第二節(jié)　肝移植

【移植外科】

屬于現(xiàn)代外科發(fā)展進(jìn)步的第三代，當(dāng)前的尖端外科技術(shù)。現(xiàn)代外科已經(jīng)從第一代切除外科（resection），經(jīng)過第二代修復(fù)外科（repair），進(jìn)入現(xiàn)在的第三代移植外科（replacement），并且已經(jīng)開始研究開發(fā)第四代再生外科（regeneration）。近10年來，在我國政府的大力支持和多個(gè)單位的不斷努力下，隨著血管吻合技術(shù)、器官和細(xì)胞保存技術(shù)、免疫抑制劑及移植免疫基礎(chǔ)研究的快速發(fā)展，我國器官移植外科進(jìn)入了成熟階段。需移植與可移植的器官種類很多，難以面面俱到，因此本章節(jié)以兒童器官移植中最常見的小兒肝移植作為代表闡述。

一、概述

小兒肝臟移植（liver transplantation）在肝臟移植的發(fā)展史上占有重要地位，肝移植的許多重大進(jìn)展都與兒童有關(guān)。如1963年美國的Starzl教授完成人類第一例肝移植是一位年齡3歲膽道閉鎖的兒童。1966年第一例存活時(shí)間超過1年的也是一位一歲半的肝癌患者，而1970年Starzl教授完成的一例兒童肝移植保持目前生存時(shí)間最長(zhǎng)的記錄，至今仍健在，該患者成年后目前在Starzl器官移植研究所（Thomas E.Starzl Transplantation Institute）工作。隨著免疫抑制劑的進(jìn)展、器官保存方法的改進(jìn)以及對(duì)肝移植病理生理研究的逐步深入，使得肝移植從過去的禁區(qū)、高風(fēng)險(xiǎn)變成如今的標(biāo)準(zhǔn)、可預(yù)測(cè)的治療模式。這些領(lǐng)域的進(jìn)展也給兒童肝移植的發(fā)展帶來極大推動(dòng)，其他如移植術(shù)后的重癥監(jiān)護(hù)、抗感染治療、原發(fā)病復(fù)發(fā)的防治等方面的進(jìn)展也促進(jìn)了兒童肝移植整體生存率的提高。

肝移植已經(jīng)成為一種兒童終末期肝病的常規(guī)治療手段，移植患者數(shù)量快速增加。根據(jù)美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ sharing，UNOS）數(shù)據(jù)顯示，1998—2013年共1萬4千余例兒童患者接受了肝移植，2007—2017年每年約有500~600例患者接受肝移植。我國兒童肝移植開展較晚，經(jīng)過近20年的緩慢發(fā)展和逐步積累，在近幾年有了較大突破。隨著器官捐獻(xiàn)的普及和親體移植的開展，目前我國已進(jìn)入了快速發(fā)展的階段。根據(jù)中國肝移植注冊(cè)中心（CTLR）數(shù)據(jù)，1993—2016年國內(nèi)累計(jì)完成兒童肝移植2 044例，而2017年一年完成了722例（圖6-5），首次超越了美國當(dāng)年總數(shù)，成為了全球內(nèi)完成兒童肝移植數(shù)量最多的國家。伴隨移植數(shù)量的快速增長(zhǎng)，移植質(zhì)量也是穩(wěn)步提高。長(zhǎng)期存活率逐步上升，適應(yīng)證不斷拓寬，各種特殊移植術(shù)式的開展都反映了我國兒童肝移植事業(yè)發(fā)展的蓬勃發(fā)展。根據(jù)美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ sharing，UNOS）顯示，2008—2015 年不同年齡段美國兒童肝移植術(shù)后5年生存率達(dá)到78.9%~87.9%。我國多個(gè)中心報(bào)告的數(shù)據(jù)與美國基本持平，部分大中心1年、3年及5年總體生存率均達(dá)到90%以上。然而，我國各地區(qū)間兒童肝移植醫(yī)療服務(wù)能力及水平差異較大，大部分兒童肝移植手術(shù)集中在上海、北京、天津幾家大型綜合醫(yī)院的移植中心進(jìn)行，導(dǎo)致大部分患者需要跨省就診，增加了患者醫(yī)療和生活負(fù)擔(dān)，對(duì)于危重患者增加了轉(zhuǎn)運(yùn)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，仍需要我國小兒外科醫(yī)生一起努力，宣傳器官捐獻(xiàn)的觀念，促進(jìn)移植技術(shù)的推廣，并積極推動(dòng)小兒肝移植在兒童專科醫(yī)院的開展，使更多的患者在各個(gè)兒童醫(yī)療區(qū)域中心就能享受到優(yōu)質(zhì)的移植治療服務(wù)，建立完善便捷的隨訪制度，促進(jìn)遠(yuǎn)期效果的進(jìn)一步提高。

（一）適應(yīng)證和禁忌證

理論上講，任何威脅到患者生命的肝臟疾病均可考慮肝移植，能顯著改善急性和慢性肝衰竭患者的預(yù)后。另外，對(duì)于部分累及肝臟的遺傳代謝性疾病，肝移植治療是一種可行的二線治療方法，可有效改善患者的生活質(zhì)量。

兒童肝移植適應(yīng)證為上述疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重的膽汁淤積、靜脈曲張出血、難以控制的腹水、頑固性瘙癢、肝臟合成功能衰竭、肝性腦病、生活質(zhì)量明顯下降和生長(zhǎng)停滯。

兒童肝移植的禁忌證主要包括（表6-1）：

（二）手術(shù)時(shí)機(jī)

正確選擇手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)兒童肝移植來說是非常重要的，但也有一定的困難。一旦診斷確立，在患者疾病尚未惡化時(shí)，應(yīng)當(dāng)完善移植的相關(guān)檢查并積極準(zhǔn)備移植，特別是對(duì)于可能需要急診移植的患者，應(yīng)抓緊在病情穩(wěn)定的時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行檢查，避免錯(cuò)失最佳移植時(shí)機(jī)（表6-2）。

2002年2月，美國聯(lián)合器官分配網(wǎng)（UNOS）在MELD評(píng)分基礎(chǔ)上針對(duì)年齡小于12歲的兒童患者，提出了兒童終末期肝病評(píng)分（PELD）用于評(píng)估每個(gè)等待肝移植患者的病情進(jìn)展程度，得分越高則病情越重，排隊(duì)等候的位置越靠前。計(jì)算公式如下：

PELD 得分 =0.436（年　齡）-0.687loge（白蛋　白g/dl）+0.480loge（總 膽　紅 素 mg/dl）+1.857loge（INR）+0.667（發(fā)育障礙）

說明：年齡<1歲，得分=1；年齡>1歲，得分=0。

發(fā)育障礙：若平均值超過兩倍標(biāo)準(zhǔn)差（>2SD），得分=1；若平均值等于或小于兩倍標(biāo)準(zhǔn)差（≤2SD），得分=0。

INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio）。

但是PELD評(píng)分僅針對(duì)全身情況進(jìn)行評(píng)估，存在一定缺陷。對(duì)于不同類型疾病，其疾病發(fā)展各有特點(diǎn)，手術(shù)時(shí)機(jī)難以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，總而言之，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、疾病嚴(yán)重程度、全身機(jī)體情況以及治療效果，綜合地判定手術(shù)時(shí)機(jī)尤為重要。根據(jù)2015版中國兒童移植臨床診療指南，下面分述不同疾病的手術(shù)時(shí)機(jī)供參考。

膽道閉鎖與其他膽汁淤積性肝病：①肝硬化導(dǎo)致肝功能失代償；②膽道閉鎖葛西術(shù)（又稱Kasai術(shù)）后3~6個(gè)月仍高于34μmol/L；③膽道閉鎖葛西術(shù)后門脈高壓導(dǎo)致難以控制的反復(fù)消化道出血或頑固性腹水等并發(fā)癥；④膽道閉鎖葛西術(shù)后無法控制的反復(fù)膽管炎；⑤嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育障礙，體質(zhì)量與身高低于同齡、同性別兒童的第3百分位水平。

代謝性疾病：①預(yù)期將出現(xiàn)危及生命或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的并發(fā)癥，且經(jīng)飲食與藥物無法控制或得不到有效緩解；②代謝紊亂可引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，且無其他有效治療手段；③經(jīng)內(nèi)科治療無效的肝硬化失代償。

急性肝衰竭：肝臟損傷單元（liver injury units，LIU）評(píng)分可用于指導(dǎo)兒童暴發(fā)性肝衰竭的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇（表6-3），計(jì)算公式如下：①LIU評(píng)分（PT）=3.584× 總膽紅素峰值（mg/dl）+1.809× 凝血酶原時(shí)間峰值（s） +0.307× 血氨峰值（μmol/L）；②LIU評(píng)分（INR）=3.507× 總膽紅素峰值（mg/dl）+54.51×INR峰值+0.254×血氨峰值（μmol/L）。

二、兒童肝移植常見疾病

（一）膽汁淤積性肝病

1.膽道閉鎖

膽道閉鎖是兒童肝移植最常見適應(yīng)證，在美國占全部?jī)和我浦驳?0%，歐洲占74%，在我國約80%。膽道閉鎖的病因尚未完全明確，在亞洲地區(qū)膽道閉鎖的發(fā)病率高于歐美，歐美國家的發(fā)病率為0.5/10 000~0.7/10 000，日本的發(fā)病率為1.0/10 000，我國尚沒有全國性的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，估算為1/5 000~1/10 000，北京地區(qū)的統(tǒng)計(jì)發(fā)病率接近1.0/10 000。根據(jù)其近端膽道梗阻的位置，膽道閉鎖可分為3型：Ⅰ型約占5%~10%，為膽總管下端閉鎖，通常有近端擴(kuò)張的囊性結(jié)構(gòu)或擴(kuò)張膽管；Ⅱ型閉鎖發(fā)生在肝總管水平；絕大多數(shù)患者屬Ⅲ型（占85%以上），肝門部絕大多數(shù)肝外膽道均實(shí)變，僅在肝門部有或多或少的增生的毛細(xì)膽管與肝內(nèi)膽道溝通。膽道閉鎖多為肝臟的獨(dú)立性病變，但也有約10%~15%的患者同時(shí)伴有其他臟器的畸形，如多脾，內(nèi)臟旋轉(zhuǎn)不良或反位，十二指腸前門靜脈、肝動(dòng)脈血供異常和先天性心臟缺陷。

膽道閉鎖患者最主要的臨床表現(xiàn)是黃疸，一般在生后2~3周逐漸顯露，糞便變成棕黃、淡黃、米色，逐漸成為無膽汁的陶土樣灰白色，以后隨著黃疸的加重，膽紅素經(jīng)腸黏膜滲出，大便也可呈現(xiàn)淡黃色。尿的顏色、皮膚和鞏膜黃染隨著黃疸的加重而變深。對(duì)于足月兒出生后2周、早產(chǎn)兒出生后3周仍有黃疸，大便顏色偏白，尿色加深的新生兒需警惕膽道閉鎖。早期診斷對(duì)膽道閉鎖Kasai手術(shù)的預(yù)后有著直接的影響。大便比色卡的普及應(yīng)用可以使膽道閉鎖的診斷時(shí)間明顯提前，在日本，大便比色卡的應(yīng)用使Kasai手術(shù)的平均時(shí)間提前到59.7d。

自1959年Kasai（葛西）首創(chuàng)肝門空腸吻合術(shù)治療“不可治型膽道閉鎖”，患者的自體肝生存率明顯提高。來自日本的研究顯示，Kasai術(shù)后的5、10、15年的自體肝生存率分別為87.6%、76.9%、48.5%（Mureo Kasahara等，2017），在過去 20年里顯著改善了膽道閉鎖患者的預(yù)后。目前多數(shù)專家認(rèn)為膽道閉鎖患者應(yīng)在60天左右行Kasai手術(shù)，最遲不超過90天，手術(shù)年齡越大，術(shù)后效果越差，超過90天不應(yīng)作為絕對(duì)禁忌證，應(yīng)根據(jù)病情及家屬治療意見個(gè)體化治療。

膽道閉鎖患者Kasai術(shù)后3~6個(gè)月總膽紅素仍高于34μmol /L，以及術(shù)后出現(xiàn)肝硬化肝衰竭、門靜脈高壓消化道出血和頑固性腹水、嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、皮膚瘙癢、進(jìn)行性肺內(nèi)分流、肝肺綜合征、反復(fù)發(fā)作的膽管炎等，均應(yīng)進(jìn)行肝移植評(píng)估。而未行Kasai手術(shù)的患者若出現(xiàn)肝硬化失代償可直接行肝移植手術(shù)。

