第六章　凝血與纖溶異常在腎損傷中的作用

一、凝血和纖溶系統簡介

凝血過程主要分為三個階段：凝血酶原酶復合物形成、凝血酶原激活成凝血酶及纖維蛋白的生成。根據凝血酶原酶復合物形成的途徑和參與的凝血因子，凝血過程可被分為內源性和外源性凝血途徑。經內源性、外源性途徑激活產生的凝血酶原酶復合物將無活性的凝血酶原（FⅡ）激活成為凝血酶（FⅡa），凝血酶又進一步將血漿中的纖維蛋白原（FⅠ）轉化為纖維蛋白單體；此外，凝血酶會激活凝血因子ⅩⅢ，將纖維蛋白單體連接形成不溶于水的纖維蛋白多聚體，形成血凝塊。體內抗凝的主要物質包括：抗凝血酶（antithrombin，AT）、蛋白C系統、組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）和肝素等（圖2-6-0-1）。

纖維蛋白被分解液化的過程稱為纖維蛋白溶解，簡稱纖溶。纖溶過程主要分為兩個階段，即纖溶酶原的激活和纖維蛋白（原）的降解。纖溶酶原在激活物的作用下可水解成纖溶酶，主要的激活物為組織性纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）、尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）、FⅫa和激肽釋放酶。激活產生的纖溶酶可將纖維蛋白和纖維蛋白原分解成為可溶性纖維蛋白降解產物（fibrin degradation products，FDP）。纖溶酶特異性較低，對FⅡ、FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ等也有部分降解作用。纖溶抑制物主要有：纖溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、α₂-抗纖溶酶（圖2-6-0-2）。

二、慢性腎臟病時凝血纖溶機制的異常

慢性腎臟病患者常常合并有凝血和/或纖溶的異常，即便是早期慢性腎臟病的患者[1]。例如有研究報道，慢性腎臟病患者內皮細胞釋放組織纖溶酶原激活物的功能受損[2]；慢性腎臟病患者循環中纖維蛋白原水平增高，后者與心血管病的風險增加有關[3]。慢性腎臟病患者還有組織因子水平的增高，后者不僅參與血小板的激活，同時還是一種炎癥介質，因為組織因子可以激活蛋白酶活化受體-1（PAR-1）和誘導細胞內的炎性信號級聯反應[4]。

慢性腎臟病患者中常有腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，后者有促進凝血的作用。在高血壓的患者中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活與血漿纖維蛋白原、D-二聚體和PAI-1水平的增加相關，而血漿纖維蛋白原和PAI-1水平的增加與終末器官損害（包括心臟和腎臟）是相關的[5]。在糖尿病腎病患者中，血漿PAI-1水平的升高與血管內皮功能障礙和炎癥相關[6]。PAI-1可以抑制纖溶酶相關的細胞外基質轉化，刺激巨噬細胞和肌成纖維細胞浸潤，調節轉化生長因子β1的表達，從而在慢性腎臟病和動脈硬化的進展中發揮致病作用[7,8]。在血管內皮功能障礙的情況下還可以有vWF和血栓調節蛋白的血漿水平升高[9]。其他凝血機制的異常還包括FⅫa和FⅦa活性增加、蛋白C水平增高等。

慢性腎臟病患者常見的凝血纖溶機制的異常見表2-6-0-1[10]。

腎病綜合征患者血栓栓塞的風險顯著增高。在腎病綜合征的狀態下，伴隨著大量蛋白尿，許多凝血因子從尿液中丟失，包括抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）、蛋白C及蛋白S等；而肝臟合成一些凝血因子增加，包括Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ因子和纖維蛋白原等。此外，最近的實驗研究和臨床研究都提示腎小球內皮細胞功能的異常在腎病綜合征血栓栓塞性合并癥中也發揮了重要作用[11]。

