第一節(jié)　國外疫苗臨床試驗(yàn)發(fā)展歷程

一、隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)原則的發(fā)展歷程

1747年，英國皇家海軍外科醫(yī)生James Lind在海上航行的Salisbury號船上，選擇了12名病情相近的壞血病患者進(jìn)行兩兩分組，分別定量給予橘子與檸檬、蘋果酒、醋、膽礬、海水和肉豆蔻漿液，結(jié)果只有吃橘子與檸檬的患者得以治愈。這項(xiàng)嘗試用橘子與檸檬治療壞血病的臨床試驗(yàn)開創(chuàng)了現(xiàn)代臨床試驗(yàn)之先河，而James Lind亦被公認(rèn)為臨床試驗(yàn)之父。

1799年，英國John Haygarth研究了醫(yī)療儀器“帕金斯拖拉機(jī)”的功效。“帕金斯拖拉機(jī)”是一些金屬指針，據(jù)稱能夠“拉出”各種疾病。他通過比較木制漆成金屬色的“拖拉機(jī)”和金屬“拖拉機(jī)”對于緩解風(fēng)濕病患者疼痛的效果，發(fā)現(xiàn)沒有差別，證實(shí)“對于疾病的強(qiáng)大影響是由想象力產(chǎn)生的”。這是安慰劑效應(yīng)的首次證明。這一研究被認(rèn)為是最早的安慰劑對照單盲研究。

1863年，英國Willian Gull與Henry Sutton合作，證明了安慰劑治療在評估疾病過程中的自然變異和自發(fā)治愈可能性上的重要性。他們給44名風(fēng)濕熱患者僅提供薄荷水，發(fā)現(xiàn)患者因?qū)λ幬锏氖褂梅浅Ｖ匾?，而不是藥物本身的有效性使得患者發(fā)生了痊愈。這種安慰劑治療的作用對于那些具有較大自然痊愈傾向的急性患者尤甚。

早期實(shí)驗(yàn)在涉及患者分組時(shí)，多數(shù)采用隨意分配或交替分配的方式。Johannes Fibiger在評估用于治療白喉的治療性血清時(shí)即采用了交替分配，“將治療性血清隔天注射到進(jìn)入臨床試驗(yàn)的對象身上”，患者獲得抗體治療或作為對照，取決于他們進(jìn)入臨床試驗(yàn)的順序。交替分配的技術(shù)有一個(gè)主要的缺點(diǎn)：研究者知道下一個(gè)患者將要接受哪種治療，并且確實(shí)經(jīng)常由于知道下一個(gè)分配將是什么，而對患者是否合適納入進(jìn)行篩選，從而引入偏性。避免這種偏差的一種方法是在知道哪個(gè)組將獲得哪種治療之前將患者分成兩個(gè)類似的組，然后在最后一分鐘，通過扔硬幣將一個(gè)組分配給一個(gè)治療，而將另一組分配給另一個(gè)治療。這種方法是由17世紀(jì)著名化學(xué)家、生理學(xué)家、醫(yī)生Jan Baptista van Helmont提出的，被收錄在1648年他兒子以拉丁文為其整理出版的《醫(yī)學(xué)的源頭》一書中，美國底特律衛(wèi)生署的Burns Amberson及其同事于1926年將這一方法付諸實(shí)踐以評價(jià)硫代硫酸金鈉治療肺結(jié)核的效果。Amberson等將24名患者分成兩組，每組12名，每組成員為“單獨(dú)匹配”。然后通過拋硬幣來確定硫代硫酸金鈉治療組與對照組；只有Amberson等兩名設(shè)計(jì)者與負(fù)責(zé)病房的護(hù)士知道分組情況，患者與其他參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)生均不知道治療中的任何區(qū)別。這項(xiàng)調(diào)查證明金制劑治療結(jié)核病無效且有害，從而直接終結(jié)了當(dāng)時(shí)國際盛行的這一療法。該研究雖然入組病例數(shù)量較少，但因首次采用隨機(jī)化，被譽(yù)為隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)的萌芽。

