī)：未見異常。

凝血四項(xiàng)：凝血酶原時間（PT）16秒，凝血酶原活動度（PTA）63%，活化部分凝血活酶時間（APTT）38秒，凝血酶時間（TT）19.3秒。

肝功能：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）106.5U/L，堿性磷酸酶（ALP）96.5U/L，乳酸脫氫酶（LDH）742.2U/L，白蛋白（ALB）45.2g/L。

血脂：甘油三酯2.24mmol/L，總膽固醇（CHOL）3.78mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）0.57mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.56mmol/L。

CRP 14.6mg/L。

自身免疫性抗體、血清銅藍(lán)蛋白、腎功能及電解質(zhì)：未見異常。

肝炎病毒血清標(biāo)志物檢查：HBsAg（+）、抗 -HBs（?）、HBeAg（+）、抗 -HBe（?）、抗 -HBc（+）；HBV DNA 6.3×106 copies/ml；抗-HAV IgM（?）、抗-HCV（?）、抗-HEV IgM（?）、抗-HDV IgM（?）。

X線胸片及心電圖檢查：未見異常。

【問題6】如何判讀該患者的病毒性肝炎血清標(biāo)志物結(jié)果？

思路

患者入院行病毒性肝炎血清標(biāo)志物檢查，乙型肝炎血清標(biāo)志物檢查示：HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性；抗-HAV IgM、抗-HCV、抗-HEV IgM和抗-HDV IgM均為陰性，可排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎及合并丁型肝炎感染。該患者診斷HBeAg陽性慢性乙型肝炎明確，此次起病考慮HBV復(fù)制活躍導(dǎo)致肝臟炎癥活動所致。

【問題7】如何判讀其他的檢驗(yàn)和檢查結(jié)果？

思路

①該患者總膽紅素升高，與查體發(fā)現(xiàn)皮膚、鞏膜輕度黃染的體征相符。②尿常規(guī)檢查示尿膽紅素（+），尿膽原（++），表明慢性乙型肝炎患者黃疸類型是肝細(xì)胞性黃疸。③凝血功能提示PT延長，超過正常對照值3秒，反映肝臟凝血因子合成功能障礙。PTA對判斷疾病進(jìn)展與預(yù)后有較大價(jià)值，該患者PTA＞40%，未達(dá)到肝衰竭的標(biāo)準(zhǔn)。④檢查自身免疫性抗體、血清銅藍(lán)蛋白正常，可初步排除自身免疫性肝炎和肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

知識點(diǎn)

乙型病毒性肝炎血清標(biāo)志物

1.HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc及抗-HBc IgM。

2.HBsAg為HBV感染的標(biāo)志，血清中HBsAg陽性持續(xù)超過6個月，意味著HBV感染的慢性化。

3.抗-HBs是HBsAg相應(yīng)的抗體，是保護(hù)性抗體，其陽性對于HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者。

4.HBeAg是代表病毒復(fù)制較實(shí)用的血清標(biāo)志物，與血清HBV DNA水平相關(guān)。

5.HBV DNA水平是體內(nèi)HBV復(fù)制最直接的證據(jù)，其高低與病毒復(fù)制程度相關(guān)。

6.抗-HBe是HBV感染病毒復(fù)制低下、病變靜止的標(biāo)志，但當(dāng)前C區(qū)或C基因啟動子發(fā)生變異，可使HBeAg不表達(dá)或低表達(dá)，此時抗-HBe陽性，可有病毒復(fù)制。

7.HBsAg轉(zhuǎn)陰及抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg轉(zhuǎn)陰及抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換對預(yù)測患者預(yù)后具有重要的意義。

8.抗-HBc IgM陽性提示HBV復(fù)制，常與HBsAg并存，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG，常與抗-HBs并存，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。

知識點(diǎn)

肝細(xì)胞性黃疸的病因與發(fā)生機(jī)制

各種使肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害的疾病均可導(dǎo)致黃疸發(fā)生，如病毒性肝炎、肝硬化、中毒性肝炎、鉤端螺旋體病、敗血癥等。由于肝細(xì)胞的損傷致肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、結(jié)合功能降低，因而血中的非結(jié)合膽紅素（unconjugated bilirubin，UCB）（又稱間接膽紅素）增加，而未受損的肝細(xì)胞仍能將部分非結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素（conjugated bilirubin，CB）（又稱直接膽紅素）。CB部分仍經(jīng)毛細(xì)膽管從膽道排泄，另一部分則由于毛細(xì)膽管和膽小管因肝細(xì)胞腫脹壓迫、炎性細(xì)胞浸潤或膽栓的阻塞使膽汁排泄受阻而反流入血液循環(huán)中，致血中CB亦增加，而出現(xiàn)黃疸。黃疸型肝炎時，血中CB與UCB均增加。CB經(jīng)膽道排泄入腸道，經(jīng)腸道細(xì)菌的作用，生成尿膽原，尿膽原經(jīng)過腸肝循環(huán)，由于肝臟處理腸肝循環(huán)的尿膽原能力下降，尿膽原經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，在體外被氧化為尿膽素，故尿膽原和尿膽素均增加。