三、血小板在腎臟損傷機制中的作用

血小板是外周血中含量最為豐富的細胞成分之一，它最基本的功能是參與止血和血栓形成的過程，但越來越多的研究證實血小板還參與免疫與炎癥反應，在腎臟病的發病機制中也發揮重要作用。在慢性腎臟病的患者中，血小板可以發生過度的活化，例如可以表現為在二磷酸腺苷（ADP）或花生四烯酸等血小板刺激物的作用下，血小板表面過度表達GPⅡb/Ⅲa[12]；而作為反映血小板活性的標志物，平均血小板容積可以預測腎病綜合征患者對治療的反應[13]。腎小球疾病時許多因素都可以刺激血小板發生活化，包括血管內皮損傷、基底膜膠原暴露、免疫復合物、補體和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）；血小板活化后釋放多種因子，包括血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、5-羥色胺（serotonin，5-HT）、血小板源性生長因子（PDGF）等。各種生長因子以及凝血纖溶因子、血小板因子4（PF4）、血栓球蛋白β（β-thromboglobulin，β-TG）、黏附蛋白及ADP等，它們在腎臟疾病的發病機制中發揮著一系列的作用，例如PDGF是腎臟疾病中最具代表性的生長因子之一，PDGF信號途徑的活化參與系膜增生、基質合成以及腎間質纖維化的過程，在IgA腎病的發病機制中發揮了尤為突出的作用[14]。

血小板活化后可以刺激腎小球系膜細胞的增生。例如系統性紅斑狼瘡患者的血小板可以刺激腎小球系膜細胞上調細胞表面的CD40并釋放可溶性CD40，這一效應是通過與血小板表面的CD154的相互作用而實現的；這一CD40依賴性的效應可以刺激系膜細胞增生并釋放TGF-β[15]。此外，血小板釋放的5-羥色胺可促進系膜細胞增生；血小板分泌的PF4和血栓球蛋白β能中和硫酸肝素多糖，降低硫酸肝素多糖的抑制系膜細胞增生、抑制膠原纖維形成的作用[16]。血小板與血管內皮細胞發生相互作用，這一過程可以通過直接接觸或者通過它們所分泌的免疫因子來實現，因此血小板免疫效應既可以發生在血小板活化的局部，也可以是系統性的[17,18]。血小板與內皮細胞的相互作用如果持續存在，將導致免疫的過度激活而造成組織損傷。活化的血小板可以釋放微顆粒（microparticle），后者是循環中微顆粒的主要來源[19-21]，腎病綜合征狀態下循環中血小板微顆粒顯著增加[22]，后者發揮了重要的促血栓形成和促炎癥的作用。血小板微顆粒攜帶黏附分子（如P-選擇素）和趨化因子（如RANTES等），血小板微顆粒通過與IL-1β的相互作用可以增加內皮細胞的通透性[23,24]，這一效應在動脈硬化的發病機制中發揮了重要的作用。

血小板除了與腎臟固有細胞發生作用之外，與各種炎癥細胞和炎癥分子還有廣泛的交互影響，從而在腎臟病的炎癥免疫反應中發揮了致病作用。

血小板可以與單核細胞發生相互作用，這一作用是通過血小板上的P-選擇素以及單核細胞上P-選擇素的受體即PSGL-1來實現的，這一相互作用可以導致血小板的活化，誘導產生含有組織因子的微顆粒形成，以及誘導單核細胞的促炎癥作用[25,26]。血小板對T淋巴細胞的功能也有一定的影響，包括T淋巴細胞的轉運、激活和分化等，例如，血小板釋放的血栓素可以促進Th1細胞的分化以及Th17細胞的擴增，從而促進炎癥反應[27]。另外，血小板與T淋巴細胞之間可以通過它們表面的CD40和CD40的配體的相互作用，導致血小板RANTES釋放和T細胞進一步的募集[28]。

血小板的成分中包含三種顆粒，即α顆粒、致密顆粒和溶酶體顆粒，近年來有研究認為還有第四種顆粒，稱為T顆粒[29]。這些顆粒中含有大約60種與免疫炎癥有關的因子。例如α顆粒中含有血小板第4因子（PF4）、RANTES、SDF-1和親血小板堿性蛋白（PPBP）等，它們可以招募并激活其他免疫趨化因子和細胞因子，誘導內皮細胞炎癥[30,31]；致密顆粒中含有ADP、血清素、聚磷酸鹽和谷氨酸鹽等，許多具有免疫細胞的修飾效果，例如谷氨酸鹽可以誘導T細胞的遷移[32,33]。