在第二次世界大戰(zhàn)之前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)僅有可數(shù)的幾次，且經(jīng)常在計(jì)劃或執(zhí)行上存在嚴(yán)重缺陷。1944年，在英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（the Medical Research Council）支持下，一項(xiàng)名為Patulin試驗(yàn)、旨在評估展青霉素（patulin）治療普通感冒效果的臨床試驗(yàn)在倫敦10萬人中開展。研究對象來自工廠、學(xué)校以及社區(qū)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)復(fù)雜。研究者清楚地認(rèn)識(shí)到防止患者預(yù)知分組的重要性，因而臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)了兩個(gè)治療組（代碼R和T）和兩個(gè)安慰劑對照組（代碼Q和S），采用交替分配的方式，根據(jù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的順序，患者依次服用代碼為Q、R、S、T的藥物。該臨床試驗(yàn)雖然未能證明展青霉素治療普通感冒有效，但在方法學(xué)上向前邁出了巨大的一步，被公認(rèn)為第一個(gè)多中心臨床試驗(yàn)。即便如此，這種分配方式還是不能保證研究對象真正匹配，而個(gè)體隨機(jī)化則可以克服這種困難。現(xiàn)代意義的隨機(jī)化概念是1923年由Ronald Fisher在世界上最古老的農(nóng)業(yè)研究機(jī)構(gòu)（the Rothamstead Experimental Station）從事農(nóng)業(yè)研究（土地被逐個(gè)隨機(jī)化）時(shí)提出的。倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院Austin Bradford Hill教授在1937年發(fā)表的一系列關(guān)于醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理文章時(shí)，已經(jīng)意識(shí)到個(gè)體化隨機(jī)分組在臨床試驗(yàn)中的價(jià)值，即在實(shí)踐上可消除選擇性偏倚。1946年，作為英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)統(tǒng)計(jì)研究組組長，以及肺結(jié)核臨床試驗(yàn)委員會(huì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家，Austin Bradford Hill在鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床試驗(yàn)中采用了隨機(jī)數(shù)進(jìn)行個(gè)體化隨機(jī)分組，該研究被廣泛認(rèn)為是現(xiàn)代隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)開始的標(biāo)志。實(shí)際上，首先開始個(gè)體化隨機(jī)分組的臨床試驗(yàn)是測試百日咳疫苗的免疫效果，而不是鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床試驗(yàn)。但后者早于百日咳臨床試驗(yàn)三年，于1948年報(bào)道結(jié)果。鏈霉素治療肺結(jié)核的臨床試驗(yàn)也成為Bradford Hill杰出職業(yè)生涯中兩個(gè)具有里程碑意義的研究之一。沒有Bradford Hill，隨機(jī)化將遲早會(huì)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但是緣于Bradford Hill對醫(yī)學(xué)研究的敏感性、對醫(yī)學(xué)倫理的理解，以及他對設(shè)計(jì)的簡單性和表達(dá)的清晰度的關(guān)注，使得隨機(jī)化迅速獲得醫(yī)學(xué)科學(xué)家的接受。1962年，Bradford Hill出版了《臨床與預(yù)防醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法》（Statistical Methods in Clinical and Preventive Medicine）一書，成為臨床試驗(yàn)史上第一本講述臨床試驗(yàn)方法學(xué)的書籍。