膽道閉鎖移植總體預(yù)后良好，世界肝移植之父Starzl報(bào)道了世界上存活最長(zhǎng)的膽道閉鎖肝移植受者已存活42.7年（2012年報(bào)道），至今依然健在。綜合來說目前國際上大的肝移植中心的5年生存率已經(jīng)達(dá)到82%~98%。令人欣喜的是，近年來我國肝移植領(lǐng)域的快速發(fā)展，接受移植的膽道閉鎖患者越來越多，預(yù)后亦大大改善，在上海、天津、北京三個(gè)大型移植中心的1年及5年生存率均在90%以上，達(dá)到國際先進(jìn)水平（沈中陽等2019、夏強(qiáng)等 2019）。

2.原發(fā)性肝內(nèi)膽管發(fā)育不良

肝內(nèi)膽管發(fā)育不良（intrahepatic biliary hypoplasia），或稱小葉間膽管缺失（paucity of intralobular bile ducts），是兒童肝內(nèi)膽汁淤積癥最為常見的原因。其特征性表現(xiàn)是小葉間膽管的消失或數(shù)目減少。可分為癥狀型和非癥狀型，癥狀型最常見的病因是Alagille綜合征以及關(guān)節(jié)攣縮、腎功能不全和膽汁淤積綜合征，非癥狀型的病因則多種多樣，可能繼發(fā)于染色體異常（如 17-三體、18-三體、21-三體）、巨細(xì)胞病毒感染、先天性代謝缺陷、全腸外營(yíng)養(yǎng)以及其他內(nèi)分泌因素，在此不作詳細(xì)論述。

Alagille綜合征，又稱為動(dòng)脈-肝發(fā)育不良（arteriohepatic dysplasia），發(fā)生率為 1∶70 000~1∶100 000，是一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳性疾病，與JAG1和Notch基因異常有關(guān)，約15%的患者有明確的家族史（Babu Lal Meena等2018）。臨床主要表現(xiàn)依次為：①特征性面容（Alagille面容），高前額、尖下巴、眼距增寬。②慢性淤膽，一般在4~5個(gè)月大小時(shí)開始出現(xiàn)嚴(yán)重的瘙癢。可伴有慢性的脂肪痢，引起生長(zhǎng)停滯，也偶見維生素E缺乏引起的神經(jīng)缺陷。③角膜后胚胎環(huán)，即位于角膜緣的纖細(xì)的白色條紋。另一眼部畸形為非特異性視網(wǎng)膜色素沉著移位，可能與視覺的破壞和雙側(cè)視野的變窄有關(guān)。④蝴蝶狀脊椎畸形，常發(fā)生于胸腔段脊椎。⑤心臟異常，最常見的是肺動(dòng)脈狹窄和法洛四聯(lián)癥。⑥其他包括脂血癥，表現(xiàn)為黃色瘤或黃色瘤病，腎臟病變膜脂病，可導(dǎo)致腎功能不全，也偶見肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝癌。

本病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，需滿足5點(diǎn)主要改變中的3點(diǎn)才能確診，基因檢測(cè)手段有助于協(xié)助診斷，但由于非致病突變的干擾，不能作為獨(dú)立的診斷技術(shù)。尤其需注意的是，在嬰兒期切忌誤診為膽道閉鎖，以避免錯(cuò)誤施行Kasai術(shù)導(dǎo)致嚴(yán)重持續(xù)的淤膽，并發(fā)展至肝硬化。

Alagille綜合征的預(yù)后很大程度上取決于小葉間膽管及肝內(nèi)膽管發(fā)育的程度，亦取決于是否合并心血管畸形。多數(shù)患者經(jīng)過規(guī)律的藥物治療可以維持較好的生活質(zhì)量，僅10%~30%的患者需要肝移植治療（Dalacy Jesina等2017）。對(duì)于出現(xiàn)肝硬化的患者，應(yīng)在肝功能失代償之前積極施行肝移植，以改善患者的生活質(zhì)量。此外，患者合并有嚴(yán)重的膽汁淤積、頑固性瘙癢、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、嚴(yán)重的高膽固醇血癥和骨營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥時(shí)建議行肝移植。肝移植患者術(shù)后1年總體生存率約80%，死亡原因多數(shù)是由于心臟畸形所致，并非移植相關(guān)并發(fā)癥所致。因此，移植術(shù)前需要仔細(xì)評(píng)估其肝外表現(xiàn)，在制訂個(gè)體化肝移植方案時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮到那些不危及生命的并發(fā)癥，如難治性瘙癢、膽汁分流或回腸排泄引起的黃色瘤（美國小兒肝移植指南2014）。

3.進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥

進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）約占兒童肝內(nèi)膽汁淤積癥的10%~15%（Mithat Gunaydin等 2018），是一種常染色體隱性遺傳性疾病。根據(jù)其臨床表現(xiàn)和基因型不同分為3型，其中PFIC-1型，又稱為Byler病，是由于18號(hào)染色體上的FIC1/ATP8B1基因異常所致；PFIC-2型，亦稱為Byler綜合征，是由2號(hào)染色體上的BSEP基因突變所致；PFIC-3型則是由于編碼MDR3蛋白的ABCB4基因突變所致。

PFIC-1型起病在3個(gè)月內(nèi)，黃疸、慢性腹瀉、瘙癢伴或不伴肝大是最顯著的表現(xiàn)，嚴(yán)重的瘙癢常始于第1年。實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)膽汁淤積改變，但GGT正常。淤膽可由普通的感染促發(fā)，在病程的前幾年中出現(xiàn)波動(dòng)。長(zhǎng)期的淤膽將導(dǎo)致膽汁性肝硬化的發(fā)生，最終發(fā)展到肝衰竭和曲張靜脈破裂出血。目前應(yīng)用熊去氧膽酸治療和部分膽汁外引流或膽汁結(jié)腸引流術(shù)可有效延緩肝硬化進(jìn)展，但仍需長(zhǎng)期隨訪，必要時(shí)需肝移植治療。由于PFIC-1型病變累及多個(gè)臟器，移植術(shù)后仍可出現(xiàn)發(fā)育落后和腹瀉，影響生存質(zhì)量。此外，進(jìn)展性的脂肪性肝炎也可導(dǎo)致移植物出現(xiàn)肝硬化，因此目前對(duì)于PFIC-1型是否進(jìn)行肝移植持謹(jǐn)慎態(tài)度。

PFIC-2型臨床表現(xiàn)與1型相似，但疾病進(jìn)展更快，可出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的顯著升高，在早期即出現(xiàn)肝衰竭、膽道結(jié)石，甚至發(fā)生肝細(xì)胞癌。應(yīng)用熊去氧膽酸治療和部分膽汁引流對(duì)于輕、中度基因突變的患者有效，但對(duì)于保守治療無效或嚴(yán)重的基因型突變患者，則需要肝移植治療。理論而言，移植治療可完全治愈PFIC-2型患者，總體預(yù)后良好。

PFIC-3型罕見，文獻(xiàn)報(bào)道的不多。與前兩型的發(fā)病年齡不同，此型在嬰兒至成年均有可能發(fā)病，主要表現(xiàn)為黃疸和瘙癢合并GGT升高。治療以熊去氧膽酸為主，可有效延緩和治愈膽汁淤積，但對(duì)于少部分迅速進(jìn)展和保守治療無效的患者，最終仍需要肝移植治療。

4.原發(fā)性硬化性膽管炎

原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）發(fā)病率約為0.9/10萬~1.3/10萬，患病率約為6/10萬~16.2/10萬，可發(fā)病于任何年齡，男女之比約為2∶1，兒童患病率僅為成人的20%。PSC發(fā)病機(jī)制不清，是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化導(dǎo)致多灶性膽管狹窄為特征的自身免疫性肝病。PSC占移植手術(shù)的2.6%。

PSC發(fā)病隱匿，患者早期常無典型表現(xiàn)，病情呈進(jìn)行性加重導(dǎo)致反復(fù)膽道梗阻和膽管炎癥，并發(fā)癥包括門靜脈高壓、脂溶性維生素缺乏癥、代謝性骨病等，可伴有免疫相關(guān)的疾病，如甲狀腺炎、紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腹膜后纖維化等。一項(xiàng)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)臨床癥狀的PSC患者中位生存期（死亡或進(jìn)行肝移植）約為9年，而無癥狀PSC患者約12~18年，最終可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。PSC的診斷主要基于慢性膽汁淤積導(dǎo)致的肝功能指標(biāo)異常，膽道造影顯示肝內(nèi)外膽管多灶性狹窄，累及肝內(nèi)、肝外膽管或二者均受累。肝穿刺活組織檢查病理的典型特征為“洋蔥皮樣”纖維化，但是較少出現(xiàn)。

PSC治療目前以熊去氧膽酸為主，內(nèi)鏡治療有助于緩解患者膽道梗阻及鑒別膽道惡性腫瘤，但內(nèi)鏡治療的效果仍需要更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定。超過50%的PSC患者在出現(xiàn)臨床癥狀后的10~15年可因膽道梗阻、膽管炎、繼發(fā)膽汁性肝硬化、肝膽管惡性腫瘤而需要肝移植治療。PSC患者肝移植指征與其他病因?qū)е碌母斡不嗨疲ǚ磸?fù)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳，終末期肝病模型（MELD）評(píng)分>15分或Child-Pugh積分>10分，或符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的合并肝癌患者。對(duì)原發(fā)性膽管炎患者肝移植術(shù)前及術(shù)后，均應(yīng)用全結(jié)腸鏡活檢來監(jiān)測(cè)炎癥性腸病。肝移植后累積1年生存率可達(dá)90%~97%，5年生存率為80%~85%，20%~25%的患者在術(shù)后10年內(nèi)復(fù)發(fā)。

（二）代謝性疾病

國外一項(xiàng)多中心研究（Mazariegos等，2012）顯示代謝性疾病約占兒童肝移植的20%，其中一些疾病移植后的10年存活率更是高達(dá)95%以上，是除了膽道閉鎖以外的第二大常見適應(yīng)證。肝臟在人體新陳代謝中具有重要地位，故由某些關(guān)鍵性的合成或代謝步驟缺陷引起的先天性代謝疾病常與肝臟有關(guān)，主要包括兩類：①代謝缺陷位于肝臟，且主要造成肝臟損害者，如α1-抗胰蛋白酶缺乏、氨基酸代謝病、碳水化合物代謝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑿律鷥貉〉龋@些疾病直接引起肝臟的結(jié)構(gòu)損害，導(dǎo)致肝硬化及肝衰竭。②代謝缺陷位于肝臟，但首先造成肝外臟器損害，如尿素循環(huán)障礙、Crigler-Najjar綜合征、有機(jī)酸代謝病（如甲基丙二酸血癥）、遺傳性脂代謝異常（家族性高膽固醇血癥）、過氧化物酶體病（高草酸尿癥Ⅰ型）等，常見受累臟器為心、腦、腎等。一般來說，當(dāng)?shù)谝活惢颊叱霈F(xiàn)肝硬化，第二類患者在出現(xiàn)靶器官受損之前時(shí)都應(yīng)考慮肝移植。對(duì)于第二類代謝性疾病，輔助性部分肝移植也可獲得滿意療效。肝移植治療代謝性疾病主要有下列三方面作用：①糾正代謝缺陷；②切除受損肝臟，避免繼發(fā)惡性腫瘤的可能性；③改善肝功能。

1.α1-抗胰蛋白酶缺乏

α1-抗胰蛋白酶缺乏（alpha-l-antitrypsin deficiency）是一種伴有慢性肝臟病變的常染色體隱性遺傳疾病，在兒童代謝性疾病中最為常見，它以血清α1-抗胰蛋白酶濃度下降為特征。α1-抗胰蛋白酶的生理功能是使蛋白水解酶失活，主要作用位點(diǎn)在肺，可防止彈性蛋白被粒細(xì)胞產(chǎn)生的溶酶體彈性酶所破壞。α1-抗胰蛋白酶缺乏患者的淤膽常出現(xiàn)于出生第1周，多數(shù)在6個(gè)月后自行消失，約半數(shù)患者的淤膽為完全性，可逐漸發(fā)展至肝硬化和門脈高壓，并伴有肺氣腫癥狀，部分患者可伴有肝臟惡性腫瘤。

肝移植是目前治療α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的嚴(yán)重肝臟損害的唯一方法。Paradis等將嚴(yán)重α1-抗胰蛋白酶缺乏患者的肝移植指征定為：①淤膽難以消退；②淤膽反復(fù)出現(xiàn)；③進(jìn)行性肝功能損害，凝血因子減少。肝移植最好在出現(xiàn)自發(fā)性肺動(dòng)靜脈旁路、不可逆性肺氣腫及慢性腎臟病變以前施行。理論上而言，移植后可以恢復(fù)抗胰蛋白酶的生產(chǎn)，通過繼續(xù)口服藥物治療，可有效控制肝外損害的進(jìn)展。但是，有研究表明（Carey EJ等，2013），移植后盡管肝臟功能恢復(fù)正常，部分患者肺功能依然繼續(xù)惡化，因此，對(duì)于肺功能異常的患者，移植術(shù)后仍應(yīng)謹(jǐn)慎隨訪。對(duì)于伴有慢性腎臟病變者，行肝腎聯(lián)合移植也是可行的。