血小板表達多種的Toll樣受體（TLR）家族成員，包括TLR1，TLR2，TLR4，TLR6，TLR8和TLR9等[34]，其中研究最為深入的是TLR4，后者可以導致血小板的活化，使血小板黏附于中性粒細胞，促使后者釋放中性粒細胞細胞外羅網（neutrophil extracellular traps，NETs），NETs不僅具有抗感染的作用，還在一系列自身免疫性疾病中發揮致病作用，例如系統性紅斑狼瘡以及原發性小血管炎等[35]。TLR2的激活也可以導致血小板和中性粒細胞的黏附增加[36]炎癥因子表達的增加[37]。

四、凝血纖溶異常在腎臟損傷機制中的作用

（一）內皮細胞調控凝血纖溶平衡的作用

內皮細胞具有抗凝和促凝雙重功能。生理狀態下的內皮細胞發揮著抗血栓形成的作用，維持血液的流動性，這一功能主要是通過以下機制來實現的：①內皮細胞表面帶有負電荷，可以抑制血小板和凝血因子的黏附和聚集；②合成和分泌抗凝因子，如分泌血栓調節蛋白（thrombomodulin），可將凝血酶的促凝活性轉變為抗凝活性，分泌肝素樣物質以增強AT-Ⅲ的抗凝作用；以及組織因子途徑抑制因子（TFPI）；③合成和分泌促進纖溶的因子，例如組織纖溶蛋白激活因子（t-PA）；④合成和分泌抑制血管擴張和血小板聚集的因子，例如前列環素；⑤分泌平滑肌松弛抑制因子（endothelial-derived relaxing factor，EDRF）等等。

然而，當由于炎癥等原因造成內皮細胞損傷或活化時，內皮細胞將喪失其抗凝活性而發揮促凝活性，并介導炎癥與凝血之間的交互作用，主要表現在：①在炎癥狀態下，巨噬細胞等炎癥細胞可以產生大量炎癥因子例如腫瘤壞死因子α（TNFα）、補體C5a或IL-1等，它們可以促進內皮細胞合成和表達大量組織因子，同時在炎癥狀態下，由于內皮細胞受損，分泌組織因子途徑抑制因子（TFPI）能力下降（TFPI可以與組織因子、Ⅴ因子和Ⅶ因子形成復合物并抑制組織因子的功能），從而促進外源性凝血途徑的激活。②抗凝血酶是重要的對抗凝血物質，但在嚴重炎癥反應時，受損內皮細胞合成抗凝血酶減少[38]。③內皮細胞受損時，血栓調節蛋白分泌和表達下降，補體C4b結合蛋白（C4bBp）水平上升，蛋白S下調，蛋白C系統隨之下調，凝血級聯反應增強[39]。④在炎癥狀態下，內皮細胞分泌PAI-1增多，抑制纖溶系統活化。⑤在炎癥因子的作用下，內皮細胞表面表達黏附分子異常，從而促進單核細胞和巨噬細胞的募集，這是在新月體性腎炎患者凝血活化中的關鍵步驟[40-43]。此外，內皮細胞還可以合成和釋放一些凝血因子如Ⅷ因子[44]，這些分子機制打破了凝血/纖溶的平衡，導致內皮細胞表面的高凝狀態和纖維蛋白的形成，從而破壞了毛細血管的通透性。因此，內皮細胞的直接作用是在腎小球基底膜（GBM）的周圍維持炎癥狀態，并可以成為外部致病因素攻擊的靶點。例如，在溶血尿毒綜合征時，腸出血大腸桿菌產生志賀毒素黏附在內皮細胞表面的globotriaosylceramide（Gb3）分子上并進入細胞[45]，志賀毒素A亞單位發生水解和二硫鍵減少，A亞單位激活，抑制蛋白質的合成，導致細胞死亡，并且改變了內皮表面結構；組織因子暴露增加，產生的凝血酶，和血小板結合的纖維蛋白原裂解，導致纖維蛋白形成。

內皮細胞的損傷和功能障礙導致尿蛋白從腎小球漏出，而微量白蛋白尿是腎臟病患者心血管疾病和心血管死亡的獨立危險因素，心血管疾病又進一步加重內皮細胞功能的障礙，形成一個惡性循環。