倫理道德與臨床試驗(yàn)似乎是相伴的。歷史上的鏈霉素治療肺結(jié)核臨床試驗(yàn)策劃時(shí)首先面對的是對照組設(shè)立的倫理問題，即不給予一部分參與臨床試驗(yàn)的患者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有效且具有初步臨床療效的藥物是否合乎倫理？最終醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)下的肺結(jié)核試驗(yàn)委員會(huì)確定一個(gè)原則：“如果沒有抓住機(jī)會(huì)設(shè)計(jì)一個(gè)嚴(yán)格控制的臨床試驗(yàn)，快速有效地揭示新療法的價(jià)值，這將是不道德的?！庇纱?，解決了這一倫理問題。在百日咳疫苗預(yù)防臨床試驗(yàn)中，要求6~18月齡兒童的父母自愿讓他們的孩子進(jìn)入臨床試驗(yàn)。他們被給了一個(gè)描述疫苗臨床試驗(yàn)信息的小冊子，包括在所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)孩子中有一半的接種不預(yù)防百日咳，而是“抗卡他癥狀”的信息。孩子不被納入該試驗(yàn)直到收到父母的書面同意書。并且在臨床試驗(yàn)報(bào)告中強(qiáng)調(diào)了“父母在充分了解到他們的孩子不一定會(huì)接受百日咳疫苗接種情況下，同意參加臨床試驗(yàn)”。

第二次世界大戰(zhàn)以后，在德國紐倫堡審判了納粹戰(zhàn)犯，涉及集中營中不人道的人體實(shí)驗(yàn)。審判形成的《紐倫堡法典》中包括了關(guān)于人體試驗(yàn)十項(xiàng)準(zhǔn)則，包括知情同意和自愿原則、有利于社會(huì)的原則、試驗(yàn)的科學(xué)性原則。在《紐倫堡法典》基礎(chǔ)上，1964年6月在芬蘭赫爾辛基召開的第18屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)上，制定了《赫爾辛基宣言》（全稱《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》）。該宣言規(guī)定了涉及人體對象醫(yī)學(xué)研究的道德原則，是一份包括以人作為受試對象的生物醫(yī)學(xué)研究的倫理原則和限制條件，也是關(guān)于人體試驗(yàn)的第二個(gè)國際文件，比《紐倫堡法典》更加全面、具體和完善。1966年，美國外科醫(yī)生總署發(fā)表了一項(xiàng)政策聲明Surgeon General’s Directives on Human Experimentation，要求人類研究有獨(dú)立的預(yù)先審查，由此催生了機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（Institutional Review Board）。

1979年，為進(jìn)一步保護(hù)人類受試者權(quán)益，美國保護(hù)生物醫(yī)學(xué)和行為研究人體國家委員會(huì)撰寫并公布了題為“保護(hù)研究中人類受試者的倫理原則和準(zhǔn)則”報(bào)告，又被稱為貝爾蒙特報(bào)告（Belmont Report）。貝爾蒙特報(bào)告解釋了任何使用人類受試者的研究應(yīng)遵循的三個(gè)基本倫理原則：①尊重人——保護(hù)所有人的自主權(quán)，并以禮貌和尊重的方式對待他們，并允許知情同意。研究者必須真誠，不要欺騙。②受益——“不傷害”的哲學(xué)，同時(shí)最大限度地利用研究項(xiàng)目的利益，最大限度地減少研究課題的風(fēng)險(xiǎn)。③正義——確保合理、非剝削和經(jīng)過充分考慮的程序得以實(shí)施；將成本和利益公平平等地分配給潛在研究參與者。

國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）是由歐盟、美國、日本三方的政府藥品管理部門和藥品研發(fā)生產(chǎn)部門共同發(fā)起的，目的是協(xié)調(diào)各國藥品注冊的技術(shù)要求，對新藥研發(fā)程序的相互可接受性、臨床試驗(yàn)的可靠性及新藥的安全性和有效性等方面進(jìn)行研討，制定出一系列有關(guān)質(zhì)量、安全性和有效性的指導(dǎo)原則，減少或消除重復(fù)研究和開發(fā)新藥期間進(jìn)行的測試的需要，促進(jìn)各國臨床試驗(yàn)規(guī)范化。1990年成立ICH指導(dǎo)委員會(huì)，頒布的ICH指導(dǎo)原則分為4個(gè)部分，包括質(zhì)量部分指導(dǎo)原則、安全部分指導(dǎo)原則、臨床部分指導(dǎo)原則和多學(xué)科部分指導(dǎo)原則。其中ICH-E6即為《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Guideline for Good Clinical Practice，GCP）。