知識點(diǎn)

慢性乙型肝炎常見生化檢查意義

1.血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）　血清ALT和AST水平多反映肝細(xì)胞損傷的程度，最為常用。

2.血清膽紅素　通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需要與肝內(nèi)、肝外膽汁淤積所致的膽紅素升高鑒別。正常血清總膽紅素為1.7～17.1μmol/L。膽紅素為17.1～34.2μmol/L時，臨床不易察覺，稱為隱性黃疸，超過34.2μmol/L時出現(xiàn)臨床可見黃疸。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，甚至出現(xiàn)“膽酶分離”現(xiàn)象（即膽紅素進(jìn)行性升高而ALT/AST進(jìn)行性下降）。

3.血清白蛋白　反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。

4.凝血酶原時間（PT）　反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)。PTA是凝血酶原活動度，對判斷疾病進(jìn)展與預(yù)后有較大價(jià)值，PTA進(jìn)行性降至40%以下，為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5.膽堿酯酶（CHE）　可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價(jià)值。

6.甲胎蛋白（AFP）　AFP明顯增高，主要見于原發(fā)性肝癌，但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，故應(yīng)注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT/AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析。

【問題8】患者入院后，該如何治療？

思路

患者入院后給予血液-體液隔離，囑患者休息，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，予護(hù)肝、降酶、退黃治療，避免使用肝毒性藥物。

住院后治療

患者住院后予異甘草酸鎂注射液、多烯磷脂酰膽堿等治療，1周后復(fù)查肝功能：ALT 622.7U/L，AST 147.4U/L，總膽紅素27.8μmol/L，直接膽紅素10.7μmol/L。患者惡心、腹脹、厭油膩等較前好轉(zhuǎn)，皮膚鞏膜無黃染，腹軟，無壓痛，無反跳痛。

【問題9】該患者入院后治療是否有效？下一步應(yīng)如何處理？

思路

該患者入院后予護(hù)肝、降酶、退黃治療1周，復(fù)查血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平均較入院前有所下降，惡心、腹脹、厭油膩等癥狀緩解，皮膚鞏膜黃染消退，提示治療效果可。現(xiàn)患者有抗病毒治療的指征，下一步向患者說明抗病毒治療的必要性及可能的不良反應(yīng)，盡早予抗病毒治療。

知識點(diǎn)

慢性乙型肝炎抗病毒治療指征

抗HBV治療的指征需同時滿足：①HBeAg陽性者，HBV DNA≥105copies/ml（相當(dāng)于20 000U/ml）；HBeAg陰性者，HBV DNA≥104copies/ml（相當(dāng)于2 000U/ml）。②ALT≥2×健康人群高限（upper limit of normal，ULN）；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN。

對于持續(xù)HBV DNA陽性，達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，亦應(yīng)該考慮給予抗病毒治療：

1.存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上。

2.ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡＞30歲者，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，若有明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療。

3.ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次），年齡＞30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，若有明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療。

4.存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況如何，均建議積極抗病毒治療。

需要特別提醒的是，在開始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。

在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST作為主要指標(biāo)。

【問題10】對于該患者，應(yīng)選擇哪類抗病毒藥物治療？

思路

決定采取何種藥物應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的個體情況，包括病情的嚴(yán)重性、肝炎發(fā)作史、肝功能狀況、藥物的起效速度、耐藥特點(diǎn)、不良反應(yīng)及患者的選擇意愿等。該患者有多年HBsAg陽性史，目前HBV DNA 6.3×106copies/ml（＞20 000U/ml），ALT水平升高（＞2×ULN），有抗病毒治療指征。經(jīng)過溝通，患者同意接受恩替卡韋抗病毒治療。

知識點(diǎn)

抗病毒治療藥物

目前抗HBV治療的主要藥物為干擾素類和核苷（酸）類似物。干擾素包括普通干擾素（IFN）和聚乙二醇干擾素（Peg IFN）。已應(yīng)用于臨床的核苷（酸）類藥物包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯。初治患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥藥物（恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋）治療。不推薦阿德福韋酯、替比夫定和拉米夫定用于HBV感染者抗病毒治療。經(jīng)治或正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，建議換用強(qiáng)效低耐藥藥物，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

初治患者可采用普通IFN 5～10MU，每周3次，或Peg IFN-α-2a 180μg或1～1.5μg/kg，每周1次；或恩替卡韋0.5mg，每日1次；或富馬酸替諾福韋酯300mg，每日1次；或丙酚替諾福韋25mg，每日1次。

【問題11】在該患者抗病毒治療過程中，如何進(jìn)行定期隨訪？

思路

在確定患者的抗病毒治療方案后，后期需要注意監(jiān)測患者的治療應(yīng)答和不良反應(yīng)，并根據(jù)具體情況給予及時處理和調(diào)整。該患者在抗病毒治療過程中，應(yīng)至少每3個月檢測一次ALT、HBeAg和HBV DNA。