（二）凝血酶與蛋白酶活化受體（PAR）的作用

凝血酶可以裂解纖維蛋白原成為纖維蛋白單體。當凝血酶作用于細胞時，會引發了廣泛的效應，如細胞增殖、細胞分裂和細胞的形態和運動性的改變，它誘導下游的信號轉導級聯，從而影響細胞電生理、代謝過程以及基因的表達。此外，凝血酶在急性和慢性炎癥過程發揮著重要功能，例如它可以激活補體級聯反應，或者作為免疫效應細胞的有絲分裂原[46,47]。

凝血酶可以直接激活血小板，也可以與特異性的受體即PAR相互作用激活血小板。PAR屬于G蛋白偶聯型受體家族，凝血酶與PAR結合后導致受體的內部裂解，釋放出N端的一段短肽，暴露一個新的氨基末端域，通過分子內相互作用激活受體[48]；之后凝血酶受體可以發生內化[49]。凝血酶與血小板上的PAR結合后，可以引起血小板形態的改變，促使血小板釋放ADP、血清素、血栓素以及多種趨化因子和生長因子。此外，它釋放出的纖維蛋白原受體糖蛋白GPⅡb/Ⅲa整合素的復合物和P-選擇素，并促使CD40配體遷移至血小板表面，前者可以促進血小板聚集，CD40配體則誘導內皮細胞分泌趨化因子和表達的黏附分子，從而促進白細胞的募集和白細胞外滲。凝血酶也可以引發血管內皮細胞的效應，包括形態和通透性改變，動員黏附分子如vWF、P-選擇素以及各種細胞因子的產生[50]。

PAR在腎小球內皮細胞、系膜細胞和上皮細胞上均有大量表達，其生物學作用包括：細胞骨架重排、腎小球上皮細胞和成纖維細胞的增殖等。此外，凝血酶上調uPA、tPA及其抑制劑PAI-1的表達，而uPA受體的表達被下調，其凈效應是纖維蛋白形成的纖維蛋白溶解系統功能的減退[51]。在腎小球性腎炎和溶血尿毒綜合征的患者中，腎小球細胞的表面上的PAR-1蛋白的表達水平下調，而mRNA的表達上調[52]，這提示凝血酶激活PAR-1后使得后者內化[53]。此外，在抗腎小球基底膜（GBM）抗體病的動物模型中，通過PAR-1介導的凝血酶促炎癥細胞的效應與其促凝血效應同等重要。水蛭素是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，在動物實驗中它可以顯著降低腎小球病變，包括如巨噬細胞浸潤、纖維蛋白沉積和新月體形成等，但應用PAR-1敲除的方法可以達到同樣的效果。TRAP肽是一類具有激活PAR-1的活性但是缺乏凝血酶的蛋白酶活性的多肽，它可以減輕腎小球的損傷[54]。

PAR在許多免疫細胞上也有表達，包括巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞和肥大細胞，凝血酶也影響這些細胞的功能。凝血酶可以趨化單核細胞，調節成纖維細胞產生細胞因子；同時，它也調節PAR信號的過度反應[55,56]。在補體系統中，活化的凝血酶能繞過了補體的經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑，活化C5產生C5a來觸發補體活化[57]。然而，這一特質不限于凝血酶，凝血系統中許多絲氨酸蛋白酶均有此功能。凝血酶是凝血系統和補體系統交互作用的重要橋梁之一。此外，凝血酶促進激活各種促炎癥途徑，包括產生促炎性細胞因子（如腫瘤壞死因子、IL-1β和IL-6）和細胞因子，從而又反過來刺激凝血[46,57-59]。

