第4節　嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南及評價

與治療其他病癥的原則一樣，治療膿毒癥最有效的方法應該以膿毒癥發病機制為基礎，但遺憾的是，由于膿毒癥發病機制目前尚未完全理清以及難以掌握的高難度，即使在今天，這種針對發病機制的治療方法仍然存在很大的不確定性而不能成為主流。與病因性治療相比，針對膿毒癥所致多系統和器官損害的支持性治療在過去幾十年間卻已經取得長足的進步，并體現在能夠使患者的存活時間不斷延長，以致一些學者提出建議：應該將評估膿毒癥患者預后的時間從目前的28d延長至3～6個月，這便是對支持治療進步這一事實的反映。支持治療幾乎涉及了全身所有的器官或系統，主要包括：血流動力學支持、呼吸支持、控制病灶、使用抗菌藥物、腎替代治療、抗凝治療、營養支持、恰當使用鎮靜劑／麻醉劑、免疫調理以及其他支持治療等。

一、國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南

2003年12月參與拯救膿毒癥戰役（surviving sepsis campaign, SSC）行動的11個國際學術團體的44位專家，以近10年文獻資料為基礎，按照循證醫學的基本原則，共同商討和制訂了《2004國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》，推薦了多達46條治療建議。應該說這是當前關于膿毒癥治療方法權威性的指導性意見，得到了高度關注與逐步應用。隨著更多的國際學術組織加盟SSC行動，新近召開了包括55位國際專家參加的統一意見研討會，會議內容主要是利用循證醫學方法來評估此前標準的質量并對所提建議進行優化，以達到對治療指南補充、更新的目的。《2008國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》對國際膿毒癥論壇提出的狄爾菲（Delphi）分級標準進行了修改，根據等級評估系統（GRADE系統）來評價支持證據的質量并決定所提建議的可采納程度，GRADE系統分為A～D級，即高等級（A級）、中等級（B級）、低等級（C級）和很低等級（D級）。指南中推薦程度分為強烈推薦（strong, 1級）和一般建議（weak, 2級），前者是指其可預見的有益作用（包括風險、負擔、費用等）明顯優于其不良后果；后者則指意見本身所帶來的有益及不利影響相差不大或不明晰。指南推薦程度的強弱更注重其在臨床實踐中的重要性，而不僅是根據其支持證據質量的等級高低。值得指出的是，雖然這些建議主要用于指導嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的臨床處理，但該治療指南并不能完全替代臨床醫療決策，當醫師面對患者時還應根據個體情況的差異制訂相應的治療方案，并且這些建議同樣適用于ICU和非ICU膿毒癥患者的處理。與《2004國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》相比，本指南的突出特點表現為：①指南制訂過程完全是獨立進行的，不依賴任何商業支持或贊助，所提意見的客觀性和科學性強；②參與討論的國際學術組織明顯增加，代表性更廣泛，權威性更強；③所提建議的證據質量應用GRADE系統，推薦程度分為強烈推薦和一般建議兩級，實際操作中易于記憶和掌握；④指南中同類問題歸納表述，層次和內容清晰，克服了2004年版指南中推薦意見闡述分散、分類復雜、可操作性不夠強等缺點。最近，《2012國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》已經公開發布，它在《2008國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》的基礎上，進一步分析與總結了近年來的文獻資料和研究進展，現將主要推薦意見概要介紹如下。

（一）嚴重膿毒癥的治療

1．早期復蘇

（1）針對確定存在組織灌注不足（經早期沖擊液體療法仍持續低血壓或血乳酸濃度≥4mmol/L）的膿毒性休克患者推薦使用常規復蘇方案。此方案應在確定存在血流灌注不足時立刻實施，而不應延遲到進入ICU后再進行。在復蘇開始的第一個6小時，糾正由膿毒癥所致組織灌注不足的早期復蘇目標應包括以下內容，并應作為整個治療中必不可少的一部分：①中心靜脈壓（CVP）1.07～1.6kPa（8～12mmHg）；②平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP）≥8.66kPa（65mmHg）；③尿量≥0.5mL/（kg·h）；④中心靜脈或混合靜脈血氧飽和度（ScvO₂和SvO₂）應分別≥70%或≥65%（1C）。