知識點(diǎn)

抗病毒治療隨訪

核苷（酸）類似物抗病毒治療過程中，應(yīng)至少每隔3個月監(jiān)測1次ALT、HBeAg和HBV DNA。若使用富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或者阿德福韋酯，還應(yīng)監(jiān)測腎功能。用替比夫定治療時應(yīng)監(jiān)測肌酸激酶及肌力是否減弱。在應(yīng)用IFN治療期間，必須強(qiáng)制性監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和其他的藥物不良反應(yīng)。

【問題12】該患者抗病毒治療的療程為多久？停藥后如何隨訪？

思路

該患者為HBeAg陽性，使用恩替卡韋治療。對于這樣的患者，在出現(xiàn)ALT恢復(fù)正常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA不可檢測水平后，再鞏固治療至少3年，總療程至少4年，可考慮停藥。在停止治療的初始3個月內(nèi)應(yīng)當(dāng)每月監(jiān)測肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA，之后每3個月監(jiān)測1次，至少隨訪1年，以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測值下限者，建議至少半年進(jìn)行1次HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白和超聲影像檢查。

知識點(diǎn)

抗病毒治療停藥與監(jiān)測

IFN-α和Peg IFN-α的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍＞20 000U/ml，建議停止治療，改用核苷（酸）類似物抗病毒治療。IFN療程結(jié)束后，推薦進(jìn)行6～12個月隨訪觀察，以便觀察遲發(fā)性應(yīng)答及確定應(yīng)答是否持久。

對于核苷（酸）類似物，在HBeAg陽性非肝硬化患者，總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測值下限、ALT恢復(fù)正常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長。

治療結(jié)束后對停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進(jìn)展及肝細(xì)胞癌的發(fā)生。在停藥后3個月內(nèi)應(yīng)當(dāng)每月監(jiān)測肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA，之后每3個月監(jiān)測1次，至少隨訪1年，以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測值下限者，建議至少半年進(jìn)行1次HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白和超聲影像檢查。對于肝硬化患者，應(yīng)該每3個月檢測甲胎蛋白和腹部超聲顯像，必要時做CT或MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。對肝硬化者還應(yīng)每1～2年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無食管-胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

知識點(diǎn)

乙型肝炎的預(yù)防

接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒、15歲以下的未免疫人群和高危人群。乙型肝炎疫苗全程需要接種3針，按照0、1、6個月方案。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24小時內(nèi)，越早越好。對于HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)該在出生后24小時內(nèi)盡早（最好在出生后12小時內(nèi)）注射高效價(jià)乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B hyper-immune globulin，HBIG），同時在不同部位接種乙型肝炎疫苗，在第1、第6個月時分別接種第2、第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。

知識點(diǎn)

慢性乙型肝炎病毒攜帶者

1.慢性HBV攜帶者　多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個月，均顯示血清ALT及AST處于正常范圍內(nèi)，肝組織學(xué)檢查無明顯異常。

2.非活動性HBsAg攜帶者　血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于檢測值下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT和AST均在正常范圍內(nèi)。肝組織學(xué)檢查顯示Knodell肝炎活動指數(shù)（HAI）＜4，或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

知識點(diǎn)

隱匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陰性，但血清和/或肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc陽性，但約有20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清標(biāo)志均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。

知識點(diǎn)

干擾素抗病毒治療

1.IFN抗病毒療效的預(yù)測因素　具備下列因素的HBeAg陽性者常可取得較好的療效：①治療前ALT水平較高；②治療前HBV DNA＜2×108U/ml；③基因型為A或B型；④基線低HBsAg水平；⑤肝組織炎癥壞死較重（2級以上）；治療24周HBsAg和HBV DNA定量水平較低。

2.IFN治療的監(jiān)測和隨訪

（1）治療前應(yīng)檢查：①生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；④對于中年以上患者，應(yīng)做心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）檢測以排除妊娠。

（2）治療過程中應(yīng)檢查：①開始治療后的第1個月，應(yīng)每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；②生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開始IFN治療，同時應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

3.IFN的不良反應(yīng)及其處理

（1）流感樣綜合征：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN或在注射IFN同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

（2）一過性外周血細(xì)胞減少：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和/或血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L，應(yīng)降低IFN劑量，1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和/或血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。

（3）精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFN，必要時會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

（4）自身免疫性疾病：一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病（甲狀腺功能減退或亢進(jìn)）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

（5）其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFN治療。

4.IFN治療的禁忌證

（1）絕對禁忌證：包括妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史（具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史）、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病。

（2）相對禁忌證：包括甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未有效控制的糖尿病和高血壓病，治療前中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜1.5×109/L和/或血小板計(jì)數(shù)＜90×109/L。

【慢性乙型肝炎病毒感染者管理流程圖】（圖2-1-1）

（侯金林）