（三）纖維蛋白的作用

越來越多的證據表明纖維蛋白（原）和纖維蛋白降解產物在炎癥反應中發揮了作用[60]。在大多數情況下，纖維蛋白（原）的促炎功能是由于它與多種免疫細胞通過受體-配體的作用而實現的[61]，而且，纖維蛋白（原）這些促炎癥功能的信號轉導途徑并不與凝血系統中其他因子的促炎癥作用相交疊。例如纖維蛋白（原）可以與白細胞上的CD11b/CD18整合素受體相結合，激活促炎癥途徑如NF-κB，導致在局部產生炎性細胞因子，如TNF-α和IL-1β[62-64]，這一結合是通過纖維蛋白原的377～395氨基酸（特別是383～395）實現的[65,66]。單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和某些B細胞上也可以結合纖維蛋白原[67,68]。另外，纖維蛋白原可以與肥大細胞上的αⅡbβ3結合，導致肥大細胞的激活，對于調節血壓水平有一定作用[69,70]。

此外，纖維蛋白原還可以直接或間接通過一些其他的受體、黏附分子或細胞表面蛋白參與炎癥過程。例如，纖維蛋白原可以通過TLR-4誘導巨噬細胞活化，釋放趨化因子和細胞因子，包括MCP-1，巨噬細胞炎性蛋白-1、IL-6、IL-8、TNF-α、基質金屬蛋白酶-1和基質金屬蛋白酶-9等[71,72]。血纖維蛋白原通過血管內皮細胞鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin）、ICAM-1以及幾種整合素受體與內皮細胞、血小板、血管平滑肌細胞、白細胞相互作用，在血管疾病中發揮致病作用[73]。

由于纖維蛋白是凝血反應的最終產物，因此在研究凝血纖溶在腎小球腎炎的發病機制中的作用時，通常認為纖維蛋白是關鍵的環節。纖維蛋白凝塊可以使腎小球毛細血管的血流量減少，導致腎小球缺血和壞死，并吸引巨噬細胞和白細胞。在動物實驗中，去纖維蛋白的治療可以減輕腎小球腎炎的嚴重程度[74]；而且在纖維蛋白原A-α鏈缺乏的鼠中可以不發生新月體性腎炎[75]。因此，腎小球纖維蛋白沉積不僅僅是腎臟局部凝血/纖溶異常的病理產物，同時纖維蛋白沉積還具有重要的促炎癥作用。

纖維蛋白在纖溶酶的作用下形成纖維蛋白降解產物（FDP），FDP有類似纖維蛋白的趨化作用，因此可能也在腎小球腎炎的發病機制中起一定的作用[76]。

（四）纖溶酶原激活物和纖溶酶原的作用

在腎小球的急性損傷中，凝血系統和纖溶系統的活性都是增強的，但纖溶系統的活性受到抗纖溶物質例如PAI和/或α2-抗纖溶酶（α2-AP）的影響，活性增強得并不顯著。在抗GBM抗體病的動物模型中，Malliaros等發現腎小球內纖溶活性顯著降低（40倍），腎小球上清組織纖溶酶原激活物（tPA）活性降低10倍，尿激酶（uPA）活性是不變的，而纖溶酶原激活因子抑制因子-1（PAI-1）的活性則增加了5倍[77]。有趣的是，在新月體性腎炎的患者中，盡管纖溶酶原激活物包括uPA以及tPA的mRNA水平上調，但纖溶活性可以減低[78]。然而，在抗GBM病的動物研究中，tPA和纖溶酶原基因敲除小鼠相對于野生型小鼠病情更為嚴重，表現為更多的新月體、更多的纖維蛋白沉積和更嚴重腎衰竭，而抑制uPA及其受體uPAR的基因對小鼠的預后卻影響不大，盡管uPA-/-小鼠腎小球的炎癥細胞浸潤更為嚴重。這些結果提示uPA和tPA的發揮了致病作用。腎小球內皮細胞所產生的tPA可能是局部纖溶酶原激活物的主要來源，參與清除腎小球的纖維蛋白[79]。

從20世紀80年代起，重組tPA（rtPA）開始在動物實驗中用于新月體腎炎的治療。由于在纖維蛋白的作用下tPA的酶活性會增強，所以它比其他纖溶藥物包括尿激酶和鏈激酶的出血風險小。Remuzzi等rtPA用于抗GBM病的動物研究，未發現嚴重的出血事件，且可以減少新月體的形成、改善腎功能[80]，這提示在新月體腎炎的早期對抗纖維蛋白的治療可能具有保護作用。Haraguchi等研究了tPA在抗Thy-1腎炎中的作用，他們發現由于局部纖維蛋白的出現，rtPA導致纖溶酶產生的增加，后者不僅參與纖溶的過程，還導致了細胞外基質的重塑，且腎小球TGF-β的含量不受纖溶酶活性增加的影響[81]。然而，近來還有研究發現纖溶酶原可以激活TGF-β[82]。