1993年，為了提高臨床試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量，30位專家包括醫(yī)學(xué)雜志主編、臨床試驗(yàn)專家、流行病學(xué)家等在加拿大多倫多首次提出了《臨床試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)聲明》（the standardized reporting of trials statement），包括32項(xiàng)的檢查清單與流程圖。在此基礎(chǔ)上，1996年最終形成《國際臨床試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)聲明》，正式發(fā)布在JAMA。

為了提高臨床試驗(yàn)信息透明度和質(zhì)量、提高醫(yī)學(xué)研究公信度，加快藥物及干預(yù)措施的研究進(jìn)程，鑒定和阻止不必要的重復(fù)性研究，國際上建立了臨床試驗(yàn)注冊制度。此制度肇始于1974年美國尼克松總統(tǒng)號召的“向癌癥開戰(zhàn)”（the war on cancer）。當(dāng)時(shí)，為加快癌癥治療的研究、傳播相關(guān)信息，美國國立癌癥研究所提出并嘗試建立了臨床試驗(yàn)注冊。國際上首個(gè)面向全球的在線臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)（Clinicaltrials.gov）于2000年正式上線。2004年，國際共識(shí)“渥太華聲明：人體醫(yī)療類干預(yù)臨床試驗(yàn)研究方案信息與結(jié)果的國際注冊原則”發(fā)表。2005年8月，世界衛(wèi)生組織（WHO）為使國際上臨床試驗(yàn)的注冊符合倫理學(xué)要求并具備科學(xué)性，制定了相應(yīng)的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，建立了WHO全球性臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)，目標(biāo)是通過提高透明度來加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的可信度。

二、疫苗臨床試驗(yàn)發(fā)展歷程

1798年，英國Edward Jenner在Variolae Vaccinae中發(fā)表了將牛痘接種到人體，從而預(yù)防天花的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，標(biāo)志著疫苗這一現(xiàn)代醫(yī)學(xué)用于預(yù)防和治療疾病的重要手段的誕生。疫苗的發(fā)明與使用，是人類文明的最偉大成就之一。至今，還沒有任何一種其他的醫(yī)療措施能像疫苗一樣對人類健康產(chǎn)生如此重要、持久和深遠(yuǎn)的效果和影響；也沒有任何一種其他的治療藥品能像疫苗一樣以極其低廉的代價(jià)把某一種疾病從地球上消滅。與其他醫(yī)學(xué)干預(yù)一樣，臨床試驗(yàn)是評價(jià)疫苗效果的唯一科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。由于疫苗主要用于預(yù)防疾病發(fā)生，使用對象多為健康人群，特別是嬰幼兒，其臨床評價(jià)從倫理與實(shí)施上具有相對的特殊性，方法學(xué)上亦具有一些特別之處。即便如此，疫苗臨床試驗(yàn)作為臨床試驗(yàn)的一個(gè)部分，其發(fā)展歷程與臨床試驗(yàn)是一致的。隨著牛痘疫苗的創(chuàng)始，19世紀(jì)到20世紀(jì)中葉，全球計(jì)劃免疫項(xiàng)目中的疫苗基本形成，這一過程亦即疫苗臨床試驗(yàn)的發(fā)展歷程。

美國哈佛醫(yī)學(xué)院的聯(lián)合創(chuàng)始人和教授Benjamin Waterhouse是第一個(gè)評價(jià)天花疫苗的醫(yī)生。1800年，他在當(dāng)時(shí)美國副總統(tǒng)杰弗遜支持下，受波士頓衛(wèi)生委員會(huì)委托進(jìn)行了一項(xiàng)對照實(shí)驗(yàn)，19名接種Edward Jenner牛痘疫苗的男孩和2名未接種疫苗的男孩暴露于天花病毒。接種的男孩表現(xiàn)出免疫力，2個(gè)未接種疫苗的男孩則死于天花。這是第一個(gè)疫苗療效臨床試驗(yàn)，也是人類歷史上第一個(gè)疫苗臨床試驗(yàn)。隨后于1885年，巴斯德采用干燥法制備的神經(jīng)組織疫苗成功地治療了一名9歲的被瘋狗咬傷的兒童，成為不朽的傳奇。同年，Jaime Ferran，一個(gè)33歲的西班牙醫(yī)生首次將減毒的霍亂弧菌肉湯培養(yǎng)物皮下注射到至少30 000個(gè)西班牙人中，這是歷史上第一個(gè)細(xì)菌性疫苗。接種人群中霍亂弧菌的感染率為1.3%，而未接種人群為7.7%。兩項(xiàng)試驗(yàn)都缺乏對照或事先設(shè)計(jì)的對照。