2.氨基酸代謝病

（1）遺傳性高酪氨酸血癥：

遺傳性高酪氨酸血癥（hereditary tyrosinemia）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，全球發(fā)病率為1/100 000~1/120 000。本病由酪氨酸分解代謝中延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumaryl acetoacetate hydrolyase，F(xiàn)AH）的缺乏引起。推測(cè)致病作用來自酪氨酸代謝中間產(chǎn)物在體內(nèi)的堆積，尤其是琥珀酸丙酮。患者血及尿中的琥珀酸丙酮含量增高，伴有肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)受累，疾病的嚴(yán)重程度取決于殘留酶的活性。根據(jù)酶缺陷的種類不同，分為三型：酪氨酸血癥Ⅰ型（又稱肝-腎型酪氨酸血癥），Ⅱ型（又稱眼-皮膚型酪氨酸血癥），以及Ⅲ型。酪氨酸血癥Ⅰ型分為急性型和慢性型，均以血漿酪氨酸濃度持續(xù)升高為特征。

急性型通常見于嬰兒，多在出生1周內(nèi)發(fā)病。由于肝功能的進(jìn)行性惡化或暴發(fā)性肝衰竭，患者多于2歲之前死亡。慢性型可獨(dú)立存在，也可由急性型轉(zhuǎn)變而來。多在1歲以后發(fā)病，逐漸出現(xiàn)肝功能受損、腎小管性腎病、抗維生素D性佝僂病和嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育障礙。40%的患者伴有嚴(yán)重的急性周圍神經(jīng)病變，稱為神經(jīng)危象，但無神經(jīng)軸突病變或繼發(fā)性脫髓鞘病的體征。40%患者2歲前可發(fā)現(xiàn)肝臟惡性腫瘤。患者多在10歲前死亡。

酪氨酸血癥Ⅰ型的治療原則是減少酪氨酸的攝入和有毒代謝產(chǎn)物的堆積，治療并發(fā)癥，恢復(fù)和維持機(jī)體正常功能。既往，低苯丙氨酸、低酪氨酸飲食和肝移植治療是唯一治療方案。藥物“尼替西農(nóng)”的上市為酪氨酸血癥Ⅰ型的治療帶來了革命性的成果，使得絕大多數(shù)患者不必進(jìn)行肝移植也能長(zhǎng)期存活，但也有一部分患者療效不佳，特別是大于2歲的患者。出現(xiàn)以下情況仍需考慮肝移植：①高度懷疑或確診肝細(xì)胞癌的患者；②肝衰竭患者；③飲食控制及尼替西農(nóng)治療失敗。肝移植術(shù)后預(yù)后良好，文獻(xiàn)報(bào)道總體生存率達(dá)86%，但肝移植術(shù)后琥珀酰丙酮的排泄可持續(xù)14年之久（Pierik LJ等，2005），而且術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑可能增加腎損害的風(fēng)險(xiǎn)，因此移植術(shù)后仍需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)尿琥珀酰丙酮和腎功能情況。

（2）楓糖尿病：

楓糖尿病（maple syrupurine disease，MUSD）是常染色體隱性遺傳性支鏈氨基酸代謝病，由于支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體（branched chain keto acid dehydrogenase complex，BCKAD）缺陷導(dǎo)致各種支鏈氨基酸的酮酸衍生物氧化脫羧作用受阻，大量支鏈氨基酸及其相應(yīng)酮酸衍生物在體內(nèi)蓄積，對(duì)腦組織產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致嚴(yán)重的腦發(fā)育障礙等一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害。

楓糖尿病一般治療方案為去除誘發(fā)因素（如感染、發(fā)熱等）、足夠能量、給予不含BCAA（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）的必需和非必需氨基酸以及糾正水電解質(zhì)紊亂。對(duì)于嚴(yán)重楓糖尿病或治療效果不佳的患者，可選擇肝移植治療。移植術(shù)后總體預(yù)后良好，文獻(xiàn)顯示5年生存率最高達(dá)100%，在沒有嚴(yán)格限制蛋白飲食的條件下，術(shù)后肝功能正常，支鏈氨基酸也在正常水平。肝移植可能阻止腦損傷的進(jìn)展，但是在肝移植后也要繼續(xù)進(jìn)行精神或神經(jīng)系統(tǒng)的治療。

3.碳水化合物代謝病

（1）糖原儲(chǔ)積癥：

糖原儲(chǔ)積癥（glycogen storage disease，GSD）是一組主要侵犯肝臟和橫紋肌的常染色體隱性遺傳或性聯(lián)遺傳疾病，主要由糖原分解代謝中某一種酶的缺乏引起。目前按酶缺陷的種類可將GSD分為12型，本組疾病的共同特點(diǎn)為糖原的異常堆積。

肝型GSD主要有Ⅰ型（葡萄糖-6磷酸酶系統(tǒng)缺陷，可進(jìn)一步分為Ia型和Ib型）、Ⅲ型（淀粉-1，6-葡萄糖苷酶缺陷）、Ⅳ型（淀粉 -1，4→1，6-轉(zhuǎn)葡萄糖苷酶缺陷）、Ⅵ型（肝磷酸化酶缺陷）和Ⅸ型（肝磷酸化酶激酶缺陷）等。此類患者臨床均出現(xiàn)不同程度的肝大，也可伴有低血糖癥、高脂血癥、乳酸酸中毒等改變。以往，常通過給予特殊飲食或夜間連續(xù)管飼喂養(yǎng)控制癥狀，有些類型如Ⅳ型甚至無特殊療法。近年來，兒童肝移植的發(fā)展同樣為肝型GSD的治療帶來了希望。肝移植的適應(yīng)證包括飲食治療控制不佳、肝腺瘤無法手術(shù)治療及反復(fù)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏伴感染。Ⅰ型患者移植術(shù)后預(yù)后較好，可有效糾正肝功能異常、低血糖、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩以及粒細(xì)胞缺乏等問題。需要注意的是，術(shù)后仍需要長(zhǎng)期隨訪，警惕腫瘤發(fā)生。對(duì)于Ⅲ型、Ⅳ型患者也有文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行移植治療，緩解肝衰竭，但這些類型患者合并有其他系統(tǒng)疾病，療效受限，而且病例報(bào)道較少，尚需進(jìn)一步臨床研究。

（2）遺傳性果糖不耐受癥：

遺傳性果糖不耐受癥（hereditary fructose intolerance，HFI）是由于果糖二磷酸醛縮酶 B（aldolase B，fructose-bisphosphate，ALDOB）基因突變導(dǎo)致的嚴(yán)重果糖代謝障礙的常染色體隱性遺傳病。

HFI由于果糖二磷酸醛縮酶B缺乏，使得1-磷酸果糖在肝、腎、腸道中堆積，導(dǎo)致肝糖原分解和糖異生受到抑制，從而導(dǎo)致低血糖癥。HFI多在新生兒和嬰幼兒期發(fā)病，發(fā)病年齡越小、癥狀越重。長(zhǎng)期慢性攝入含果糖食物可引起肝大、黃疸、出血、腹水等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝衰竭。臨床診斷后停止一切含果糖、蔗糖或山梨醇成分的食物和藥物，糾正低血糖和水電解質(zhì)紊亂，予飲食療法、營(yíng)養(yǎng)支持及保護(hù)肝腎功能治療。對(duì)出現(xiàn)肝衰竭的患者，可進(jìn)行肝移植治療。有報(bào)道指ALDOB基因突變所致的HFI患者，盡管飲食療法改善了臨床癥狀，但由于疾病受累，肝臟仍會(huì)進(jìn)展為肝硬化，實(shí)施肝移植治療后患者可獲得滿意的治療效果（Quintana 等，2009）。

4.肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson disease，WD）是一種以銅代謝紊亂為特征的疾病，由Wilson在1912年首先系統(tǒng)報(bào)道。它是一種常染色體隱性遺傳性疾病，基因缺陷位于13q14-q21。新生兒發(fā)病率約1∶30 000，男性多于女性，約半數(shù)病例有家族史。

本病的銅代謝紊亂由銅藍(lán)蛋白合成障礙、銅轉(zhuǎn)運(yùn)肝臟蛋白質(zhì)障礙、膽汁排銅減少和保持銅內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的調(diào)節(jié)機(jī)制障礙引起，表現(xiàn)為血漿銅藍(lán)蛋白減少和肝、肺大量銅蓄積。臨床表現(xiàn)輕重不一，年齡越小肝臟受累越明顯。由于銅對(duì)肝臟的毒性作用，半數(shù)以上患者在20歲前發(fā)生肝病，表現(xiàn)為黃疸、肝大、脾大。可為急性起病，出現(xiàn)急性重癥肝炎，也可為慢性活動(dòng)性肝炎或肝硬化，重者發(fā)展至肝衰竭。肝外表現(xiàn)包括神經(jīng)精神癥狀、腎病癥狀及溶血。

未經(jīng)治療的WD預(yù)后不良，因而一旦確診本病應(yīng)進(jìn)行積極治療，治療以去銅藥物治療為主。對(duì)于出現(xiàn)急性肝衰竭或?qū)?nèi)科治療無效的失代償肝硬化患者，可參考King’s預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng) （表6-4），總分≥11預(yù)后不良，可進(jìn)行肝移植治療。但是，對(duì)于合并嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病的患者是肝移植的禁忌證。肝移植能糾正銅代謝紊亂并恢復(fù)正常的血清銅藍(lán)蛋白水平，有系統(tǒng)回顧顯示，肝移植術(shù)后患者的1年生存率達(dá)91.9%，5年生存率達(dá)88.2%，特別是對(duì)于僅有肝臟病變的患者可獲得較好的生存質(zhì)量。部分患者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可得到改善，但是術(shù)前已經(jīng)存在嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，移植術(shù)后生存率要低于總體水平（Garoufalia等，2019）。

5.尿素循環(huán)障礙

尿素循環(huán)障礙（urea cycle disorders）由尿素循環(huán)中酶的缺乏引起體內(nèi)由氨轉(zhuǎn)化為氨基的過程受限，從而形成一系列臨床病理改變。尿素循環(huán)中早期的酶缺陷，如氨中酞磷酸合成酶或鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷，通常在嬰兒期即病情嚴(yán)重，由于高氨血癥引起嘔吐和腦病而迅速致死。癥狀輕者，常在進(jìn)食蛋白質(zhì)或感染后出現(xiàn)嘔吐或腦病。精氨酸代琥珀酸合成酶和精氨酸代琥珀酸裂解酶缺陷也可并發(fā)高氨血癥，但癥狀較輕，表現(xiàn)為慢性的智力發(fā)育遲緩。

盡管對(duì)尿素循環(huán)異常患者可進(jìn)行降血氨治療及精氨酸等綜合藥物治療，其預(yù)后仍然較差。除了精氨酸血癥、鳥氨酸血癥及N-乙酰谷氨酸血癥有確切的內(nèi)科治療效果外，其他種類疾病大多數(shù)效果較差，需要肝移植治療。目前對(duì)于移植指征尚不統(tǒng)一，多數(shù)尿素循環(huán)異常的患者都可出現(xiàn)永久性的神經(jīng)和智力損害。早期進(jìn)行肝移植，尤其對(duì)于氨甲酰磷酸合成酶或鳥氨酸氨甲酞轉(zhuǎn)移酶缺陷者，有利于改善本病的預(yù)后。移植術(shù)后總體預(yù)后較好，可有效控制血氨水平且不再需要飲食限制，文獻(xiàn)報(bào)道5年、10年及15年生存率分別為100%、94.1%及94.1%。患者肝移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到了改善，但移植術(shù)后無法逆轉(zhuǎn)術(shù)前已有的不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損害。

6.Crigler-Najjar綜合征

Crigler-Najjar綜合征是由于尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏引起的膽紅素在全身累積的疾病，分為完全型（Ⅰ型）和不完全型（Ⅱ型）。Ⅰ型為常染色體隱性遺傳。通常在早期快速出現(xiàn)嚴(yán)重的未結(jié)合膽紅素血癥，并伴有核黃疸，引起神經(jīng)系統(tǒng)損害。也有些患者早期無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，直到青春期或成年突然惡化。如未經(jīng)治療，本病患者迅速死亡。光療和考來烯胺治療的效果隨年齡的增長(zhǎng)而變差，且不便于實(shí)施。因此，全肝移植或輔助性肝移植主要用于預(yù)防和中斷神經(jīng)系統(tǒng)癥狀損害。移植術(shù)后，非結(jié)合膽紅素可恢復(fù)正常，對(duì)于無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，術(shù)后可有效控制神經(jīng)損害。Ⅱ型有常染色體顯性和隱性遺傳兩種遺傳方式。高膽紅素血癥不嚴(yán)重，很少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本型患者對(duì)苯巴比妥治療反應(yīng)較好，預(yù)后好于Ⅰ型，一般不需要肝移植治療。

