第二節　國內疫苗臨床試驗發展歷程

中國近現代的生物制品事業，肇始于1910年東北肺鼠疫的流行。由于伍連德博士采取了戴口罩、嚴格隔離、焚燒尸體等防疫措施，短短四個月的時間即平息了這場國際鼠疫流行史上的重大事件。北洋政府從中意識到防疫的重要性，于1916年頒發了《預防傳染病條例》，1919年3月在北京成立中央防疫處，其集防疫與生物制品的制造于一身，從此開啟了我國的生物制品事業。此后近100年的時間，我國生物制品發展可被分成四個時期：

1.第一個發展期（1919—1948年）　這一時期生物制品主要是仿制美、英、法、日等國同類產品，各單位的制造與檢定各行其是，制品質量無法保證。同時，產品上市前，其效果均未經臨床試驗評估，是為臨床驗證缺如期。

2.第二個發展期（1949—1977年）　中華人民共和國成立后，在中央政府的統一部署下，建立了全國生物制品研發與供應體系，包括原衛生部直屬的六大生物制品研究所，以及原衛生部生物制品檢定所和昆明醫學生物學研究所。1951年，北京生物制品研究所所長湯飛凡先生編寫了《生物制品制造程序》，是我國第一部生物制品制造檢定手冊。其后，在此基礎上，學習蘇聯經驗，于1959年正式制定出我國的《生物制品制造檢定規程》。規程的制定是我國生物制品發展史上的一個里程碑。與此同時，通過對以蘇聯為主的國際上先進技術的學習，改進了已有疫苗的生產工藝，提高了產品的質量，開發出一些新產品，如組織培養痘苗、麻疹減毒活疫苗、乙腦組織培養疫苗、鉤端螺旋體疫苗等。

3.第三個發展期（1978—2010年）　“文化大革命”結束后，各行各業均撥亂反正，步入正軌。這一時期的重要事件是擴大了國際間的交流，積極引進國外先進技術與設備，加速提高我國生物制品研發水平。同時，在生物制品質量標準方面，亦積極瞄準與靠近國際標準，引入了《生產質量管理規范》（GMP）概念，使得在短期內，一些產品的質量標準接近或達到世界衛生組織（WHO）規程標準，如乙型肝炎血源疫苗、流腦A群多糖疫苗、百白破疫苗等。這一時期的新產品有甲型肝炎減毒活疫苗、乙型肝炎疫苗、流行性出血熱疫苗、傷寒Vi疫苗等。

4.第四個發展期（2011年至今）　為進一步提高我國疫苗的質量，推動我國疫苗走向國際化，服務全球疾病控制，2011年3月，中國疫苗國家監管體系首次通過WHO評估，這標志著我國疫苗監管體系達到國際標準，中國疫苗具備了申請WHO預認證的資質，是我國生物制品發展史上的又一里程碑。WHO對疫苗國家監管體系的評估，是一項世界范圍內公認的、可以科學全面評估一個國家對疫苗監管水平的國際考核。自1999年起，WHO使用專業評估工具，采取量化指標方式對各國疫苗國家監管體系的能力進行評估，評估范圍涉及監管體系、上市許可和生產許可、上市后監管包括對接種后不良事件的監測、監督檢查、臨床試驗監管、批簽發、實驗室管理等7個板塊。目前，全球有36個國家獲得WHO認定為7個板塊功能全部健全。緊隨其后，2013年10月9日WHO通報國家食品藥品監督管理總局，中國生物技術股份有限公司下屬的成都生物制品研究所有限責任公司生產的乙型腦炎減毒活疫苗通過了WHO的疫苗預認證，成為中國通過WHO預認證，從而進入國際市場的首個疫苗產品。在這個階段，一些我國獨創的疫苗得以研發成功，包括戊型肝炎疫苗、H1N1甲型流感疫苗。我國預防用生物制品研發概況見表1-2。

相對應于生物制品的發展，國內臨床試驗的發展也基本經歷了相似的四個時期。

（一）臨床驗證缺如期（1919—1948年）

我國近現代疫苗（生物制品）的使用始于伍連德在哈爾濱抵抗鼠疫的戰役，當時伍連德將抗血清用于治療。這一時期，天花、傷寒、霍亂、百日咳疫苗等一些國外早期的技術被引進，采用的是拿來主義，直接用于人體，未見有臨床試驗的報告。