1892年7月18日，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定了疫苗有效性后，法國巴斯德研究所Waldemar Haffkine在自己和三個(gè)同胞的左側(cè)腹部皮下注射了2劑研制的減毒霍亂疫苗，間隔6天，密切觀察了接種后的不良反應(yīng)，完成了歷史上首個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果證明疫苗安全，可以用于人體。Haffkine認(rèn)為雖然很多信息可以從實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得，但最終的效果評估只能通過人體觀察來進(jìn)行。于是在1894—1896年，應(yīng)印度政府邀請，Haffkine在印度孟加拉邦、旁遮普邦等地推廣霍亂活疫苗，控制當(dāng)?shù)鼗魜y疫情的同時(shí)，開展了7項(xiàng)現(xiàn)場試驗(yàn)，詳細(xì)記錄一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的霍亂事件，收集到大量數(shù)據(jù)。他每項(xiàng)試驗(yàn)中的接種人群和未接種人群發(fā)病率和死亡率的差異進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)一個(gè)令人困惑的現(xiàn)象，即該疫苗在一些臨床試驗(yàn)中能預(yù)防霍亂，但在其他臨床試驗(yàn)中卻不能。對此，他歸結(jié)為現(xiàn)場試驗(yàn)本身不盡善盡美。其一，一些臨床試驗(yàn)中，不同數(shù)量的接種與未接種個(gè)體可能降低了疫苗效果的評價(jià)效能；其二，因?yàn)橐咔榭刂茖?shí)際需要的量往往超出預(yù)料，出現(xiàn)了不同臨床試驗(yàn)中使用了不同劑量和效力的疫苗現(xiàn)象。由此，他認(rèn)識(shí)到好的現(xiàn)場試驗(yàn)必須保持個(gè)體接種日期、劑量和臨床反應(yīng)準(zhǔn)確的記錄；詳細(xì)隨訪個(gè)體的疾病發(fā)生情況；現(xiàn)場試驗(yàn)必須設(shè)對照組，其人數(shù)應(yīng)與接種組相同；接種組與對照組應(yīng)暴露于相同的疾病風(fēng)險(xiǎn)。Haffkine是第一個(gè)明確定義對照現(xiàn)場試驗(yàn)的原則，并且貫徹于實(shí)踐的科學(xué)家。此外，在1896年4月Durbhanga監(jiān)獄的對照試驗(yàn)中，Hafikine首次采用交替入組的方法。他要求囚犯在地上坐成排，依他們機(jī)遇性的座位順序，雙號的男人或女人被接種疫苗。接種5天后，霍亂流行停止。99例每日處于平均勞動(dòng)強(qiáng)度的對照中11例（11.1%）發(fā)病，100%死亡；而110例每日處于平均勞動(dòng)強(qiáng)度的接種者中5例（4.6%）發(fā)病，僅3例（2.7%）死亡。考慮到死亡的威脅，倫理道德觀擊敗了他的科學(xué)性，Haffkine給剩余的對照進(jìn)行了疫苗免疫，使得最終估算疫苗效果為59.5%。毋庸置疑，他是現(xiàn)代疫苗臨床試驗(yàn)的先驅(qū)者，引領(lǐng)著那個(gè)時(shí)代的現(xiàn)場試驗(yàn)！