7.有機(jī)酸代謝病

（1）甲基丙二酸血癥：

甲基丙二酸血癥（methylmalonic academia，MMA）是一種常染色體隱性遺傳病，主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶自身缺陷或輔酶鈷胺素代謝缺陷，導(dǎo)致甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積引起的疾病，代謝物的異常蓄積引起腦、肝、腎及心臟等多臟器損傷，在美國的發(fā)病率約1∶69 000。

急性期注意補(bǔ)液、糾正酸中毒及水電解質(zhì)紊亂，給予左旋肉堿和維生素B12。長(zhǎng)期治療有飲食控制和藥物治療。對(duì)于飲食治療及藥物治療效果差的患者建議肝移植，對(duì)合并嚴(yán)重腎功能損傷的患者也可考慮肝腎聯(lián)合移植手術(shù)。移植術(shù)后其血丙酰肉堿（C3）水平明顯下降，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有所改善，延長(zhǎng)了患者的壽命并改善了生活質(zhì)量。但是，肝移植并非根治性手段，移植后仍然需要嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)飲食，密切監(jiān)測(cè)有毒代謝物水平和腎功能。

（2）丙酸血癥：

丙酸血癥（propionic academia，PA）是一種常染色體隱性遺傳病，由于丙酰CoA羧化酶活性缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)丙酸及其代謝前產(chǎn)物前體異常蓄積，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)和其他系統(tǒng)臟器損傷癥狀，在美國的發(fā)病率約1∶240 000。

丙氨酸血癥明確診斷后需盡快治療。內(nèi)科治療包括糾正酸中毒和水電解質(zhì)紊亂，限制蛋白質(zhì)攝入、配方飲食以及左旋肉堿等治療。丙氨酸血癥的內(nèi)科治療可獲得較為滿意的效果，但對(duì)于少數(shù)治療效果仍不佳的患者可考慮肝移植治療，總體與MMA相似。肝移植治療后，患者神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀可得到改善，對(duì)于術(shù)前合并心肌病變的患者，移植術(shù)后可促使心功能和心電圖恢復(fù)正常。

8.家族性高膽固醇血癥

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是一種常染色體顯性遺傳病，其主要特征是血漿總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇C（LDL-C）水平升高，兒童期即可出現(xiàn)黃色瘤、動(dòng)脈粥樣硬化和心臟并發(fā)癥等。FH包括純合子及雜合子兩型，純合子型罕見、發(fā)病率約百萬分之一，而雜合子型發(fā)病率約1/500。純合子型患者10歲前即可出現(xiàn)癥狀，而雜合子型多在30歲以后出現(xiàn)。

內(nèi)科治療包括低脂飲食、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)、藥物治療和血漿置換。隨著近年來新型他汀類藥物的使用，F(xiàn)H得到有效的控制，需要移植的患者較前減少。目前肝移植適用于內(nèi)科治療無效和純合子型患者。肝移植治療后TC和LDL可顯著下降，但是心血管疾病的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，建議術(shù)后繼續(xù)服用他汀類藥物治療。對(duì)于合并缺血性心肌病的患者，有報(bào)道進(jìn)行心肝聯(lián)合移植可得到良好效果。

9.高草酸尿癥1型

高草酸尿癥1型（hyperoxaluria type 1）是一種常染色體隱性遺傳病，因丙氨酸-乙醛酸鹽氨基轉(zhuǎn)移酶功能缺陷，草酸鹽和乙醇酸鹽產(chǎn)生過量，出現(xiàn)草酸鈣腎結(jié)石，從而導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的腎絞痛或無痛性血尿，逐漸發(fā)展為腎功能不全和尿毒癥。該病在兒童或青少年期起病，大部分患者5歲前起病，多數(shù)患者20歲前死于腎衰竭。

該病內(nèi)科治療無確切療效。目前不建議單純腎移植治療，術(shù)后不能改善草酸代謝障礙而導(dǎo)致移植物衰竭。目前主張對(duì)于不合并腎衰竭的患者可先行肝移植治療，降低草酸鹽負(fù)荷。而對(duì)于已經(jīng)合并腎衰竭的患者，則可行肝腎聯(lián)合移植。目前研究認(rèn)為肝腎聯(lián)合移植和序貫移植均安全有效，特別是對(duì)于年輕患者或幼兒可取得滿意效果。但是移植術(shù)后草酸鹽負(fù)荷可能需要數(shù)年才能完全清除，因此術(shù)后仍需監(jiān)測(cè)腎功能，警惕腎功能或腎移植物的惡化。需要注意的是，肝移植時(shí)需完全切除病變肝臟，不建議患者行部分肝切除和輔助性肝移植治療。

10.膽汁酸合成缺陷癥

膽汁酸合成缺陷癥（bile acid synthesis defect，congenital，CBAS）是 一組罕見的由于膽汁酸合成過程中的酶缺陷所致的遺傳性疾病，多屬于常染色體隱性遺傳。可在嬰幼兒期引起進(jìn)行性的膽汁淤積性肝病；在兒童期和成人期引起肝硬化、佝僂病及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等。膽汁酸合成缺陷癥1~3型相對(duì)常見，約占兒童膽汁淤積性疾病的1%~2%；其他類型罕見。

膽汁酸合成缺陷癥1、2型采用口服膽汁酸替代治療，輔以脂溶性維生素，臨床效果顯著、預(yù)后好；膽汁酸合成缺陷癥3型口服膽汁酸替代治療無明顯療效，肝移植是唯一的選擇。

11.溶酶體酸性酯酶缺乏癥

溶酶體酸性酯酶缺乏癥（lysosomal acid lipase deficiency）是一種常染色體隱性遺傳病，由于溶酶體酸性酯酶基因（lysosomal acid lipase gene，LAPA）突變導(dǎo)致溶酶體酸性酯酶缺乏，溶酶體內(nèi)膽固醇酯和甘油三酯水解障礙而沉積在細(xì)胞內(nèi)，從而引起一系列的臨床癥狀。

溶酶體酸性酯酶缺乏癥分為Wolman病（Wolman disease）和膽固醇酯沉積病（cholesteryl ester storage disease，CESD）。Wolman 病無有效治療方案，以對(duì)癥支持治療為主，疾病早期可考慮造血干細(xì)胞移植；CESD患者的高膽固醇血癥可降脂治療（如他汀類藥物）。若出現(xiàn)肝硬化或肝衰竭需考慮肝移植治療，但是部分患者效果不理想。有研究（Bernstein等，2018）顯示18例接受了肝移植的患者中11例（61%）多系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)、6例（33%）死亡；研究表明肝移植對(duì)于出現(xiàn)肝硬化或肝衰竭的患者是必要的，但是肝移植不能阻止疾病本身的進(jìn)展或移植肝疾病復(fù)發(fā)。2015年FDA批準(zhǔn)了酶替代療法，可抑制多系統(tǒng)疾病和肝臟病變，很可能改善肝移植術(shù)后患者的預(yù)后、提高肝移植的療效。

（三）兒童肝臟腫瘤

兒童原發(fā)性肝臟腫瘤約占腹部腫瘤的15%，其中2/3為惡性。惡性腫瘤包括肝母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、未分化胚胎性肉瘤（UES）、肝絨毛膜癌和生殖細(xì)胞腫瘤等。其中，肝母細(xì)胞瘤占70%，肝細(xì)胞癌占27%。

肝移植作為肝臟腫瘤的一種治療手段已有30余年的歷史，尤其適用于不能切除的兩葉多發(fā)性腫瘤、血管受侵犯、包繞肝門及主要管道、肝臟腫瘤復(fù)發(fā)的病例。肝母細(xì)胞瘤與肝細(xì)胞癌占兒童肝移植數(shù)量的4%。

在不同的肝臟腫瘤中肝移植具有不同的療效和預(yù)后。肝細(xì)胞肝癌患者行肝移植的預(yù)后較差，由于明顯的復(fù)發(fā)傾向，其2年的生存率低于20%，因而對(duì)其應(yīng)用存在分歧。膽管細(xì)胞性肝癌、血管肉瘤和來自非內(nèi)分泌性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移瘤肝移植效果較差，一般不適宜進(jìn)行。而纖維板層樣癌、上皮樣血管內(nèi)皮瘤、肝母細(xì)胞瘤和來自內(nèi)分泌性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移瘤在接受肝移植后有望改善預(yù)后。有癥狀的難以切除的良性腫瘤如血管瘤或炎性假瘤肝移植較好，一般用于無其他有效治療方法時(shí)。一些代謝性疾病具有繼發(fā)肝腫瘤的傾向，若在肝移植時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)合并有肝癌，則其移植效果與那些無腫瘤者無異。其中高酪氨酸血癥的肝癌發(fā)生率超過40%，即使患者的代謝水平控制得較好，也應(yīng)早期進(jìn)行肝移植。

1.肝母細(xì)胞瘤

肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）是小兒最常見的惡性腫瘤之一，僅次于Wilm瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤，其發(fā)生率約1.0/1 000 000~1.5/1 000 000，男女發(fā)病率相當(dāng)，多見于6個(gè)月~4歲，中位發(fā)病年齡為18個(gè)月。

HB患者常常表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的腹脹或無癥狀的腹部包塊，偶爾會(huì)因腫瘤破裂而出現(xiàn)急腹癥表現(xiàn)。90%的患者可發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白升高。在腫瘤剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)，大約1/3到2/3患者是不能手術(shù)切除或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但經(jīng)過新輔助化療后，85%的腫瘤變得可以切除。化療+手術(shù)切除是大部分肝母細(xì)胞瘤患者的治療方式，可以使70%的患者獲得痊愈。根據(jù)歐洲國家主導(dǎo)的兒童肝臟腫瘤協(xié)作組（SIOPEL）制定的PRETEXT分期系統(tǒng)計(jì)算，肝切除術(shù)后3~5年的無病生存率在PRETEXT Ⅰ期為100%，在PRETEXT Ⅱ期為91%~95%，在PRETEXTⅢ期為68%~71%，在PRETEXT Ⅳ期為57%~61%，即使在有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例中也達(dá)到了25%。

肝移植是不能切除的HB唯一的治療選擇，目前肝移植的指征為：①腫瘤侵犯主要靜脈無法切除；②PRETEXT Ⅳ；③需要拯救性肝移植的患者（切緣陽性或肝容積不足）；④患者腫瘤轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移灶能夠通過化療或切除肺轉(zhuǎn)移灶清除，可行肝移植；⑤低中風(fēng)險(xiǎn)PRETEXT Ⅲ經(jīng)過化療后再評(píng)估仍無法切除，應(yīng)考慮行肝移植。HB最常見的轉(zhuǎn)移灶是肺部，約有20%HB合并肺轉(zhuǎn)移。但這并不是肝移植的禁忌證，在行肝移植之前，只要能夠通過手術(shù)或化療的方式清除肺部病灶即可，但術(shù)后需要化療。手術(shù)禁忌證包括：肝外病灶經(jīng)過全程化療后仍不能消失或外科手術(shù)也不能切除的患者。

由于HB化療3個(gè)月療程后數(shù)周內(nèi)即應(yīng)進(jìn)行肝移植，最好的選擇為親體肝移植，可以在特定的時(shí)間進(jìn)行擇期手術(shù)。肝移植術(shù)后患者1年、5年生存率為87.0%和77.4%。

2.肝細(xì)胞肝癌

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在兒童中的發(fā)生率較肝母細(xì)胞瘤低，多見于較大兒童，5歲以上的患者約占87%。發(fā)病率0.7/1 000 000，遠(yuǎn)低于成人的7.5/1 000 000~20/1 000 000。HCC可分為兩種類型，一類是在原有的基礎(chǔ)肝病上發(fā)生，如肝硬化、慢性病毒性肝炎、某些代謝性疾病等，約占30%；另一類則無基礎(chǔ)肝病，約占70%。只有55%~65%的HCC患者AFP升高，而且其升高的程度不如HB明顯。對(duì)具有肝臟病變的患者，監(jiān)測(cè)AFP水平變化具有一定的臨床意義，當(dāng)AFP>100ng/ml，或AFP水平持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)該警惕肝腫瘤的發(fā)生。