（二）臨床驗證啟蒙期（1949—1981年）

中華人民共和國成立后，在中央政府的統一部署下，形成了較為完善的生物制品研發體系。通過對以蘇聯為主的國際上先進技術的學習，改進了已有疫苗的生產工藝，提高了產品的質量，開發出一些新產品，如組織培養痘苗、流腦A型多糖疫苗、麻疹減毒活疫苗、乙腦組織培養滅活疫苗、鉤端螺旋體疫苗等。這一時期的疫苗研發，開始了臨床驗證，但多是在易感人群中接種，觀察不良反應與免疫原性，即便設有對照組，亦未采用隨機盲法。如天花疫苗，一般是選取每年生產的頭三批疫苗，每批接種10名兒童，檢測抗體，觀察發痘率。

國內首個臨床試驗始于痢疾噬菌體疫苗。痢疾噬菌體及其可以裂解痢疾桿菌的現象是1917年由Felix d’Herelle發現的。其后，在1920—1930年間，噬菌體不斷地被嘗試用于痢疾的治療與預防。自1953年開始，國內積極推廣痢疾桿菌多價噬菌體治療或預防細菌性痢疾，進行臨床觀察，證明其有效性。針對這一現象，我國流行病學奠基人之一的蘇德隆先生對當時的效果評價資料進行了辨析，指出研究設計不夠合理，缺乏對照，或對照與試驗組之間的易感性與暴露于痢疾桿菌的機會不可比，以致結果難以令人信服。我國流行病學奠基人之一的何觀清先生更是于1956年在國內首次開展了隨機分組、安慰劑對照的現場試驗，證明痢疾噬菌體對預防菌痢無效。隨后，為了推動我國醫學研究的發展，蘇德隆與何觀清于1962年在《中華醫學雜志》同一期分別撰文強調臨床實（試）驗是療效評價的重要依據，可靠的實（試）驗結果源于隨機對照雙盲的實驗設計。但是遺憾的是，由于種種原因，兩位先生倡導的運用隨機對照盲法設計臨床試驗來評價疫苗預防效果未能在這一時期得以貫徹。一些我國獨立研發的、使用至今的重要品種，包括乙腦滅活疫苗、流腦A型多糖疫苗、脊髓灰質炎糖丸疫苗、麻疹疫苗均未采用隨機盲法來科學地評價疫苗的保護效力（efficacy），雖然在上市后的長期實踐中證明了疫苗的保護效果（effectiveness），以及對于所針對疾病流行的影響（impact）。

臨床試驗是流行病學方法學之一，屬于實驗流行病學。我們常說，理論是實踐的基礎，起著指導實踐的作用，同時，理論亦需要在新的實踐中不斷完善。因此，我國疫苗臨床試驗的開展與流行病學理論的發展是密切關聯的。早在1951年，蘇德隆先生在“怎樣考驗醫療方法的科學價值”一文中即提到“科學考驗”的隨機對照盲法原則。1960年，我國首部流行病學教材，由蘇德隆主編的《流行病學》第1版出版，但教材中未提及臨床試驗，或防疫措施效果評價。直到1964年，蘇德隆主編的《流行病學》第3版才首次以教科書形式出現“防疫措施效果評價”章節。該章節明確提出：現場試驗是估計預防接種效價的最好方法。現場試驗的受試人數應事先加以估計；必須有適當的對照，嚴格地按照隨機分配的原則分組；遵守雙盲試驗的原則；病例診斷須有科學的標準；全部試驗有詳細記錄；效果核算須符合統計學法則。同年，蘇德隆先生在“預防接種現場試驗”一文中指出，“預防接種是關系到千百萬人的事。在給予群眾一種預防接種時，首先要問：這種接種有效么？無害么？”“預防接種不是完全沒有弊害的”“知道了一種疫苗的效果大小才能權衡利弊，如果利多弊少，則值得采用”，而疫苗的效果必須通過“科學的現場試驗”才能做出。該文對現場試驗的步驟和方法，包括設計的內容、現場實施，受試對象自愿原則，以及統計學方法進行了系統介紹。并且在效果的估算部分提出：接種效果應進行統計學比較，計算保護效價及其95%可信限。接種效果除了發病率比較，還可以是比較試驗組與對照組的病情輕重；對于接種時間拖得比較長，以及一些需要長期觀察的研究，分母的計算應按照壽命表的編制原則處理。

針對當時我國一些人反對臨床試驗，理由是“拿人做試驗”“雙盲”“隨機分組”“安慰劑”等有關醫德問題，蘇德隆先生1962年在《臨床實驗設計》中除了重申“隨機對照雙盲”的原則，還首次提出了臨床試驗不違反道德。1979年，在《醫學的研究方法》中指出：“一個沒有經過‘嚴密的科學設計’研究成熟的新藥，無限制地給人用，這算不得合乎道德！”明確提出了現代倫理審查的首要因素，即“一個合乎倫理要求的研究首先必須是具有科學性的設計”。