1946年11月至1950年在英國牛津郡、伯克郡和白金漢郡進(jìn)行的百日咳疫苗現(xiàn)場試驗(yàn)是現(xiàn)代隨機(jī)雙盲對照疫苗臨床試驗(yàn)開始的標(biāo)志。這個(gè)試驗(yàn)招募了8 927名6~18個(gè)月的兒童，采用隨機(jī)數(shù)隨機(jī)分成人數(shù)大約相等的兩組。疫苗組接種三劑百日咳疫苗，對照組接種三劑不含百日咳桿菌，但含有抗組胺成分，濁度與百日咳疫苗相似，用相同瓶子包裝的“對照疫苗”。接種后，每名兒童由護(hù)士調(diào)查員以頻繁的間隔定期隨訪2~3年。父母和調(diào)查員均不知道孩子接種何種疫苗?，F(xiàn)場試驗(yàn)詳細(xì)記錄了疫苗接種、疾病發(fā)生與嚴(yán)重程度。試驗(yàn)的終點(diǎn)為疫苗保護(hù)發(fā)病以及保護(hù)重癥的效力。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明疫苗免疫使該病的發(fā)病率降低78%。

1955年4月12日，密歇根大學(xué)流行病學(xué)教授Thomas Francis Jr.在美國安娜堡舉行了一次新聞發(fā)布會(huì)，宣布Jonas Salk研制的滅活小兒麻痹癥疫苗現(xiàn)場試驗(yàn)的結(jié)果：“對癱瘓脊髓灰質(zhì)炎有效率為80%~90%”。這個(gè)“有史以來最大的公共衛(wèi)生試驗(yàn)”在44個(gè)州招募了1 022 684名1~3年級學(xué)生。30萬護(hù)士、醫(yī)生、教師、學(xué)校官員、公共衛(wèi)生官員和普通公民自愿組織免疫接種和跟蹤脊髓灰質(zhì)炎病例。在此之前或之后，沒有一項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究在規(guī)模、復(fù)雜性或公眾參與程度上接近1954年Salk疫苗現(xiàn)場試驗(yàn)。這是另一個(gè)標(biāo)志性現(xiàn)場試驗(yàn)，現(xiàn)代疫苗評價(jià)的模式由此固定下來。該現(xiàn)場試驗(yàn)包括兩個(gè)部分：

觀察性開放研究：來自33個(gè)州的567 210名兒童參加開放性研究，221 998名二年級學(xué)生接種了三劑疫苗，而一年級和三年級的兒童作為對照。

隨機(jī)對照雙盲現(xiàn)場試驗(yàn)：來自另外11個(gè)州的455 474名一、二、三年級學(xué)生被區(qū)組數(shù)為10的區(qū)組隨機(jī)方式分成疫苗組與對照組，分別接受三劑疫苗或三劑安慰劑注射，最終疫苗組200 745名兒童與對照組201 229名兒童完成3劑接種與隨訪。分組信息被隱藏在代碼中?！耙虼耍嘘P(guān)于這些兒童的觀察和記錄都基于客觀基礎(chǔ)上，接種和對照之間的偏倚被消除”。根據(jù)過去的經(jīng)驗(yàn)，F(xiàn)rancis清楚地知道，年齡、家庭的經(jīng)濟(jì)社會(huì)背景、家長的參與意愿，乃至于病例的觀察和診斷，每個(gè)階段均可能有意無意地引入偏倚。

該試驗(yàn)的主要特點(diǎn)與經(jīng)驗(yàn)如下：

1.公共資源的投入。如果沒有30萬的志愿者，系統(tǒng)地跟蹤近50萬兒童的健康狀況幾乎是不可想象的。

2.收集最少量的基線信息，這種信息收集的關(guān)鍵目的不是分析，而是提供唯一的識(shí)別信息，以提供分析階段分子與分母的關(guān)聯(lián)。

3.僅在一小部分參與者獲得關(guān)于疫苗效應(yīng)的進(jìn)一步信息，如抗體滴度。

4.采用隨機(jī)分配，使用單獨(dú)編碼的最小包裝，只有現(xiàn)場試驗(yàn)中心持有盲底。

5.最重要的是盲法，臨床試驗(yàn)中病例的確認(rèn)在臨床試驗(yàn)結(jié)束后，由專家通過肌肉功能、血清學(xué)等測量結(jié)果徹底地評估。社區(qū)醫(yī)生只負(fù)責(zé)及時(shí)報(bào)告疑似病例。