不同于肝母細(xì)胞瘤，HCC對(duì)化療不敏感，手術(shù)切除仍為主要治療方式。根治性切除手術(shù)是HCC的首選治療，其切除的可能性由腫瘤的解剖位置、浸潤(rùn)范圍和殘肝的肝功能儲(chǔ)備決定，有條件者可獲得長(zhǎng)期的治愈和有效的緩解。但80%的患者在診斷時(shí)即由于腫瘤巨大、多發(fā)病灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等原因而不能手術(shù)切除。目前HCC的化療效果有待于進(jìn)一步提高，SIOPEL的研究結(jié)果顯示，應(yīng)用加強(qiáng)的順鉑化療方案并沒有明顯改善患者的生存率。在成人HCC治療中，索拉非尼已經(jīng)被證實(shí)有效，雖然在兒童應(yīng)用較少，但根據(jù)目前有限的資料顯示，部分HCC患者應(yīng)用后腫瘤分期可以降級(jí)。

HCC的低切除率和低5年生存率使得在過去的20年中兒童HCC肝移植的病例數(shù)量逐年上升，且相關(guān)研究表明，HCC肝移植5年生存率（85.3%）高于根治性切除（53.4%），且前者復(fù)發(fā)率較后者低。目前兒童HCC肝移植并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。不同于成人，大部分兒童HCC在明確診斷時(shí)并不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槌扇说拿滋m標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)HCC合并肝硬化患者進(jìn)行肝移植手術(shù)制定的標(biāo)準(zhǔn)，而兒童HCC大多數(shù)不合并肝硬化，因此不能直接套用，而臨床上，超米蘭標(biāo)準(zhǔn)兒童肝移植也取得了較好的效果。美國移植協(xié)會(huì)和北美兒童胃腸病肝病營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)提出的臨床實(shí)踐指南指出：每個(gè)HCC患者是否能夠移植需要個(gè)性化決定。

目前許多研究表明，肝移植預(yù)后與以下幾個(gè)因素相關(guān)：PRETEXT分期、血管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。另外有相關(guān)研究表明，有基礎(chǔ)疾病的HCC肝移植預(yù)后較原發(fā)性HCC好。肝移植后HCC的復(fù)發(fā)受以下三個(gè)因素的影響：①預(yù)先存在的微轉(zhuǎn)移導(dǎo)致腫瘤的早期復(fù)發(fā)；②免疫抑制治療加速了腫瘤的生長(zhǎng)；③圍手術(shù)期缺乏有效的化療方案。

3.代謝性疾病并發(fā)肝腫瘤

先天性代謝性疾病易并發(fā)肝臟腫瘤，比如：糖原累積癥、遺傳性高酪胺酸血癥、Wilson病、血紅蛋白沉著病，α1-抗胰蛋白酶缺乏等。某些代謝性疾病的自然病程本身包含了惡性肝臟腫瘤的形成，典型的代表是高酪氨酸血癥。高酪氨酸血癥患者的HCC發(fā)生率為14%~75%，并且隨年齡的增長(zhǎng)，發(fā)生率逐漸增加。某些代謝性疾病雖然也存在一定的腫瘤發(fā)生率，但并不需要進(jìn)行預(yù)防性的肝移植，而對(duì)惡性腫瘤的監(jiān)測(cè)就顯得非常重要，如對(duì)α1-抗胰蛋白酶缺乏的患者應(yīng)定期檢查甲胎蛋白、B超等。糖原儲(chǔ)積癥Ⅰ型可發(fā)生肝癌，但往往出現(xiàn)于肝臟腺瘤之后，因此，當(dāng)患者出現(xiàn)腺瘤后，即標(biāo)志著應(yīng)開始對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)并隨時(shí)準(zhǔn)備肝移植了。

4.原發(fā)性血管腫瘤

兒童的良性血管腫瘤中以血管內(nèi)皮瘤和海綿狀血管瘤最常見。腫瘤較小者臨床癥狀不明顯。較大者可造成胃腸道、膽道的壓迫癥狀，壓迫第二肝門造成Budd-Chiari綜合征，并有瘤體破裂出血的危險(xiǎn)。形成動(dòng)靜脈瘺的巨大血管腫瘤常常導(dǎo)致充血性心力衰竭、血小板減少以及彌散性血管內(nèi)凝血，被稱為Kasabach-Merritt綜合征（K-M綜合征）。

由于肝血管在組織形態(tài)學(xué)和組織病理學(xué)的多樣性，診斷上有一定的挑戰(zhàn)性，對(duì)肝血管瘤的標(biāo)準(zhǔn)化治療也尚未統(tǒng)一。一般而言，對(duì)于無癥狀的良性血管腫瘤可不予治療，手術(shù)指征包括：瘤體破裂、瘤內(nèi)出血、K-M綜合征以及腫瘤壓迫造成胃出口梗阻或Budd-Chiari綜合征。如果腫瘤的位置接近肝靜脈主干，腫瘤生長(zhǎng)可能產(chǎn)生壓迫癥狀時(shí)，也可預(yù)防性手術(shù)切除。手術(shù)切除的方法可以選擇腫瘤剜除或部分肝切除，當(dāng)病灶累及范圍較廣或呈多中心生長(zhǎng)，對(duì)生命造成一定的危險(xiǎn)，且難以進(jìn)行有效的藥物治療和手術(shù)切除時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植。

惡性血管性腫瘤在兒童中發(fā)生較少，肝臟上皮樣血管瘤（HEHE）是一種血管內(nèi)皮來源的腫瘤，多見于少兒及青年，常為多中心起源，因此往往不能局部切除。它生長(zhǎng)緩慢和轉(zhuǎn)移較遲的特點(diǎn)使其成為肝移植的適應(yīng)證。即使在有肝外轉(zhuǎn)移者，移植后仍有可能獲得長(zhǎng)期生存，HEHE肝移植后5年及10年生存率為81%和77%。但是HEHE肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)25%。由此針對(duì)血管通路和非VEFG血管生成通路等靶點(diǎn)開發(fā)新藥，以期能夠降低復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后是當(dāng)前的方向之一。目前肝血管肉瘤（HHS）的治療效果仍然較差，容易復(fù)發(fā)，因此不作為肝移植的指征。

三、手術(shù)方式

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，兒童肝移植手術(shù)已經(jīng)成為一種成熟的外科技術(shù)，基本手術(shù)技術(shù)跟成人肝移植類似，但由于兒童解剖學(xué)結(jié)構(gòu)較小，手術(shù)操作需要更加精細(xì)，為達(dá)到更好的血管吻合，也需要手術(shù)顯微鏡等特殊的手術(shù)器械和一些特殊的外科技術(shù)。由于提前考慮到受體的生長(zhǎng)發(fā)育，吻合口一般用非常細(xì)的可吸收線吻合，如果使用非吸收線，則用間斷縫合或者半壁間斷縫合。

肝移植手術(shù)方式最初為經(jīng)典原位肝移植、背馱式肝移植，之后根據(jù)實(shí)際需求又逐漸演變出減體積、劈離式、活體肝移植以及輔助肝移植等多種不同的手術(shù)方式，不僅適應(yīng)了不同條件下的手術(shù)需要，同時(shí)也增加了供肝的來源，使供肝短缺的問題得到了一定程度的緩解。

（一）供體手術(shù)

1.全肝獲取

全肝獲取來源于腦死亡（DBD）和心臟死亡（DCD）的捐獻(xiàn)者。兒童和成人的整肝獲取步驟一樣，肝臟要和腎臟等腹腔內(nèi)其他需要移植的器官一并獲取。剖腹后探查肝臟等臟器，腹主動(dòng)脈、門靜脈插管用低溫保存液進(jìn)行灌洗，下腔靜脈插管作為灌洗液流出道，膽囊置管沖洗膽道。游離腹腔內(nèi)相應(yīng)的器官和組織，離斷后整塊獲取肝臟、脾臟、胰腺、雙腎、雙側(cè)輸尿管和腹主動(dòng)脈及下腔靜脈。

外科醫(yī)生通過觀察后決定供肝是否適合移植，同時(shí)還要參考實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果和供體的病史、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、肝臟組織學(xué)結(jié)果。偶爾還要做供肝的肝功化驗(yàn)。

肝臟以及其他臟器按照各自的解剖結(jié)構(gòu)逐一切取下來，在修肝臺(tái)上充分游離各個(gè)血管以備吻合，所有的變異血管都應(yīng)保留（圖6-6）。

2.減體積供肝獲取

通過肝段解剖可以將肝臟分成肝葉或肝段，每個(gè)肝段都是一個(gè)完整的肝臟功能單位，根據(jù)移植的需要，肝臟可以被分成右半肝（Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ ±Ⅰ段）、左半肝（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ段）、擴(kuò)大的左半肝（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ段、帶肝中靜脈）、左外葉（Ⅱ、Ⅲ段）、擴(kuò)大的右半肝（Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段）等部分，每一部分都可以單獨(dú)作為肝移植的供肝，這也是減體積尸體肝移植（RLTX）、劈離式肝移植（SLTX）和活體肝移植（LRTX）的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

減體積尸體肝移植是首先用來解決兒童供受體體積不匹配的外科技術(shù)。最早由Bismuth和Houssin（1984）以及 Broelsch（1984）率先報(bào)道，但實(shí)際上早在1975年Strazl就開始使用此技術(shù)，最初的結(jié)果并不理想，隨著技術(shù)的提高和經(jīng)驗(yàn)的積累，其效果與全肝移植不相上下。但由于減體積肝移植浪費(fèi)了一部分肝組織，也沒有增加供肝數(shù)量，因此，這種方式目前已經(jīng)被廢棄。

手術(shù)步驟：取下成人肝臟置于修肝臺(tái)上，先將肝臟浸泡在低溫器官保存液中，周圍放置碎冰屑，修剪掉包繞在肝臟周圍的組織，游離肝門結(jié)構(gòu)并保留，切除肝臟組織的過程跟普通肝葉切除一樣，先切開肝包膜，然后游離肝實(shí)質(zhì)，將肝臟減體積至跟受體相合的大小，通常是左外葉（Ⅱ、Ⅲ段）。按照Suprahilar技術(shù)切肝：將包含血管和膽道的Glisson鞘與肝實(shí)質(zhì)分離，保留肝門組織，切下來的肝組織棄掉。

減體積后的肝臟多數(shù)使用左外葉，但也有時(shí)用左半肝或右半肝，包含Couinaud分類的第八段。一般減體積肝移植不用于擴(kuò)大的右半肝供肝。

3.劈離式肝移植

1989年P(guān)ichlmary首先報(bào)道第一例劈離式肝移植，它是將一個(gè)完整的尸肝分成大小合適的兩個(gè)部分，受體一般是成人-兒童，1990年，Broelsch首先報(bào)道成人之間的劈離式肝移植。隨著親體肝移植原位劈肝技術(shù)的提高，劈離式肝移植也迅速發(fā)展起來。

（1）體外劈肝：

劈離式肝移植早期，都采取體外劈肝技術(shù)，也就是在修肝臺(tái)上劈肝。仔細(xì)解剖血管和膽道結(jié)構(gòu)，辨認(rèn)左右分支。將左肝管、左肝動(dòng)脈和門靜脈左支與右側(cè)相對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)分離下來并保留主干。肝左、中靜脈往往會(huì)合成共干，游離共干或肝左靜脈與腔靜脈分離。按照受體大小，肝實(shí)質(zhì)主要依據(jù)門靜脈裂解剖成左右兩部分。對(duì)于更小的受體，常常從鐮狀韌帶分出左外葉（Ⅱ、Ⅲ段）。盡量不要過多游離肝門以防止膽道缺血。

右半肝包括Ⅴ~Ⅷ段，所有共同結(jié)構(gòu)都?xì)w屬于右半肝，為防止可能出現(xiàn)的靜脈解剖異常造成回流障礙，最初肝后下腔靜脈也保留給右半肝。最近有人更偏愛將肝后下腔靜脈留給左半肝，能更好地保證流出道完整，而且如果肝左葉偏小也可以保留Ⅰ段。另一種變化是將肝后下腔靜脈縱行切開做成袖片，從而更方便跟受體腔靜脈做側(cè)-側(cè)吻合。

早期的劈離式肝移植效果不如減體積肝移植和全肝移植。原因包括：由于在修肝臺(tái)上花費(fèi)過長(zhǎng)的時(shí)間劈肝，從而造成缺血時(shí)間也相對(duì)延長(zhǎng)；部分Ⅳ段壞死；肝動(dòng)脈血栓形成；膽道并發(fā)癥。隨著技術(shù)提高也減少了這些并發(fā)癥，包括剪短膽道以保證良好的血供，下腔靜脈成形代替過去的供受體之間的左肝靜脈直接端-端吻合。