（2）乳酸水平增高可作為組織灌注不足的標記物，復蘇以乳酸水平降至正常為目標（2C）。

2．膿毒癥篩查與技術改進

（1）推薦對嚴重感染患者常規進行膿毒癥的篩查檢測，從而盡早進行診斷及治療（1C）。

（2）相關診療技術的提高能改善嚴重膿毒癥患者的預后（未分級，UG）。

復蘇集束化治療包括兩部分：①3小時集束化治療：測定血乳酸；抗菌藥物治療之前留取微生物培養標本；使用廣譜抗菌藥物；在低血壓和（或）血乳酸濃度≥4mmol/L時，給予30mL/kg晶體液。②6小時集束化治療：早期液體復蘇后仍然存在低血壓，可使用血管活性藥物維持MAP≥8.66kPa（65mmHg）；液體復蘇仍然持續低血壓者，或初始血乳酸濃度≥4mmol/L者，則測量CVP、ScvO₂（目標CVP≥1.07kPa（8mmHg），ScvO₂≥70%，血乳酸濃度正常）；早期復蘇時血乳酸水平升高者復查血乳酸。

3．診斷

（1）推薦在不延誤抗菌藥物治療時機的前提下（不超過45min），要在給予抗菌藥物治療前盡量獲得可靠的病原微生物培養結果。為對病原微生物來源做出最佳診斷，在抗菌藥物治療前應分別經外周靜脈和留置超過48h的血管通路中抽血，每部位至少留取兩份血標本分別做需氧菌和厭氧菌培養。其他部位包括尿液、腦脊液、創口、呼吸道分泌物或其余可確定感染來源的體液，也最好進行定量培養（1C）。

（2）考慮可能有侵襲性念珠菌感染時做1,3β-D-葡聚糖檢測（2B）、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗體檢測（2C）。

（3）為明確可能的感染灶，建議在充分評估患者轉運及相關檢查操作的風險后盡早進行影像學檢查。同時對于潛在的感染病灶應盡可能進行相關標本留取及送檢。床旁檢查（如超聲）能避免因重癥患者轉運帶來的風險（UG）。

4．抗菌藥物治療

（1）推薦在膿毒性休克（1B）或不伴休克的嚴重膿毒癥（1C）確診后1h內進行靜脈輸注抗菌藥物治療。在開始抗菌藥物治療前應獲取準確的病原微生物培養標本，但前提是不能妨礙抗菌藥物治療的最佳給藥時機。

（2）推薦早期抗感染的經驗療法包括使用一種或多種覆蓋潛在病原微生物（細菌／真菌／病毒）的藥物，并具有良好的組織穿透力（1B）。

推薦每日對抗菌藥物效能進行評估，及時降階梯治療，以達到用藥最優化、預防耐藥性產生、最大限度減小毒副作用并降低花費（1B）。

對中性粒細胞減少的嚴重膿毒癥患者和發生難治性、多重耐藥菌如鮑曼不動桿菌和假單胞菌等感染的患者經驗性聯用抗菌藥物（2B），對銅綠假單胞菌感染合并呼吸衰竭和膿毒性休克者選擇超廣譜β-內酰胺酶抑制劑聯合氨基糖苷類或氟喹諾酮類治療（2B），鏈球菌感染的膿毒性休克患者建議β-內酰胺酶抑制劑聯合大環內酯類（2B）。

對膿毒癥患者進行經驗治療時，建議不應超過3～5d，然后根據藥敏結果行降階梯治療，并盡快選擇單一抗菌藥物治療（2B）。

（3）推薦常規治療時間為7～10d；對于治療反應性差、未確定感染源、金葡菌血癥、真菌與病毒混合感染、存在包括中性粒細胞減少癥在內的免疫缺陷患者，可適當延長治療時間（2C）。

（4）如果臨床判斷癥狀是由非感染因素引起，推薦立即停用抗菌藥物，以最大限度地減少細菌耐藥所致二重感染或產生與藥物相關的副作用（UG）。

5．控制感染源

（1）應盡快尋找、診斷或排除那些急需進行感染源控制的特定解剖部位感染（如壞死性筋膜炎、彌漫性腹膜炎、膽管炎、腸梗阻等），感染源的處理措施應在做出定位診斷12h內完成（1C）；

（2）如果發現感染源為已受感染的壞死胰腺組織時，在未確切區分有活力組織和壞死組織前建議先不要進行手術治療（2B）；

（3）推薦控制感染源應采取最有效且對生理干擾最小的外科操作，例如對膿腫最好經皮穿刺而不是外科引流等（UG）；

（4）如果確定血管內置管是引起嚴重膿毒癥或膿毒性休克的原因時，推薦在建立其他有效血管通路后立即將現有置管拔除（UG）。

6．建議使用口腔去污染（SOD）和選擇性消化道去污染（SDD）來預防呼吸機相關性肺炎（VAP）（2B）。

7．液體治療

（1）對嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者，首選晶體液進行液體復蘇（1B）。如患者仍需持續液體復蘇以維持足夠的平均動脈壓，則考慮續以清蛋白（2C），避免應用羥乙基淀粉（1B）；