6.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要建立在疾病的流行病學(xué)基礎(chǔ)上。該臨床試驗(yàn)地區(qū)的篩選基于過去5年高度發(fā)病的基礎(chǔ)上；臨床試驗(yàn)在1954年夏秋季（流行季節(jié)）來臨之前完成接種。但在分析時(shí)，未能說明在“三劑免疫完成后兩周”之前發(fā)生的10%病例分布情況是個(gè)缺陷。

7.臨床試驗(yàn)中定義的準(zhǔn)確性非常重要。在臨床試驗(yàn)記錄的858例小兒麻痹癥病例中，682例表現(xiàn)為肢體的麻痹，而另外176例被診斷為“非麻痹性脊髓灰質(zhì)炎”，臨床上僅表現(xiàn)為類似感冒的癥狀。疫苗針對麻痹型脊髓灰質(zhì)炎有良好保護(hù)（疫苗組發(fā)病率16/10萬，對照組55/10萬），但不能保護(hù)非麻痹性感染（疫苗組發(fā)病率11/10萬，對照組14/10萬）。大多數(shù)疫苗能保護(hù)免受嚴(yán)重疾病侵襲，但對于無癥狀或輕度感染的保護(hù)效果不佳。

8.疫苗效力是關(guān)鍵的終點(diǎn)！即使在如此大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，發(fā)病與免疫的相關(guān)性這一重要問題仍然是難以捉摸；同樣，一些嚴(yán)重安全性問題也仍然是無法檢出的。

一般來說，臨床試驗(yàn)干預(yù)措施實(shí)施的單位是個(gè)體，但在某些特殊情況下，實(shí)施的單位可以是家庭、村莊、學(xué)校等群體，即群組隨機(jī)設(shè)計(jì)（cluster randomization）。發(fā)表文獻(xiàn)中較早將群組隨機(jī)用于流行病學(xué)研究的是1962年關(guān)于治療肺結(jié)核藥物異煙肼的試驗(yàn)。而首個(gè)明確提出受試者群組隨機(jī)化時(shí)出現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)問題的學(xué)者，則是1978年Georg Washington University生物統(tǒng)計(jì)中心的Jerom Cornfield。他指出，如果隨機(jī)化是通過聚類的，則分析也應(yīng)該是聚類的；群組隨機(jī)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)效能低于個(gè)體隨機(jī)。在Cornfield之后，Allan Donner撰寫了一系列文章，發(fā)表了他在該領(lǐng)域的開創(chuàng)性工作。群組隨機(jī)設(shè)計(jì)有一些應(yīng)用前提，諸如干預(yù)措施以群組給予比個(gè)體給予更容易，受試對象的接受性更好；利用傳播媒介傳播的傳染病，需要在一定的人群與空間中實(shí)現(xiàn)傳播；在同一空間的易感者與未采取干預(yù)措施的空間的易感者，其傳播的速率與機(jī)會(huì)不同。通常在疫苗效力在個(gè)體隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到了確證后采用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用群組隨機(jī)設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)能較好地辨別疫苗的免疫屏障作用。群組隨機(jī)在疫苗臨床試驗(yàn)中的范例是2007年在印度加爾各答開展的霍亂疫苗臨床試驗(yàn)。在該臨床試驗(yàn)中，住宅（定義為幾個(gè)家庭居住在一個(gè)小屋或一組小屋，或一個(gè)多層建筑，但共享由加爾各答市政公司分配的水管，浴室和廁所）、家庭（定義為一起居住在一起的共享相同烹飪鍋的個(gè)人）被作為群組進(jìn)行隨機(jī)分配。臨床試驗(yàn)發(fā)展史上的重要事件見表1-1。