隨著器官移植技術(shù)的發(fā)展，劈離式肝移植的效果已經(jīng)和其他類型肝移植相近。美國國家器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)/移植受者科學(xué)登記中心顯示，2010—2015年，劈離式肝移植和全肝移植1年生存率均為95%，兩者的長(zhǎng)期存活率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。歐洲肝臟移植數(shù)據(jù)中心顯示，2006—2014年間，左外葉的劈離式肝移植并發(fā)癥的發(fā)生率已經(jīng)與全肝肝移植相近，受體5年存活率為82.9%，結(jié)局良好，因此在目前移植器官短缺的現(xiàn)狀下，左外葉的劈離式肝移植可以作為兒童肝移植的選擇方式。

為了達(dá)到更好的兒童劈離式肝移植的效果，一般對(duì)供肝和受體有如下要求：供體年齡小于50歲，沒有額外的危險(xiǎn)因素；受體如果體重小于6kg，或者急診肝移植，冷缺血時(shí)間建議小于6h；移植物/受體體重比（GR/WR）合適。

（2）原位劈肝：

體外劈肝最主要的缺點(diǎn)是由于臺(tái)下劈肝時(shí)間延長(zhǎng)而造成冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)，從而可能引起移植肝失功。最早報(bào)道原位劈離式肝移植是Rogiers（1995），是將活體肝移植劈肝技術(shù)應(yīng)用到腦死亡而有心搏的供體上，發(fā)生膽道或血管并發(fā)癥的概率較體外劈離明顯減少。

兒童肝移植最常用的是左外葉，下面以左外葉獲取進(jìn)行描述。解剖出肝十二指腸韌帶后，游離肝左動(dòng)脈，解剖門靜脈主干直至左右分支，橫斷通往Ⅰ、Ⅳ段的門靜脈屬支，于Glisson鞘外游離肝左靜脈。緊靠鐮狀韌帶右側(cè)解剖肝實(shí)質(zhì)，離斷左肝管，最后鉗夾肝動(dòng)脈、門靜脈分支和肝左靜脈并橫斷。肝左外葉立即放入修肝臺(tái)用低溫器官保存液灌注。取下左外葉（Ⅱ、Ⅲ段）后，避免損傷肝右葉及其血供，并保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。接下來的步驟與標(biāo)準(zhǔn)取肝一致，移植肝右葉也與全肝移植類似。由于整個(gè)手術(shù)過程都在供體有心搏的情況下進(jìn)行，Ⅳ段灌注和肝斷面止血在取肝過程中都會(huì)非常徹底，可以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

并不是所有的尸體供肝都能做原位劈肝，前提條件包括：血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、短期ICU停留（小于5d）、良好的滲透壓和水電解質(zhì)平衡、通氣良好、年齡小于45歲。臨床實(shí)踐中，所有邊緣供體都要排除，包括脂肪肝或解剖異常。

與體外劈肝相比，原位劈肝的缺點(diǎn)是過長(zhǎng)的劈肝過程（平均1.5~2h），事實(shí)上手術(shù)本身要求更高的外科技術(shù)，這跟活體肝移植類似（圖6-7、圖6-8）。

4.活體肝移植

1988年巴西的Raia首先報(bào)道兩例活體肝移植，但兩個(gè)受體在移植后均因醫(yī)學(xué)方面原因死亡。第一例成功的活體肝移植是由澳大利亞的Strong（1990）完成，受者接受其母親的左半肝。芝加哥大學(xué)的Broelsch（1991）進(jìn)一步完善了手術(shù)技巧，在成功完成20例活體肝移植手術(shù)的基礎(chǔ)上，證明了兒童活體肝移植的應(yīng)用可行性，并制訂了相關(guān)的臨床規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

與劈離式肝移植相比，活體肝移植具有以下優(yōu)點(diǎn)：由于減少創(chuàng)傷和缺血時(shí)間，從而能降低供肝原發(fā)性無功或恢復(fù)不良；能選擇性地安排手術(shù)時(shí)間；減少受體在等待合適供體期間的并發(fā)癥和死亡率。尤其是供體能親自參與拯救自己孩子生命，這對(duì)他們的心理也是極大的滿足。但供體本身存在的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及某些不能消除的強(qiáng)迫因素要求供體的選擇上必須要嚴(yán)格和慎重，并讓供受者都有充足的時(shí)間考慮。另外，活體肝移植還面臨額外的倫理方面的問題。

肝左外葉是兒童肝移植最常用的活體供肝選擇，肝體積適合，而且Ⅱ、Ⅲ段的解剖和血管結(jié)構(gòu)很少出現(xiàn)變異，非常方便手術(shù)操作。沿鐮狀韌帶切取左外葉具有切線范圍小、出血少以及創(chuàng)面膽瘺發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。而且由于切取過程中肝臟血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，基本上不需要輸血，手術(shù)技術(shù)方面跟普通劈離式肝移植基本一樣。對(duì)于體重較小需要更小供體的患者，還可以應(yīng)用單段活體肝移植，可以對(duì)肝左外側(cè)葉減體積，應(yīng)用單獨(dú)Ⅱ段或者Ⅲ段供肝，以滿足患者移植肝重量與受體的體重比（GW/RW）的要求。而活體左右半肝移植多用在個(gè)頭較大的受體（圖6-9）。

至于供受體之間肝臟大小的匹配，日本京都大學(xué)在實(shí)驗(yàn)和臨床研究的基礎(chǔ)上提出了最低移植肝重量的標(biāo)準(zhǔn)。他們發(fā)現(xiàn)移植肝重量與受體的體重比（GW/RW）<0.8%的患者術(shù)后5年的生存率為59.7%，GW/RW在0.8%~1.0%時(shí)的生存率為79.5%，GW/RW在1.0%~3.0%時(shí)的生存率為91.8%，但是當(dāng)GW/RW>5.0%時(shí)生存率又降為62.5%。他們提出了標(biāo)準(zhǔn)移植肝的最低重量是GW/RW值大于或等于0.8%，這個(gè)重量相當(dāng)于受體標(biāo)準(zhǔn)肝重量的50%。天津市第一中心醫(yī)院的研究表明GW/RW在1.5%~4.0%患者，其術(shù)后1年和2年累積存活率分別為95.8%和95.8%，而GW/RW<1.5%或>4.0%的患者，其術(shù)后1年和2年的累積存活率分別為86.3%和78.8%。他們提出了標(biāo)準(zhǔn)移植肝的GW/RW值應(yīng)在1.5%~4.0%。盡管研究發(fā)現(xiàn)移植肝在術(shù)后7天內(nèi)開始增生，但是術(shù)后早期是受體對(duì)肝臟功能需要的高峰，肝功能不足會(huì)給患者造成致命的危險(xiǎn)。

來自日本的研究顯示，親體肝移植術(shù)后1年、5年、10年、15年和20年患者生存率分別為91.6%、91.5%、87.1%、85.4%、和84.2%。而來自中國臺(tái)灣長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院陳肇隆教授的一組100例活體肝移植資料顯示，1年、5年、10年總體生存率為98%、98%和90%。在一些大的兒童肝移植中心，活體肝臟移植和劈離式肝移植技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用幾乎能全部消除兒童在等待肝移植期間的死亡率。

（二）受體手術(shù)

1.受體肝切除

腹部切口：在嬰幼兒取雙肋下切口，而大齡兒童則采用傳統(tǒng)的“奔馳”切口。許多兒童在肝移植術(shù)前有過其他腹部手術(shù)史，處理起來相對(duì)困難一些。仔細(xì)止血，靜脈兩端都必須結(jié)扎。如果以前有過葛西手術(shù)史，空腸袢要小心游離和保護(hù)，以方便后面的膽道引流。在骨骼化肝十二指腸韌帶后，繼續(xù)游離左右三角韌帶和肝后下腔靜脈。根據(jù)經(jīng)典原位移植還是背馱式移植的術(shù)式要求，決定是否保留肝后下腔靜脈。供、受體腔靜脈口徑之間的差異明顯時(shí)，常需采用背駝式吻合。

由于兒童能很好地耐受短期的無肝期，因此目前很少使用體外靜脈-靜脈轉(zhuǎn)流。在一些特殊病例中如門靜脈嚴(yán)重淤血，臨時(shí)的門-體分流能降低門靜脈內(nèi)的壓力。

2.肝移植步驟

經(jīng)典原位肝移植：把整個(gè)供肝置入手術(shù)區(qū)內(nèi)，并用碎冰保持低溫狀態(tài)，準(zhǔn)備好血管袖以備吻合。特殊情況下需要準(zhǔn)備自體或異體血管以便血管吻合時(shí)獲得足夠的長(zhǎng)度。經(jīng)門靜脈灌注低溫的蛋白水或者4℃凍血漿，以沖洗掉存在肝內(nèi)的高鉀保存液，防止門靜脈開放后引起心搏驟停。首先吻合肝上下腔靜脈（5-0或4-0 PDS線），縫合必須保證閉合嚴(yán)密以防開放時(shí)出血。吻合完肝下腔靜脈后（6-0或5-0 PDS線），進(jìn)行門靜脈吻合（6-0或者7-0的可吸收PDS線或者不可吸收的 Prolene線）（見圖6-2）。

背駝式肝移植：首先，經(jīng)典的背馱式肝移植根據(jù)供體肝上下腔靜脈或者肝靜脈的吻合口大小，修剪受體的第二肝門，可以將肝左、中、右靜脈剪開，修整為一個(gè)大的吻合口；或者結(jié)扎受體的肝右靜脈（肝左靜脈），肝左、中靜脈（肝右、中靜脈）共干保留，整形為一個(gè)合適大小的吻合口，然后供、受體血管吻合，完成流出道建立。改良背馱式肝移植的方法是，將受體腔靜脈保留，而肝靜脈全部結(jié)扎，部分阻斷受體下腔靜脈后在其上開一側(cè)孔，將供肝腔靜脈近端與受體下腔靜脈做端-側(cè)吻合，供肝下腔靜脈遠(yuǎn)端縫扎封閉。應(yīng)注意盡量擴(kuò)大供受體吻合口的口徑以防止流出道梗阻。其他的門靜脈、肝動(dòng)脈、膽道的吻合同原位肝移植術(shù)。如果受體門靜脈很細(xì)，供體門靜脈又足夠長(zhǎng)，可以把吻合口建立在脾靜脈和腸系膜上靜脈匯合處。動(dòng)脈吻合采用可吸收的血管線（7-0或8-0 PDS線）間斷縫合，動(dòng)脈重建一般在開放后進(jìn)行。吻合方法可以采用端-端吻合或做成Carrel袖片直接與腹主動(dòng)脈壁吻合。采用外科顯微技術(shù)縫合則效果更理想。門靜脈和肝動(dòng)脈吻合是否滿意以及大小相匹配的肝臟是確保移植肝臟良好血流的前提。吻合完畢后，最后一步就是膽道吻合，按照受體膽道大小和以前是否經(jīng)歷過手術(shù)（如葛西手術(shù)）而決定患者是否采用膽腸吻合和膽總管-膽總管直接吻合（圖6-10）。

3.術(shù)中注意事項(xiàng)

受體原肝切除時(shí)，大多采用保留下腔靜脈的背馱式肝移植。術(shù)中避免橫貫鉗夾下腔靜脈；單獨(dú)關(guān)閉肝右靜脈殘端；在分離肝中和肝左靜脈前，部分鉗夾下腔靜脈側(cè)壁、保證其血流通暢；因此不需用靜脈轉(zhuǎn)流。用無損傷鉗處理受體肝動(dòng)脈，以避免任何微小的損傷、減少術(shù)后血栓形成；采用氬氣電凝器控制移植肝切面的滲出，也可用雙層的纖維蛋白膠覆蓋肝創(chuàng)面。血細(xì)胞回收器和快速輸液泵以備急需。

（1）受體顯微外科血管吻合技巧：

①用5-0的Prolene線將供肝肝左靜脈與受體肝靜脈連續(xù)縫合，若血管口徑不匹配可在下腔靜脈做切口后再吻合。②用6-0的Prolene線端-端吻合門靜脈（后壁連續(xù)、前壁間斷縫合）。若受體的門靜脈發(fā)育不良，通過一間置的髂靜脈移植物，將移植肝門靜脈與受體的腸系膜上靜脈和脾靜脈會(huì)合處作吻合。③肝動(dòng)脈重建可采用移植肝的腹腔干動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈（適于尸體供肝），與受體的腹腔干動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈或肝下腹主動(dòng)脈作吻合；或間置的供體動(dòng)脈移植物與腹主動(dòng)脈吻合；或直接將供肝的肝左動(dòng)脈與受體的肝動(dòng)脈在手術(shù)顯微鏡（7~10倍）下、采用9-0的Prolene線間斷縫合13~14針完成吻合（適于活體供肝）。每個(gè)血管吻合完畢后均用多普勒超聲檢查以確保通暢和足夠的血流，關(guān)腹前再次檢查。④膽道重建多采用Roux-en-Y腸袢，用5-0的PDS（polydioxanone）或聚丙烯（polypropylene）線間斷吻合，可放置短的3F聚乙烯管作內(nèi)支架，或供肝膽管開口與受體肝管行端-端間斷縫合、跨吻合口置外支架管，后期若狹窄可做Roux-en-Y吻合術(shù)。