（2）對膿毒癥引起的組織低灌注和可疑的低血壓予以液體治療，晶體液至少30mL/kg（或等量清蛋白），有些患者可能需要更快速、更大量的液體復蘇劑量（1C）；

（3）液體治療策略持續，直到血流動力學改善，血流動力學觀察包括動態（如脈壓、SVV）和靜態（如CO、動脈壓及心率）兩方面指標的變化（UG）。

8．血管活性藥物

（1）推薦MAP應維持≥8.66kPa（65mmHg）（1C）；

（2）首選去甲腎上腺素（1B）；

（3）當去甲腎上腺素或多巴胺升壓效果不明顯時，建議將腎上腺素作為治療膿毒性休克升壓替代藥物的首選（2B）；

（4）血管升壓素（0.03U/min）可與去甲腎上腺素聯用以提高平均動脈壓至目標值，或聯用以減少去甲腎上腺素用量，但血管升壓素不能作為首選血管活性藥（UG）；

（5）多巴胺替代去甲腎上腺素僅限于少數高度選擇患者，如心律失常風險極低、絕對或者相對心率緩慢的患者（2C）；

（6）不推薦使用小劑量多巴胺來保護腎功能（1A）；

（7）當患者接受升壓藥物治療時，推薦盡可能留置動脈導管隨時觀察（UG）。

9．強心治療

（1）多巴酚丁胺單藥治療或與血管升壓素聯用主要在以下情況：①心肌功能障礙，心臟充盈壓高而心排血量低；②盡管補足血容量并達到足夠的平均動脈壓，仍存在低灌注狀態（1C）。

（2）不推薦人為地將心臟指數預設到一個較高水平（1B）。

10．皮質激素

（1）經予充分的液體復蘇和血管活性藥物治療后可維持血流動力學穩定，不建議靜脈應用氫化可的松。如經上述治療仍未能達到血流動力學穩定，建議單獨給予氫化可的松200mg/d（2C）。

（2）接受氫化可的松治療的成人膿毒性休克患者不建議接受ACTH興奮試驗（2B）。

（3）不再需要血管活性藥物時，氫化可的松逐漸減量（2D）。

（4）沒有休克的嚴重膿毒癥患者不建議使用糖皮質激素（1D）。

（5）使用低劑量氫化可的松時建議持續輸注，而不是重復單次注射（2D）。

11．血液制品

（1）一旦組織低灌注得以改善，且不存在某些特殊情況（如心肌局部缺血、嚴重低氧血癥、急性失血、發紺型心臟病或乳酸酸中毒），推薦只在血紅蛋白含量降至＜7.0g/dL（＜70g/L）時給予紅細胞，使血紅蛋白含量達到7.0～9.0g/dL（1B）。

（2）不推薦應用促紅細胞生成素治療膿毒癥相關的貧血，但由其他原因引起的貧血可考慮適當使用促紅細胞生成素（1B）。

（3）除非有出血或即將進行侵襲性手術操作，否則不建議使用新鮮冰凍血漿來糾正實驗室的凝血指標異常（2D）。

（4）不推薦使用抗凝血酶治療嚴重膿毒癥和膿毒性休克（1B）。

（5）當存在下述情形時建議輸注血小板（2D）：①無論是否有明顯出血，血小板計數＜10 000/mm3（10×109/L）；②血小板計數為20 000/mm3（20×109/L）且存在明顯出血風險；③需進行外科手術或相關侵襲性操作，但血小板計數＜50 000/mm3（50×109/L）。

12．丙種球蛋白

嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者不建議使用靜脈丙種球蛋白（2B）。

13．硒

不建議使用靜脈注射硒治療嚴重膿毒癥（2C）。

14．重組人類活性蛋白C（recombinanthumanactivatedproteinC,rhAPC）

rhAPC已退市，SSC無推薦意見。

（二）膿毒癥支持療法

1．膿毒癥所致急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS）的機械通氣治療

（1）推薦將ARDS患者潮氣量維持在6ml/kg體重的目標（1A）。

（2）監測ARDS患者平臺壓時，考慮到胸壁順應性，初期目標推薦維持平臺壓上限≤2.94kPa（30cmH₂O）（1B）。

（3）推薦使用呼氣末正壓通氣（PEEP）預防呼氣末出現的廣泛性肺萎陷（1B）。

（4）膿毒癥誘發的中、重度ARDS推薦更高水平的PEEP治療（2C）。

（5）肺復張策略用于治療膿毒癥患者因ARDS引起的頑固性低氧血癥（2C）。

（6）膿毒癥誘發的ARDS，PaO₂/FiO₂≤13.3kPa（100mmHg）時，俯臥位通氣可能有益（2C）。

（7）除非存在禁忌證，否則機械通氣患者推薦保持半臥位姿勢，以降低誤吸風險、預防呼吸機相關性肺炎的發生，建議患者保持頭部抬高30°～45°（1B）。

（8）無創通氣方法（noninvasive ventilation, NIV）僅適用于少數膿毒癥所致的ARDS，但要認真權衡利弊（2B）。

（9）當患者滿足以下條件時，推薦進行自主呼吸試驗（spontaneous breathing trial, SBT）來評估嚴重膿毒癥患者是否可以脫機：①可喚醒；②在不使用血管升壓藥前提下處于血流動力學穩定狀態；③排除新的潛在嚴重病變；④需要低的通氣支持條件及PEEP；⑤面罩給氧或鼻導管吸氧時可確保FiO₂處于正常水平。如果SBT成功，可考慮拔管（1A）。