此外，除了隨機對照盲法的原則，何觀清、嚴鏡清、蘇德隆等明確提出了采用易感者作為研究對象進行疫苗預防效果評價。

總之，這一時期的疫苗臨床試驗特點，從實踐上未能遵循隨機對照盲法的原則。對照多采用大面積接種前后發病率變化的歷史對照；抑或采用同期平行對照，但因未能應用隨機分組，缺乏可比性。疫苗效果以評價抗體反應來替代流行病學保護效力（efficacy）。但以蘇德隆、何觀清為首的我國流行病學奠基者在理論上為疫苗臨床試驗奠定了基礎。

（三）臨床驗證發展期（1982—2000年）

乙型肝炎病毒感染是我國重大公共衛生問題，乙肝病毒母嬰傳播是嬰幼兒乙肝慢性感染的主要原因。1982—1984年，徐志一、劉崇柏等遵循隨機對照盲法原則，采用安慰劑為對照，評價乙型肝炎疫苗單獨使用，抑或與高效價免疫球蛋白聯合使用，阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的效果。研究期望預防效果為50%，但出乎意料的是，疫苗預防效果竟高達88%。這一結果讓全球范圍控制乙型肝炎出現了曙光。1985年該項研究結果在WHO專家會議中報告，1986年以后由國際乙型肝炎免疫工作組將嬰兒乙肝疫苗推廣至亞非各國。這是國內首次嚴格執行隨機對照雙盲原則的疫苗臨床試驗，并且引入了口頭知情同意。此后，徐志一又陸續開展了對甲型肝炎減毒活疫苗、流行性出血熱疫苗的效果評價以及免疫策略的研究。其中，在甲型肝炎減毒活疫苗的上市后臨床研究中，招募了45萬名1~18歲青少年與兒童，并首次在國內嘗試了群組隨機方法。通過甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗臨床試驗，在廣西、河北等地培養了一批經驗豐富的疫苗臨床試驗研究者，建立了疫苗臨床試驗隊伍與基地。

1995年，廣西壯族自治區防疫站楊宏徽在廣西全州開展了大規模隨機對照雙盲臨床試驗，判定上海生物制品研究所生產的傷寒Vi疫苗保護效力為69%。研究結果繼乙型肝炎疫苗效力評價后在國際上發表。

1988年，俞永新研制的減毒乙型腦炎活疫苗成功上市。該疫苗安全、高效的特性獲得了國際關注。1996年，美國Scott B Halstead與俞永新合作，采用病例對照研究在四川評價了該疫苗，判定疫苗保護效果（effectiveness）1劑為80%，2劑則可提高到97.5%，完善了疫苗有效性數據。

這一時期臨床試驗特點：隨機對照雙盲的原則在實踐中得以應用。疫苗評價終點多為流行病學保護效果。但也存在隨機不徹底，多采用生日、編號等的單雙號分組等交替隨機方式。受制于技術的發展，數據的可溯性不足，病例的確定相對粗放。

（四）臨床驗證規范期（2001年至今）

國際上提出GCP原則，其最原始的目的是保護受試者權益；確保臨床試驗數據的真實性、準確性與可重復性是GCP原則的中心思想。這一中心思想必須依靠一個完善的體系與組織網絡來實現。這個體系的要素包括：具有科學性并符合倫理道德的研究計劃與研究方案；一系列的標準操作規程（SOP）文件；合格的研究者；倫理委員會的批準；臨床試驗試驗的注冊與方案的公開；書面知情同意；定期且充分的監查、稽查；誠實的數據收集、錄入與管理系統；質量控制系統；可溯源的文檔系統。GCP原則的遵循與執行必須有一個健全的組織網絡，各負其責，各司其職。包括：申辦方、研究者、合同研究組織、法規部門、倫理委員會、獨立的數據安全監查委員會。

2001年，廣西壯族自治區疾病預防控制中心與中國藥品食品檢定研究院在評價蘭州生物制品研究所研制的b型嗜血流感桿菌（Hib）疫苗時，在隨機對照雙盲原則的基礎上，學習國外疫苗臨床試驗經驗，首次在臨床試驗中引入了倫理審查、書面知情同意、SOP文件、可溯源的文檔系統等GCP要素，開創了國內遵循GCP原則的疫苗臨床試驗之先河，并逐步帶動了國內江蘇、北京、河北、河南等疫苗臨床試驗基地的建立，為國內疫苗臨床試驗的規范化奠定了基礎。2006年以來，隨著我國新型疫苗研發的快速發展，一些我國原創、具有國際影響力的疫苗大規模注冊臨床試驗在上述基地陸續開展與完成，臨床試驗結果在國際醫學頂尖雜志《新英格蘭醫學雜志》與《柳葉刀》上發表，得到了國際認可與重視。這其中包括戊型肝炎疫苗、H1N1流感疫苗、腸道病毒71型疫苗等。