近來有研究發現，在ANCA相關小血管炎患者血清中存在抗纖溶酶原抗體，其檢出率為18%～24%，抗纖溶酶原的抗體與ANCA相關小血管炎的疾病活動度以及腎功能水平相關，進一步的研究發現，該抗體可以降低纖溶酶原的功能、抑制血栓的溶解，并參與炎癥反應[83,84]。在部分系統性紅斑狼瘡合并抗磷脂抗體綜合征患者循環中也能檢測到該抗體，但其臨床意義尚待進一步研究[85]。

尿激酶（uPA）及其受體（uPAR）在腎臟病的免疫炎癥反應中也發揮了積極的作用。例如有觀察性研究顯示，局灶節段性腎小球硬化癥患者血中可溶性uPAR水平較正常對照和微小病變腎病患者明顯升高，在腎病綜合征緩解時水平下降[86]；尿中可溶性uPAR的水平亦是如此，進一步的研究發現，可溶性uPAR可以促進足細胞運動能力的增強[87]。在炎癥因子如IL-1β和TNF-α或細菌內毒素的作用下，許多細胞表達uPA的水平增加，包括內皮細胞、上皮細胞、單核細胞和中性粒細胞等[88]，而這種局部釋放的uPA又通過與uPAR的作用導致中性粒細胞的活化，后者發生遷移和氧自由基的釋放[89]；uPA還可以使結合在細胞上的纖溶酶原轉化成纖溶酶，導致促炎癥因子的釋放，激活基質金屬蛋白酶，從而放大了急性炎癥反應[90]。

（五）溶酶原抑制物（PAI）的作用

PAI-1是纖溶酶原抑制劑中最主要的一種，它是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的糖蛋白，通過與tPA和uPA結合限制產生纖溶酶。PAI-1也參與細胞黏附和細胞遷移：PAI-1通過阻斷uPAR、整合素αVβ3玻璃體結合蛋白（vitronectin）的相互作用，PAI可以阻止細胞與細胞外基質的黏附。另外三種PAI稱為PAI-2、PAI-3（一種蛋白C抑制劑）和蛋白酶連接蛋白1（protease-nexin 1），它們在腎小球病發病機制中的作用尚不清楚。蛋白酶連接蛋白1在鼠的增生性腎小球腎炎模型表達上調，但其意義尚不清楚[91]。PAI-1可以與uPA和uPAR在細胞表面形成復合物，該復合物與uPAR迅速被內化，并由低密度脂蛋白受體相關蛋白介導所降解，因此uPAR可能是PAI-1的清除受體[92]。

在許多類型的腎臟病包括各種原發性腎小球腎炎以及狼瘡性腎炎和糖尿病腎病等繼發性腎小球病中，都可見到患者血清PAI-1濃度升高和腎組織PAI-1的高表達，PAI-1增加可以導致細胞外基質的聚集，促進腎臟組織纖維蛋白沉積；此外，PAI-1的增多還可抑制基質金屬蛋白酶系統（MMPs）的活性，從而減少細胞外基質的降解，促進腎纖維化的進程。例如在糖尿病腎病的動物模型中，PAI-1可以通過上調TGFβ而增加細胞外基質的聚集，并通過抑制纖溶酶和MMP-2的活性而減少細胞外基質的降解[93]；PAI-1基因敲除的鼠可以不患糖尿病腎病[94]。在抗GBM病的動物模型中，PAI-1的基因轉錄和生物學活性都是增高的，PAI-1敲除的動物病情較輕，表現為新月體比例低、纖維蛋白以及膠原聚集沉積少，而PAI-1過表達者腎臟病變較重[95,96]。血液透析的患者中PAI-1水平是增高的，且PAI-1水平高者容易發生心血管事件，這可能是與內皮細胞功能受損有關[8,97]。腹膜透析患者也有類似的情況[98]。

（陳　旻）

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