（10）不推薦將肺動脈導管作為ARDS患者的常規監測手段（1A級）。

（11）為了縮短機械通氣及ICU住院時間，對于確診為ARDS但無明顯組織血流灌注不足的患者推薦采用保守的液體治療（1C）。

（12）沒有特殊適應證（如支氣管痙攣），不建議使用β₂-受體激動劑治療膿毒癥所致ARDS（1B）。

2．鎮靜、鎮痛和肌松藥的使用

（1）以最低劑量間斷或持續鎮靜，滴定式治療，達到鎮靜目標即可（1B）；

（2）未合并ARDS的膿毒癥患者，避免應用神經肌肉阻滯劑（1C）；

（3）早期ARDS且PaO₂/FiO₂＜20kPa（150mmHg）的患者，短期應用神經肌肉阻滯劑（不超過48h）（2C）。

3．控制血糖

（1）膿毒癥合并高血糖患者，兩次隨機血糖＞180mg/dL應用胰島素進行程序化血糖管理，目標血糖值≤180mg/dL（1A）；

（2）接受胰島素控制血糖的患者應每1～2h進行一次血糖監測，病情穩定后每4h一次（1C）；

（3）推薦謹慎分析通過毛細血管所監測的低血糖值，它可能會造成對動脈血或血漿葡萄糖水平的高估（UG）。

4．腎替代療法

（1）持續腎替代治療和間斷血液透析對于嚴重膿毒癥和急性腎衰竭患者在改善短期生存率方面是等效的（2B）；

（2）對于血流動力學不穩定患者，建議持續血液濾過能夠更好地控制液體平衡（2D）。

5．碳酸氫鹽治療

對于血流灌注不足所致高乳酸血癥（pH≥7.15）時，不推薦為了改善血流動力學狀況或減少血管升壓藥用量而給予碳酸氫鹽（2B）。

6．預防深靜脈血栓形成

（1）除非存在禁忌證（包括血小板減少癥、嚴重凝血紊亂、活動性出血、新近顱內出血等），對嚴重膿毒癥患者推薦使用預防深靜脈血栓（deep venous thrombosis, DVT）治療：可使用每天1次皮下注射低分子肝素（1B），每天2次普通肝素（1B），每天3次普通肝素（2C）；當肌酐清除率＜30mL/min時，推薦使用替地肝素（1A）或另一種低腎臟代謝的低分子肝素（2C）或普通肝素（1A）。

（2）建議膿毒癥患者在藥物治療同時聯合使用間歇性充氣性機械裝置預防靜脈血栓形成（2C）。

（3）對于有肝素禁忌的患者，如血小板減少癥、嚴重凝血病、活動性出血、近期腦出血，不使用藥物預防（1B）。如無明顯禁忌，推薦采用機械性預防措施，如加壓彈力襪或間歇壓迫裝置（2C）。如相關藥物使用危險性下降就開始藥物預防（2C）。

7．預防應激性潰瘍

（1）對于存在出血風險的嚴重膿毒癥、膿毒性休克患者可以使用質子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）或H₂受體拮抗劑（H₂RA）預防應激性潰瘍（1B）。

（2）首選PPI而非H₂RA預防應激性潰瘍（2C）。

（3）對于沒有相關風險（上消化道出血、應激性潰瘍）的患者不建議使用藥物預防（2B）。

8．營養

（1）診斷嚴重膿毒癥或膿毒性休克的最初48h內，如患者可以耐受，給予口服營養或鼻飼腸內營養，而非單純靜脈輸入葡萄糖提供能量（2C）；

（2）第一周避免強制性全熱量喂養，而是建議低劑量喂養，僅根據耐受性逐步增加（2B）；

（3）診斷嚴重膿毒癥、膿毒性休克第一周，建議使用靜脈輸注葡萄糖和腸內營養，而不是單獨全胃腸外營養（total parenteral nutrition, TPN）或腸外營養結合腸內營養（2B）；