（2）單段活體肝移植：

原位將供體左外側(cè)葉減體積成單段移植肝，術(shù)中超聲確定Ⅱ和Ⅲ段的切除面。在Ⅲ段移植時(shí)，保留Ⅲ段的肝靜脈全長(zhǎng)，術(shù)中應(yīng)用探針輔助確定Ⅱ和Ⅲ段的肝靜脈走行而進(jìn)行減體積。在Ⅲ段移植時(shí)，在結(jié)扎該段的動(dòng)脈及膽管后，將無菌亞甲藍(lán)注入Ⅲ段門靜脈，從而清楚顯示這兩段的分界線。移植肝和受體之間的門靜脈、肝靜脈的距離不匹配，可能引起重建的門靜脈扭曲、肝靜脈流出道梗阻而發(fā)生移植肝無功能。采用在十二指腸前重建門靜脈，可減少此種血管并發(fā)癥。

4.多米諾肝移植

在一些少見的遺傳代謝性肝臟疾病的患者，本身肝臟沒有結(jié)構(gòu)性的損傷，而是因?yàn)閲?yán)重的代謝性疾病的進(jìn)展，導(dǎo)致肝外的系統(tǒng)性疾病，需要行肝移植治療。其肝臟本身功能良好，被切除下的肝臟作為供肝，移植給另一受者的手術(shù)。這個(gè)過程類似多米諾骨牌，因此被稱為多米諾肝移植（domino 1iver transplantation，DLT）。1995年10月葡萄牙報(bào)道了第1例成功的DLT，目前國內(nèi)外有多個(gè)移植中心開展此類手術(shù)。

于1999年成立于瑞典的多米諾肝臟移植注冊(cè)中心，截止2017年12月31日，一共有1 254例多米諾供肝應(yīng)用于1 234個(gè)受體移植中。多米諾肝移植的受體面臨以后再次發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后代謝性疾病的復(fù)發(fā)可能需要5到10年不等。目前缺乏大量長(zhǎng)期隨訪的證據(jù)，因此多米諾肝移植需要嚴(yán)格評(píng)估供體及受體的情況。

多米諾肝移植供者通常需滿足以下條件：

（1）存在肝外疾病；

（2）肝臟形態(tài)及功能良好；

（3）所罹患的先天性遺傳缺陷具有相當(dāng)長(zhǎng)的發(fā)病潛伏期。

多米諾肝移植受體需要滿足以下至少一個(gè)條件：

（1）受體存在正常的全身性的酶活性，可以彌補(bǔ)由抑制物所帶來的基因缺陷；

（2）獲得性代謝性疾病的發(fā)生要長(zhǎng)于或者等同于受體的預(yù)期壽命；

（3）在某些特殊情況下，僅作為暫時(shí)性的治療，以等待一個(gè)健康的移植物。

隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)展，多米諾肝移植的方法被用來擴(kuò)大兒童供肝的來源。由于多米諾肝移植面臨以后代謝性疾病復(fù)發(fā)，需要再次肝移植的風(fēng)險(xiǎn)，因此多米諾肝移植在兒童肝移植的應(yīng)用受到比較大的限制。楓糖尿病（maplesyrup urine disease，MSUD）是目前兒童多米諾肝移植研究比較多的代謝性疾病。接受MSUD患者肝臟的受者因?yàn)楦瓮庹５拿富钚裕浦残g(shù)后無支鏈氨基酸代謝障礙，可以獲得良好的移植效果。法國單中心2016—2018年12個(gè)兒童MSUD多米諾肝移植，術(shù)后正常生活，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月，無一例出現(xiàn)代謝性疾病復(fù)發(fā)。因此MSUD是比較理想的DLT供肝。

5.輔助性肝移植

輔助性肝移植是保留受者部分或者全部肝臟，將供者的部分或者全部肝臟植入受者體內(nèi)的一種肝移植方法。Hagihara等于1964年報(bào)道了世界首例人類異位輔助性肝移植。隨著對(duì)肝臟解剖、生理功能、急性肝衰竭、肝臟代謝性疾病認(rèn)識(shí)的加深，移植技術(shù)逐漸成熟，輔助性肝移植適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大，療效不斷提高。輔助性肝移植的適應(yīng)證主要為急性肝衰竭、代謝性肝臟疾病、小體積移植物的應(yīng)用、高致敏腎移植等。目前兒童輔助性肝移植主要是應(yīng)用在代謝性疾病。

（1）兒童部分原位輔助性肝移植：

對(duì)尿素循環(huán)障礙、Crigler-Najjar綜合征（1型）、丙酸血癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘却x性疾病，如果輔助以部分正常的肝臟，可以提供正常的酶及活性，彌補(bǔ)其本身的代謝缺陷。由于受體本身的肝臟功能正常，只需要部分供肝即可以維持正常的肝臟功能，可以減少供肝的需求。一般成人供體提供左外葉即可以滿足受體酶的代謝需求，而不需要要求嚴(yán)格的GR/WR。

（2）多米諾兒童輔助性肝移植：

一些代謝性肝臟疾病存在的酶或受體缺陷僅僅需要部分肝臟就可以解決問題，但由于正常供肝來源的缺乏，無法獲取正常肝臟的左外葉，可以考慮多米諾輔助性肝移植。在肝移植時(shí)可以不切除病肝或者只切除部分病肝，接受另外一個(gè)不同代謝性疾病的多米諾肝臟移植（多數(shù)為部分肝臟），進(jìn)行輔助肝移植。利用2種不同代謝性疾病之間缺乏的酶并不一樣，多米諾供肝與原肝臟可以互相補(bǔ)充酶的缺失，發(fā)揮相應(yīng)的代謝功能，避免代謝性疾病的發(fā)生。一般多米諾受者切除右半肝，保留左半肝，接受來自多米諾供體的右半肝。

（3）雙多米諾供肝交叉輔助式肝移植：

如果多米諾供肝為2種不同的代謝性疾病，也可以利用2種不同代謝性疾病的之間缺乏的酶并不一樣，分別提供左半肝、右半肝做肝臟移植。移植后受體內(nèi)來源于不同代謝性疾病的肝臟可以相互補(bǔ)充各自酶的缺失，避免代謝性疾病的發(fā)生。

輔助性肝移植目前存在的主要問題是受體肝和移植肝之間的功能競(jìng)爭(zhēng)，會(huì)引起移植物的萎縮及原發(fā)的代謝性疾病復(fù)發(fā)可能。

遺傳代謝性肝臟疾病的患者較少，需要建立全國的肝臟代謝性疾病庫，統(tǒng)一分配，才可能擴(kuò)大多米諾肝移植的器官移植庫，滿足臨床的肝移植需求。同時(shí)需要建立長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)庫，監(jiān)控有無代謝性疾病復(fù)發(fā)。

6.再移植

兒童肝臟再移植（retransplantation）最常見的指征依次是排斥反應(yīng)、肝動(dòng)脈栓塞、疾病復(fù)發(fā)、原發(fā)性移植物無功能（primary graft nonfunction）、門靜脈血栓。再移植率約為9%~29%。

再移植后受體生存率較首次肝移植明顯下降，但隨著技術(shù)的進(jìn)展，最近20年美國兒童再移植存活率較前有了明顯提高，其最近5年兒童再移植生存率仍有87%，和初次移植存活率無統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。

一些術(shù)前指標(biāo)可以幫助預(yù)測(cè)再移植術(shù)后的存活率，出現(xiàn)下列情況的患者接受再移植術(shù)后預(yù)后差：①受體在接受再移植前需要機(jī)械通氣；②供肝的冷缺血時(shí)間>12h；③術(shù)前血清肌酐水平及血清總膽紅素水平升高等。

7.術(shù)后并發(fā)癥

（1）移植物無功能：

大約5%~10%的患者會(huì)出現(xiàn)移植物無功能，常表現(xiàn)為肝移植術(shù)后數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)（一般不超過2周）嚴(yán)重的肝功能異常，多與供肝質(zhì)量差、缺血再灌注損傷、冷缺血時(shí)間過長(zhǎng)等因素有關(guān)，是肝移植術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥。再次肝移植是唯一的治療選擇。

（2）肝動(dòng)脈并發(fā)癥：

肝動(dòng)脈血栓是兒童肝移植最常見的血管并發(fā)癥，發(fā)生率4%~8%（Rohit Kohli等，2017），可能與受體年齡、吻合技術(shù)、門靜脈過度灌注、排斥反應(yīng)、受體低血壓以及高凝狀態(tài)有關(guān)，常引起缺血性膽道并發(fā)癥，后者是術(shù)后移植物失功的主要原因。肝多普勒超聲是肝動(dòng)脈血栓的首選監(jiān)測(cè)手段，若出現(xiàn)肝動(dòng)脈血流異常，需立即行數(shù)字減影血管造影或急診手術(shù)予以明確。對(duì)于術(shù)后7天內(nèi)出現(xiàn)的動(dòng)脈血栓，可嘗試急診手術(shù)取栓與吻合口切除再吻合。小兒對(duì)肝移植術(shù)后動(dòng)脈栓塞的耐受性較成人強(qiáng)，早期出現(xiàn)的動(dòng)脈栓塞也可以密切觀察。7天后的血栓若無合并顯著的肝功能損傷可考慮行放射介入下溶栓和球囊擴(kuò)張治療。術(shù)后30天后出現(xiàn)的血栓可能無明顯癥狀，若建立了良好的側(cè)支循環(huán)，患者肝功能正常且一般情況穩(wěn)定，可暫不予處理。對(duì)于血栓合并嚴(yán)重肝功能損傷的患者，再次肝移植是有效的治療辦法，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)比首次移植要明顯增加。

（3）門靜脈并發(fā)癥：

主要包括門靜脈血栓和門靜脈狹窄，發(fā)生率約5%~10%（Alex G. Cuenca等2017），特別是膽道閉鎖患者中更容易發(fā)生，是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后早期的門靜脈血栓形成可導(dǎo)致急性肝衰竭，需急診手術(shù)探查和拆除原吻合口重新吻合。后期的門靜脈栓塞和狹窄因側(cè)支循環(huán)的建立通常以門脈高壓癥狀為主要表現(xiàn)，可考慮通過放射介入下行球囊擴(kuò)張或放置支架治療。

（4）流出道梗阻：

急性流出道梗阻是移植術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，可導(dǎo)致巴德-吉（基）亞利綜合征樣表現(xiàn)和移植物內(nèi)大面積血栓形成。術(shù)后早期的流出道梗阻常與流出道狹窄、扭曲成角有關(guān)，可急診手術(shù)重建鐮狀韌帶和圓韌帶固定移植物。對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)的肝靜脈吻合口狹窄，可通過介入治療擴(kuò)張或置入金屬支架支撐。

（5）膽道并發(fā)癥：

在不同類型移植中的發(fā)生率約10%~30%。膽道吻合口瘺與肝切面膽瘺一般發(fā)生于術(shù)后早期，在部分肝移植中的發(fā)生率高于全肝移植。大多數(shù)膽瘺可通過腹腔引流或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio pancretography，ERCP）放置鼻膽管引流等方法治愈。對(duì)于大量膽瘺和保守治療無效者需接受手術(shù)治療，重建膽道吻合口或膽腸吻合口。術(shù)后早期的膽道梗阻，可能與肝動(dòng)脈灌注不足和吻合口技術(shù)有關(guān)，可通過手術(shù)重建吻合口修復(fù)。晚期的膽道梗阻可先行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流和支架支撐，后續(xù)球囊擴(kuò)張治療，治療失敗者需再次移植治療。

（6）感染：

是最常見的并發(fā)癥，可源自各種停留的管道，例如氣管插管、中心靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈測(cè)壓管、導(dǎo)尿管、腹腔引流管等，也與移植術(shù)前受體自身情況相關(guān)。移植術(shù)后常規(guī)使用抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的廣譜抗生素預(yù)防術(shù)后感染，但同時(shí)亦增加了多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后早期感染以革蘭氏陰性菌最為常見，建議積極進(jìn)行細(xì)菌學(xué)調(diào)查。即使是全身各個(gè)部位都有同一種細(xì)菌，也不一定可以診斷是感染，尤其是當(dāng)皮膚的細(xì)菌和體腔的細(xì)菌一致時(shí)，可能是定植菌，不一定必須使用抗生素治療。但是在血液中發(fā)現(xiàn)有病原菌，就必須認(rèn)真地對(duì)待，積極抗感染治療。真菌感染也是術(shù)后感染的常見原因，特別是多次手術(shù)、再次移植以及自身免疫低下的患者中需要高度重視。