通過國際合作，評價國內研發的疫苗是這一時期的特色。2001—2007年，聯合國發展署創辦的國際疫苗研究所（the International Vaccine Institute）與廣西壯族自治區、江蘇省疾病預防控制中心合作，采用個體隨機（江蘇）與群組隨機（廣西）的方法評價了國產傷寒Vi疫苗再免疫與大規模應用后疫苗的直接與間接保護效果。臨床試驗證實了傷寒Vi疫苗再免疫的有效性。由于廣西試驗現場傷寒發病率的急劇下降，群組隨機試驗未能獲得預期結果。國際合作的另一方面是走出國門。隨著臨床試驗經驗的累積與臨床試驗質量逐漸得到國際認可，2015年，鑒于國內沒有疾病流行，由江蘇省疾病預防控制中心主持，在非洲塞拉利昂開展了旨在評價中國人民解放軍軍事醫學科學院研制的埃博拉病毒病疫苗流行病學保護效果的臨床試驗。在新型冠狀病毒全球大流行期間，我國自行研制的多款新型冠狀病毒疫苗，包括滅活疫苗、重組亞單位疫苗以及重組腺病毒載體疫苗更是紛紛走出國門，在海外開展大規模三期效力試驗，期中分析結果均滿足了WHO關于新型冠狀病毒疫苗有效性的判定標準，從而在我國被批準附條件上市，并同時在多個國家被批準緊急使用。

2006年，中國正式加入WHO全球性臨床試驗注冊平臺，成為該注冊平臺的首批網絡成員，并發表了“創建中國臨床試驗注冊和發表機制的聯合宣言”，正式在國內推行臨床試驗注冊制度。

在法規監管層面，2003年開始，為了規范疫苗臨床試驗，提高疫苗效果評價的科學性，國家食品藥品監督管理局在頒發的疫苗臨床試驗批件中取消了疫苗臨床試驗由中國藥品生物制品檢定所負責的條款，結束了中國藥品生物制品檢定所集“運動員”“裁判員”于一身的狀態，開始了由省級疾病預防控制中心負責疫苗臨床試驗。2004年12月，國家食品藥品監督管理局首次發布了《疫苗臨床試驗技術指導原則》。2013年10月，國家食品藥品監督管理總局頒發了《疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）》，進一步明確了疫苗臨床試驗實施的組織架構，以及架構內各方的職責。

這一時期臨床試驗特點：隨機與盲法，特別是安慰劑的應用得以規范化；數據管理與統計分析得以重視；GCP原則得以充分的遵循與執行；GCP體系與組織網絡日趨成熟；國家監管體系得以完善；臨床試驗實施與國際接軌；臨床試驗質量得到國際認可。但也存在對臨床試驗中多只關注分子（受試者中的病例）的發現，而對分母（所有受試者）在訪與失訪的關注不夠。臨床試驗過程的可視化、臨床試驗的多中心化、臨床試驗數據收集的電子化等亦有待進一步發展。上市后臨床，特別是評價真實世界（real-world）臨床實際應用狀況下保護效果的Ⅳ期臨床試驗有待進一步開展。

縱觀國際臨床試驗發展歷史，自1747年英國皇家海軍外科醫生James治療壞血病的簡單、樸素試驗發端，花費了兩百多年時間，經歷過無數的經驗與教訓，如今已發展成一整套科學嚴謹的、全球普適的，覆蓋監管機構、研發部門、臨床研究部門等藥物研發全鏈條的臨床評價體系，保障用于人類預防與治療的藥物具有可靠的有效性與安全性。反觀我國疫苗臨床試驗，從20世紀80年代隨機對照盲法的開始應用，至今不過區區40年；即便從1956年隨機分組、安慰劑對照的痢疾噬菌體評價開始，亦只有60余年的歷程，但卻在汲取前人經驗與教訓的基礎上，形成一套具有中國特色的、同時又符合國際相關準則，能與國際接軌的疫苗臨床評價體系。在這個體系下的每個疫苗安全性與有效性的評價結果，不僅作為個體案例，通過在《新英格蘭醫學雜志》《柳葉刀》等國際公認的高質量雜志發表，體現了國際同道的認同。更為重要的是，這一體系通過WHO對國家疫苗質量監管體系的連續評估，我國企業的疫苗可以通過預認證的形式進行國際采購，為全球人類的健康做出貢獻，獲得了國際社會的認同。“不積跬步，無以至千里”，隨著我國大健康國策和整體衛生事業的發展，疫苗臨床研究邁出的每個堅實的“跬步”，將使得我國自主研發的疫苗更多地走出國門，以達“千里”。

（汪萱怡）