（4）對于嚴重膿毒癥患者應使用無特定免疫調節補充成分的營養制劑而不是有特定免疫調節補充成分的營養制劑（2C）。

9．確立治療目標

對于治療目標、預后應與患者及其家屬及時進行溝通（1B）。護理目標應納入治療和臨終關懷護理計劃，在適當情況下可使用姑息治療原則（1B）。

在收入ICU的72h內盡早明確治療目標（2C）。

二、對膿毒癥治療指南的解析及評價

毫無疑問，SSC所推薦的這個膿毒癥治療指南是目前最具權威的治療指導意見。但不難發現，只有小部分指導意見處在較高的推薦級別，而多數仍處在較低的級別。換言之，多數指導意見主要來自專家經驗，而非經過嚴格研究驗證的結論。這樣，在使用這一指南時采取審慎，甚至挑戰的態度應該是允許的。但另一方面，推薦級別只是按照已經獲得的證據水平來劃分的，這使其存在一定的弊病，對此應該給予特別注意：

（1）盡管缺乏高水平的研究證據，但級別低的建議未必就一定是有待商榷的，有些甚至是無可爭議的。如早期使用抗菌藥物和積極對感染病灶進行處理，都是對膿毒癥的原則性處理，不可能指望這些治療能夠獲得高水平的研究證據，因為臨床不會允許設置不處理的對照來進行研究。

（2）對于高級別的推薦意見，要注意使用所限定的條件，如果超出限定的條件，就未必是可接受的。例如，小劑量、長療程的激素治療目前只被證明對膿毒性休克（更確切地說是此類患者中存在腎上腺皮質功能不全的病例）有益，無證據證明可以向無休克的膿毒癥患者推薦使用。但也有與此相反的情況，如APC在2008年指南中被推薦在十分嚴重的膿毒癥（APACHEⅡ≥25）中使用，而最初的研究卻證明，盡管存在部分病例發生威脅生命的出血（顱內出血），并且病情越重，受益越大的情況，APC治療仍能夠使膿毒癥總體相對病死率降低20%。據稱，歐洲制訂的治療指征也較本指南寬，只要伴有一個器官衰竭，就可以考慮使用APC（值得說明的是，由于近年來更大規模的臨床試驗未能證實rhAPC對嚴重膿毒癥患者具有顯著療效，2011年底美國禮來公司已宣布將rhAPC撤出市場）。看來，2008年指南所限定的條件主要是來自亞組分析，目的是使病情不是十分嚴重的患者避免接受此項治療帶來的風險。

綜合以上所述，人們可以看到，這個由SSC新制訂的膿毒癥治療指南匯集了目前最具權威的、主流的治療意見，對于規范這一領域內繁多而復雜的治療具有重要意義。但同時也應該注意到，這個指南在許多方面還不成熟，留下了很大的深入探討的空間。

事實上，在過去的幾年里，對膿毒癥并沒有提出更多新的治療方法，更多的是對某些傳統的治療方法重新進行了評價。十分有意義的是，這些治療研究由于考慮到了循證醫學的要求，在研究設計和方法學上盡可能地做到了嚴格和完善，因此，結果可信性很高，這在以往的同類研究中是不多的，這些研究結果已經都被納入到了SSC的治療指南中。為了使讀者對這些研究有更深刻的印象，并加深對指南中相關內容的理解，我們在這里對主要的幾項內容作較完整的介紹和點評。

1．早期目標治療

（1）背景：20世紀80年代，美國學者Shoemaker等觀察到預置高危手術患者于“高氧輸送”狀態能夠有效改善預后，提出了對包括膿毒癥在內的危重患者實施“高氧輸送治療”的策略，并制訂了幾項實現該目標的標準，如高氧輸送、高心排血量、高氧耗等。這項策略曾經得到高度重視和評價，但進一步研究并沒有顯示積極的結果：在ICU內，治療出現了不能人為控制的局面，即治療組與對照組之間數據嚴重交叉，在某些較危重病例甚至出現治療組中病死率增加的不良后果。此后，Rivers等對263例到達急診室的嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者隨機進行“早期目標治療”（early goal-directed therapy, EGDT）的研究，方法及結果如下。

（2）方法：進入急診室的嚴重膿毒癥或膿毒性休克的患者被納入本研究，130例進入治療組，133例進入對照組。所有患者首先用較快的速度輸液（每30min500mL）直至CVP達到1.07～1.6kPa（8～12mmHg）；維持MAP＞8.66kPa（65mmHg）。低血壓給予血管加壓劑，MAP＞12kPa（90mmHg）給予擴血管劑；維持尿量＞0.5mL/（kg·h）。達到以上標準后對照組的復蘇任務便告完成。但在治療組，除以上標準外，還要求SvO₂≥70%。為此，可以加用輸血（使紅細胞比容＞30%）和輸注多巴酚丁胺2.5μg/（kg·min），并以每30min的間隔逐步增加劑量［2.5 μg/（kg·min）］直到取得滿意的SvO₂，但最大劑量不超過20μg/（kg·min）。所有患者在6h內完成上述復蘇治療，然后轉入病房。