病毒感染也是術(shù)后常見情況，常見的是巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和 EB病毒（epsteinbarr virus，EBV）。雖然這些病毒感染后可能沒有特異表現(xiàn)，但是建議移植術(shù)后常規(guī)監(jiān)測(cè)。接受抗CMV陽性供肝而自身抗CMV為陰性的患者是術(shù)后CMV感染的高危人群；使用過高劑量的免疫抑制劑也會(huì)明顯增加CMV感染風(fēng)險(xiǎn)。移植后預(yù)防性使用更昔洛韋與纈更昔洛韋抗病毒治療可顯著減低CMV感染率。而EBV感染可能是原發(fā)的，也可繼發(fā)于其他感染。其癥狀多種多樣，可表現(xiàn)為煩躁不安，也可表現(xiàn)為肝炎樣癥狀，尤其是可導(dǎo)致移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD），主要治療手段為降低免疫抑制劑用量、應(yīng)用美羅華和靜脈注射免疫球蛋白。

（7）排斥反應(yīng)：

急性排斥反應(yīng)是最常見的排斥反應(yīng)類型，約60%的患者發(fā)生過急性排斥反應(yīng)（Tamir Miloh等2017）。大多發(fā)生在移植后3個(gè)月內(nèi)，術(shù)后7~14d最為多見。術(shù)后血清轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶和/或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高伴免疫抑制劑濃度偏低常提示急性排斥反應(yīng)，必要時(shí)需行肝穿刺活檢予以明確。輕度急性排斥反應(yīng)可增加鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）劑量或加用麥考酚酸類藥物；如加藥后效果仍不理想，可考慮更換CNI種類。若轉(zhuǎn)氨酶升高持續(xù)1周以上或出現(xiàn)明顯肝功能異常，可行糖皮質(zhì)激素沖擊治療。

慢性排斥反應(yīng)是影響移植物長(zhǎng)期生存的重要因素之一，發(fā)生率高達(dá)10%，表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的肝臟損傷與微膽管萎縮。急性排斥反應(yīng)經(jīng)歷、淋巴細(xì)胞增殖疾病、CMV感染和EB病毒感染均為其危險(xiǎn)因素。其治療與急性排斥反應(yīng)相似，部分反復(fù)治療無效者需接受再次肝移植。

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），肝移植術(shù)后GVHD較罕見，但致死率很高，臨床表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、腹瀉、皮疹、白細(xì)胞減少等。結(jié)合特征性的臨床表現(xiàn)、皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn)、嵌合體檢測(cè)等有助于診斷的確立。肝移植術(shù)后GVHD尚無理想的治療方法，已報(bào)道的治療手段包括糖皮質(zhì)激素、減少免疫抑制劑用量、抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、白介素-2受體拮抗劑等。

四、預(yù)后及展望

肝移植作為治療終末期肝病的手段，使無數(shù)患者的生命得到延續(xù)和重生。目前，肝移植技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入成熟階段，兒童肝移植整體長(zhǎng)期存活率已經(jīng)顯著提高。根據(jù)美國OPTN和UNOS統(tǒng)計(jì)資料，1987年10月至1995年12月，統(tǒng)計(jì)5、10、15、20和25年的患者及移植物的存活率分別為 95.5%、93.7%、89.1%、80.8%、73.1% 和 92.5%、86.7%、77.6%、68.7%、62.2%。根據(jù)日本肝移植協(xié)會(huì)（Japanese Liver Transplantation Society，JLTS）的資料，從1989年11月到2010年12月，共2 224例小兒親體肝移植（其中膽道閉鎖76.2%，代謝病 8.7%），術(shù)后 1、5、10、20 年患者生存率分別為88.3%、85.4%、82.8%和79.6%。近20年來，免疫抑制劑的研發(fā)、器官保存方法的改進(jìn)、對(duì)肝移植生理病理研究的深入以及移植術(shù)后的重癥監(jiān)護(hù)、抗感染治療的進(jìn)展，極大地促進(jìn)了兒童肝移植的發(fā)展，遠(yuǎn)期生存率在持續(xù)提高。

肝移植術(shù)后的生存率提高，使人們關(guān)注的焦點(diǎn)從手術(shù)后并發(fā)癥，更多地轉(zhuǎn)向長(zhǎng)期服用免疫抑制劑和慢性排斥反應(yīng)帶來的不良影響。長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑可以帶來一些潛在并發(fā)癥，如高血壓、高血脂、糖尿病、腎功能不全、肥胖以及代謝綜合征等，如何消除和減輕這些并發(fā)癥，提高患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量是人們關(guān)注和研究的焦點(diǎn)。

1.移植物的狀態(tài)

Martinlli報(bào)道一組術(shù)后20年患者中，AST、ALT、GGT升高分別占17%、29%和37%，至少1項(xiàng)升高的占43%（35/82），這些指標(biāo)提示有慢性排斥或膽道問題引起的進(jìn)行性肝損害，這些患者中，20%肝活檢結(jié)果提示已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)，這些都預(yù)示患者進(jìn)入成年期后再次移植的可能性增加。活體肝移植可以使移植肝的缺血時(shí)間減少，移植物的質(zhì)量更有保障，可以顯著降低移植后10年內(nèi)的再次移植率，也就是說減少了最終再次肝移植的發(fā)生，但研究也發(fā)現(xiàn)，25%的活體移植患者存在膽道問題，對(duì)預(yù)后仍有不良影響。

2.慢性腎病

多種因素可以造成術(shù)后腎功能損害，包括患者原發(fā)疾病的危害（如Alagille綜合征），術(shù)前存在的肝腎綜合征，術(shù)后應(yīng)用腎毒性藥物如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）等。Martinlli報(bào)道，術(shù)后20年患者中35%出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率降低，其中大部分為2級(jí)，10%為3~5級(jí)，4%為終末期腎衰竭并需要透析治療。由于腎小球?yàn)V過率是通過血肌酐計(jì)算出來的，這種計(jì)算方法本身可能會(huì)過高估計(jì)腎功能，說明有可能更多的患者已經(jīng)出現(xiàn)腎功能損害但并未被臨床發(fā)現(xiàn)。這些患者的腎功能是否到成人期會(huì)進(jìn)一步惡化目前還不得而知。

3.術(shù)后代謝綜合征（posttransplant metabolic syndrome, PTMS）

肝移植術(shù)后的長(zhǎng)期藥物治療可以引起一系列代謝紊亂。符合下列5項(xiàng)指標(biāo)中的3項(xiàng)即可診斷PTMS：①BMI>30；②甘油三酯升高（≥150mg/dl）；③高密度脂蛋白降低（男性 <40mg/dl，女性 <50mg/dl）；④血壓升高（收縮壓≥130mmHg和/或舒張壓≥85mmHg，或者已經(jīng)開始使用降壓藥）；⑤空腹血糖升高（≥100mg/dl或者已經(jīng)開始服藥治療）。一組資料顯示，肝移植術(shù)后6年的隨訪提示，40%患者超重或肥胖，17%達(dá)到了PTMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而13%出現(xiàn)高血壓。長(zhǎng)期服用激素、免疫抑制劑（CNI及西羅莫司）以及慢性腎功能不全和術(shù)后代謝綜合征密切相關(guān)。令人擔(dān)憂的是，PTMS可以進(jìn)展為新發(fā)糖尿病和一些心血管疾病。在目前的免疫抑制方案中，激素的應(yīng)用一般限制在6~12個(gè)月，以減少其造成的不良危害。

4.生長(zhǎng)發(fā)育

移植術(shù)后會(huì)出現(xiàn)追趕式生長(zhǎng)，但值得注意的是，與同齡正常孩子相比，肝移植術(shù)后患者平均身高仍然偏低，大約1/3的患者在術(shù)后20年身高不能達(dá)到預(yù)期的高度。腎功能不全是影響身高的最主要因素，而激素的應(yīng)用也可能影響身高，有人認(rèn)為盡早停用激素可能對(duì)身高的生長(zhǎng)有積極的作用。

5.術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生

移植后新生癌或二次癌的發(fā)生率比普通人群高數(shù)倍，是使用免疫抑制劑的長(zhǎng)期并發(fā)癥。最常見的類型為PTLD，多由于EBV感染引起的B細(xì)胞多克隆增殖所致。PTLD在移植術(shù)后1年內(nèi)較常見，且多見于5歲以內(nèi)患者，其在兒童肝移植術(shù)后的發(fā)病率約為5.5%~10%，死亡率達(dá)12%~60%。主要治療手段為降低免疫抑制劑用量、靜脈注射免疫球蛋白和抗CD20單克隆抗體。皮膚腫瘤是第二常見的腫瘤類型，包括鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、黑色素瘤、肛門癌以及卡波西肉瘤，大多與日曬有關(guān)，減少陽光暴露、涂防護(hù)霜和更換他克莫司為西羅莫司是有效的預(yù)防辦法。多數(shù)患者需要手術(shù)治療，預(yù)后良好。

展望未來，一些新技術(shù)和理念的出現(xiàn)將給肝移植帶來新的革命性變化。

1.免疫耐受　移植受者術(shù)后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑會(huì)帶來的副作用隨著肝移植術(shù)后患者的生存期延長(zhǎng)而越來越多地顯現(xiàn)出來，患者在術(shù)后能達(dá)到免疫耐受狀態(tài)將使生活質(zhì)量得到極大的提升。免疫耐受指移植術(shù)后不需使用免疫抑制劑就能維持正常肝臟功能和避免破壞性的免疫反應(yīng)，是移植醫(yī)生和患者都關(guān)注的熱點(diǎn)問題。相比成人患者，肝移植患者可產(chǎn)生較高的撤藥后自發(fā)性免疫耐受率。目前，一些新的移植后免疫耐受誘導(dǎo)方案正在如火如荼地研究中，這些方案包括供體造血干細(xì)胞輸注、抑制性免疫細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、耐受性樹突狀細(xì)胞等）輸注、新型單克隆抗體應(yīng)用等，但這些研究目前還僅局限于臨床試驗(yàn)，有待進(jìn)一步臨床證據(jù)驗(yàn)證。

2.人工肝臟　目前人們?cè)O(shè)想借助組織工程技術(shù)再造出“人工肝臟”用于移植，并開始付諸實(shí)施，這樣既可以解決肝移植的免疫耐受，又可以解決供肝短缺這兩大難題。肝組織工程主要有兩種構(gòu)建策略：自上而下和自下而上。自上而下策略通過對(duì)全肝去細(xì)胞化，保留肝臟原有的管道結(jié)構(gòu)及細(xì)胞外基質(zhì)，而后通過細(xì)胞再接種實(shí)現(xiàn)全肝構(gòu)建。自下而上策略通過多種方式，如微流控芯片、生物三維打印、類器官等技術(shù)，旨在構(gòu)建具有微觀結(jié)構(gòu)及功能的微肝臟。前者對(duì)于微觀結(jié)構(gòu)的保留是目前面臨的最大障礙，后者目前構(gòu)建具有血管化的三維肝臟組織以供移植成為可能，但難以規(guī)模化。另外，目前的肝臟組織工程尚不能再造肝臟膽道和神經(jīng)體系等。因此，人工肝臟距離臨床應(yīng)用還有相當(dāng)大的距離。

3.動(dòng)物肝臟的應(yīng)用　鑒于豬器官在大小與功能上與人類較為接近，加上其生長(zhǎng)發(fā)育、繁殖周期短、易于基因改造的特點(diǎn)，可作為較理想的器官來源。豬到人的跨物種器官移植（異種移植，xenotransplantation）面臨的挑戰(zhàn)主要有兩大方面：①豬基因組內(nèi)攜帶的病毒序列可能導(dǎo)致移植受者感染豬內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒（porcine endogenous retroviruses，PERVs）；②豬異種抗原可產(chǎn)生比人同種抗原更為強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)。近年來，隨著以CRISPR技術(shù)為代表的基因編輯技術(shù)的迅猛發(fā)展，生物學(xué)家采用該技術(shù)結(jié)合體細(xì)胞核移植已成功繁殖出了PERV序列失活的小豬，這一技術(shù)進(jìn)步為豬作為器官供體初步掃除了障礙。此外，隨著對(duì)異種移植排斥反應(yīng)機(jī)制的更進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，人們可應(yīng)用基因編輯技術(shù)改造參與豬到人異種移植排斥反應(yīng)的基因，從而繁殖出相應(yīng)的基因敲除/轉(zhuǎn)基因豬，還可以插入能調(diào)控排斥反應(yīng)和凝血功能的基因，以期減輕乃至消除異種移植排斥反應(yīng)。相信在不久的將來，轉(zhuǎn)基因豬可作為供體來源在臨床器官移植中得到廣泛應(yīng)用。

（溫哲　梁鑒坤）