（3）結果：治療組中13例未能達到目標；對照組中14例未能達到目標。72h內治療組的重要參數均顯示優于對照組：ScvO₂：（70.4±10.7）%與（65.3±11.4）%；乳酸：（3.0±4.4）mmol/L與（3.9±4.4）mmol/L；堿缺失（2.0±6.6）mmol/L與（5.1±6.7）mmol/L；pH 7.40±0.12與7.36±0.12；APACHE Ⅱ評分13.0±6.3與15.9±6.4，以上數據p=0.02～0.001。治療組與對照組的預后比較分別是：院內病死率為30.5%與46.5%；28d病死率為33.3%與49.2%；60d病死率為44.3%與56.9%，p=0.04～0.009。

（4）評價：該研究顯示，早期通過調整心臟前、后負荷、收縮力及使氧輸送與氧耗相匹配的方法，積極的復蘇治療是能夠有效改善嚴重膿毒癥或膿毒性休克預后的。與“高氧輸送治療”策略相比，“早期目標治療”把復蘇治療提前到了急診室，并強調在6h內達到復蘇目標。依托機體相對較健全的功能，使復蘇能夠發揮更大效應，看來這是造成“早期目標治療”與“高氧輸送治療”結果不同的主要原因。另外，“早期目標治療”還恰當地選擇了ScvO₂作為復蘇終點目標。SvO₂是反映氧輸送與氧耗匹配情況的簡單而準確的參數，與其相比，“高氧輸送治療”策略所選擇的參數更像是糾正缺氧的手段，而不是能夠反映復蘇終點的參數。

2．低潮氣量通氣

（1）背景：近年來人們已經認識到機械通氣不當可以加重ALI和ARDS患者的肺損傷，其中過高的潮氣量和平臺壓力是主要因素。有人在實驗中發現，采用不同潮氣量和PEEP時，高潮氣量和0 PEEP導致炎癥介質產生最多。1998年Amato報道“保護性肺通氣”能使ARDS患者病死率下降近一半（38%與71%）。與此同時，美國國家健康研究所則在1996—1999年間通過“ARDS網”展開了一項“低潮氣量通氣”的多中心研究，并于2000年公布了研究結果。

（2）方法：10個醫學中心ICU的膿毒癥伴有ALI和ARDS而需要機械通氣的病例進入研究程序。ALI和ARDS通過低氧血癥和X線顯示雙側彌漫性炎癥浸潤確定診斷，部分病例通過測量持續氣道正壓（continuous positive airway pressure, CPAP）排除心源性肺水腫。治療組的通氣設置如下：通氣模式：輔助容量控制（auxiliary volume control, AVC）；潮氣量為6mL/kg；平臺壓≤ 2.94kPa（30 cmH₂O）；按照pH值調節通氣頻率6～35次／分，使pH值維持在7.3～7.45；吸氣流量：調節至吸呼比為1∶1～1∶3；氧合目標：PaO₂ 7.33～10.7kPa（55～80mmHg）或SpO₂ 88%～95%；給氧濃度與PEEP相配合設置：0.3/5，0.4/5，0.4/8，0.5/8，0.5/10，0.6/10，0.7/10，0.7/12，0.7/14，0.8/14，0.9/14，0.9/16，0.9/18，1.0/18，1.0/22，1.0/24；脫機：當FiO₂/PEEP ≤0.40/8時，嘗試改用壓力支持方法脫機。對照組潮氣量設置為12mL/kg；平臺壓控制在＜4.9kPa（50 cmH₂O），其他同治療組。

（3）結果：在對研究結果進行第四次統計學分析后，由于兩組結果差異十分顯著而提前結束研究。共計861例患者進入該研究，治療組與對照組相比：院內病死率為31%與39.8%（p=0.007）；28d患者已脫機的天數為12d與10d（p=0.007）；28d已脫機患者的比例為65.7%與55%（p＜0.001）。

（4）評價：既往治療ARDS或ALI追求血氣“正常化”，由于該類患者無效腔通氣增加，因此機械通氣往往使用較高的潮氣量：10～15mL/kg，幾乎是正常人靜息狀態下潮氣量的兩倍以維持正常的PaCO₂水平，而ALI和ARDS的肺容量可以較正常肺減少1/3以上，因此，經典潮氣量不可避免地造成不同程度的氣壓傷。此外，較高的潮氣量還周而復始地引起肺泡復張和關閉，由此產生的剪力傷也是機械通氣致肺損傷的重要原因。該臨床試驗證明，使用生理低限的潮氣量對氣道壓力進行控制，同時通過調整呼吸頻率控制PaCO₂，不但能夠實現血氣“正常化”的目標，更能夠縮短通氣時間和改善預后，相信后者是由于減輕了氣道損傷的結果。

人們可以注意到，“低潮氣量通氣”與Amato所主張的“保護性肺通氣”策略是有區別的。“保護性肺通氣”允許一定程度的高碳酸血癥和酸血癥，而“低潮氣量通氣”要求pH值維持在正常范圍，并為此不惜采取高達35次／分的呼吸頻率；“保護性肺通氣”還十分強調使用較高的PEEP［通常達到3.33kPa（25mmHg）］，使小氣道和肺泡盡可能地在整個呼吸周期中處在開放狀態，而“低潮氣量通氣”則采用PEEP與吸氧濃度匹配的設置。根據Amato的報道，“保護性肺通氣”能使ARDS患者病死率下降近一半，明顯優于“低潮氣量通氣”，但該報道樣本量較小（53例），統計學上缺乏足夠的“力度”（power）。所以，“保護性肺通氣”與“低潮氣量通氣”在方法學上的優劣之爭看來還要持續存在。另外，“肺復張策略”在機械通氣治療中也擁有重要地位，“低潮氣量通氣”沒有涉及這個問題。“保護性肺通氣”雖然強調肺復張，但在方法學上與其他（如歐洲加強治療學會）所推薦的差別很大，這一切都為進一步改善機械通氣策略的研究留下了很大的空間。

3．小劑量糖皮質激素

（1）背景：使用腎上腺皮質激素治療膿毒癥和膿毒性休克早有嘗試，并幾乎均采用大劑量和短程的治療方法［氫化可的松30mg/（kg·d），持續1～2d］。但截止到1995年以前，幾乎所有設計較好的研究報道均持否定結論。然而，這種形勢并未使糖皮質激素退出膿毒癥治療，嘗試性的研究始終在繼續。就此，Luce指出：“我們不得不得出結論，對膿毒癥和膿毒性休克患者給予短程和大劑量皮質激素治療并不能降低病死率。但這并不意味著皮質激素用不同劑量，在不同患者是無益的。面對大量負性的研究報道，在使皮質激素能夠被有信心地使用以前，必須擁有高水平的證據。”由于有增加的證據顯示，持續、小劑量的皮質激素對膿毒癥患者是有益的，促使法國學者Annane進行了一項針對膿毒性休克持續使用中等劑量皮質激素治療的Ⅲ期臨床研究。

（2）方法：膿毒性休克病例被納入本研究。膿毒性休克的標準如下：有確切的感染證據；經充分輸液并給予多巴胺＞5μg/（kg·min），但收縮壓仍然＜12kPa（90mmHg）；PaO₂/FiO₂＜280并進行機械通氣；尿量＜0.5mL/（kg·h）；乳酸＞2mmol/L。該研究為了解患者腎上腺皮質功能狀態，靜脈一次性注射250μg促腎上腺皮質激素，然后30min和60min兩次抽取血標本測量血液中可的松水平，如增幅＜9μg/dL或總水平＜250nmoL/L則確定為ACTH試驗陰性，說明存在腎上腺皮質功能不全。入選病例從入選到實施治療允許有8h的延遲以完成各項檢查。治療組除進行經典治療外，給予氫化可的松50mg靜脈注射，6h 1次，持續7d；另外還從胃管給予氟氫可的松50μg，每日1次，連續7d。對照組則給予經典治療及安慰劑。所有存活于ICU的患者隨訪1年。

（3）結果：19個ICU中300例患者進入該研究，治療組病死率為53%，對照組病死率為63%（p=0.023）。另外，229例患者（76.3%）呈現ACTH陰性（治療和對照組分別為114例、115例），治療組中ACTH試驗陰性的患者存活改善最明顯。

（4）評價：正如本研究所發現，膿毒性休克合并有腎上腺皮質功能不全的比例很高，因此，給予膿毒性休克以糖皮質激素治療是符合邏輯的。大劑量皮質激素治療失敗的原因主要是對免疫功能造成強烈的抑制而使感染更難以控制；此外，大劑量皮質激素還誘發高血糖、應激性潰瘍等并發癥。所以，與不使用激素相比，并沒有改善預后的優勢，甚至可能惡化預后。目前，大劑量激素沖擊治療的方法已經被徹底否定。但如該研究所顯示的，使用小劑量皮質激素并不會產生對免疫系統的強烈抑制，如感染加重；同時，也未發現有誘發胃腸道出血和高血糖等不良反應，因此是值得推薦的輔助治療。

值得注意的是，除了糖皮質激素以外，該研究還主張同時使用鹽皮質激素。研究者認為，膿毒癥患者鹽皮質激素缺陷較糖皮質激素缺陷更普遍，所以使用鹽皮質激素是必要的。還應該注意，該研究只證明了中等劑量糖皮質激素對膿毒性休克的有效性，并沒有證明對非休克狀態的膿毒癥也有效。因此，激素不宜被推薦作為對所有膿毒癥均普遍可用的治療方法。

從研究角度看進行ACTH檢測是必要的，但難以作為臨床常規檢測項目。由于該研究資料已經證明大部分膿毒性休克存在腎上腺皮質功能不全（76.3%），而且在ACTH試驗陽性者使用也沒有顯示明顯的不良反應，因此，ACTH試驗并非為臨床使用激素治療必須做的篩選檢查。

4．嚴格控制血糖

（1）背景：高糖血癥在危重患者十分普遍，并被認為屬于適應性反應。因此，既往臨床上對高糖血癥通常采取較寬容的態度，除非血糖水平過高（＞215mg/dL或＞12mmol/L）。但深入的研究發現，高糖血癥并不完全來源于適應性反應，伴有高糖血癥的危重患者（包括膿毒癥）往往有明顯升高的胰島素樣生長因子結合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein 1）。胰島素樣生長因子結合蛋白-1與胰島素水平有密切的關系，其升高提示胰島素分泌不足和胰島β細胞功能缺陷，并與患者預后關系十分密切。高糖血癥因削弱吞噬細胞的功能而容易誘發感染；高糖血癥還使創傷難以修復和愈合。所以，給予包括膿毒癥在內的危重患者胰島素治療，降低由高糖血癥所帶來的并發癥是必要的。為此，Berghe等設計了一項控制危重患者血糖濃度在生理范圍（80～110mg/dL或4.4～6.1mmol/L）的臨床研究。

（2）方法：外科ICU內進行機械通氣的各類危重病例納入研究程序。隨機分組，對照組用胰島素控制血糖不超過215mg/dL；治療組控制血糖在正常水平（110mg/dL，6.1mmol/L）以內，具體操作：①開始的處理：＞220mg/dL，給予胰島素2～4U/h，1～2h復檢1次直至正常；110～220mg/dL，給予胰島素1～2U/h，1～2h復檢1次直至正常；＜110mg/dL，不給胰島素，但須每4h復檢1次。②每1～2h復檢結果的處理：＞140mg/dL，則增加1～2 U/h；110～140mg/dL，則增加0.5～1U/h；接近正常則調整到0.1～0.5U/h。③每4h復檢結果的處理：接近正常則調整到0.1～0.5U/h；正常則維持現劑量；陡降則減少一半現劑量，1～2h復檢1次；60～80mg/dL，適當減少劑量，1h內復檢；40～60mg/dL，停止胰島素；＜40mg/dL，停止胰島素，一次性給予10g葡萄糖并在1h內復檢，重復進行直至恢復血糖達正常。

（3）結果：共有1548例患者進入本研究，治療組病死率為4.6%，對照組病死率為8.0%；在ICU內治療超過5d的嚴重膿毒癥患者受益最大（病死率為10.6%與20.2%）；治療組還降低ICU內患者菌血癥發生率達46%（4.2%與7.8%）。

（4）評價：高糖血癥具有較高的感染風險，并與中性粒細胞吞噬功能受損有關，因此糾正高糖血癥能夠保護白細胞的功能。在降低血糖的同時，胰島素對TNF-α也有抑制作用，并通過激活磷脂酰肌醇3激酶-Akt途徑抑制細胞凋亡，因此使用胰島素控制血糖的益處可能是多方面的。但該研究者解釋說，通過對所有風險因素的多參數分析顯示，血糖水平確實能夠獨立地影響預后，并且指出血糖水平每增加50mg/dL，死亡風險便增加75%。

不難看到，按照該研究推薦的方法控制血糖非常復雜，而且存在發生低血糖的較高風險。SSC推薦血糖控制閾值在8.3mmol/L不但有助于降低膿毒癥病死率，而且在操作上更安全。我們認為，降低血糖濃度至生理范圍無疑好于傳統的血糖控制閾值，但生理血糖濃度未必是最好的，因為應激性高血糖具有一定的生理意義，能夠為無糖儲備能力的細胞提供足夠的能源，有助于提高機體抗打擊能力，其有害性僅在于濃度過高。鑒于此，滴定式地摸清各段血糖濃度的影響對于確定最佳的血糖控制水平是有幫助的。新近的臨床試驗提示，將血糖控制在180mg/dL或稍低，較80～110mg/dL可降低病死率。因此，有提議血糖控制上限應該是140～180mg/dL，血糖在80～110mg/dL可造成葡萄糖缺乏，使心肌能量供應不足，并造成大腦低血糖。