第2節　膿毒癥發生機制

自1991年膿毒癥的新概念提出以來，燒傷膿毒癥的研究方興未艾，對其了解亦日益加深。臨床流行病學資料顯示，膿毒癥是急危重癥的主要死亡原因之一，已成為進一步提高危重患者救治成功率的最大障礙，提高對該嚴重感染并發癥的認識和防治水平無疑具有重要價值。值得注意的是，嚴重膿毒癥發病機制非常復雜，內容涉及感染、炎癥、免疫、凝血及組織損害等一系列基本問題，并與機體多系統、多器官病理生理改變密切相關。

1．腸道細菌／內毒素移位

大量臨床資料表明，嚴重感染與膿毒癥關系十分密切，但死于膿毒癥的相當部分患者體內又找不到明確的感染灶或細菌培養陰性，應用抗菌藥物預防和控制感染并不能有效地降低膿毒癥的發生率與病死率。20世紀80年代以來，人們注意到機體最大的細菌及毒素貯庫——腸道可能是原因不明感染的“策源地”，腸道細菌／內毒素移位所致的“腸源性感染”與嚴重燒傷、休克、外科大手術等應激后發生的MODS密切相關。

在家兔MODS模型中，觀察到內毒素血癥與MODS的發生、發展密切相關。MODS動物血漿內毒素含量升高的幅度大、持續于較高水平，且內毒素水平的改變與多器官功能指標顯著相關。在犬高速槍彈傷合并休克的實驗研究中，發現腸道內游離內毒素含量與腸桿菌過度生長相平行，門／體循環內毒素濃度差縮小與創傷后體內清除、滅活毒素功能障礙相關。同樣，在失血性休克或創傷性休克狒狒模型中發現，休克3h末和復蘇后1h血漿內毒素水平增高。這在失血復合缺氧并注射酵母多糖調理血漿的狒狒模型中得到進一步證實。

我們設想，如果腸道內毒素釋入體內確實是膿毒癥的重要致病因素，那么采用一系列拮抗或阻斷內毒素血癥的措施將有可能減輕器官功能障礙的發生與發展。結果顯示，給失血性休克家兔輸注脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）抗血清后，血漿內毒素水平的升高幅度及其持續時間均顯著降低，動物MODS發生率明顯低于對照組。同樣，重度出血性休克早期給予具有抗菌／抗內毒素雙重作用的重組殺菌／通透性增加蛋白（recombinant bactericidal/permeability-increasing protein, rBPI₂₁）可完全中和循環內毒素，能有效地減輕肝、肺、腎及腸道損害等。此外，預防性進行選擇性消化道脫污染（selective decontamination of the digestive tract, SDD）大鼠，其各段腸腔內游離內毒素含量較對照組下降99.5%以上，門、體循環內毒素水平隨之顯著降低。SDD防治組腸黏膜損害減輕，嚴重燙傷后其存活率提高26.7%。上述諸多研究，初步證明了腸源性內毒素血癥與創傷后膿毒癥、MODS發病的因果關系，為進一步闡明其誘發全身性組織損害的規律及機制奠定了基礎。

臨床資料顯示，大面積燒傷患者血漿內毒素水平增高，在傷后7～12h和3～4d形成兩個高峰。由于早期燒傷創面是無菌的，且體內并未找到明確感染灶，因此早期內毒素血癥并非由于燒傷創面感染所致，更可能是由于腸道細菌／內毒素移位。我們的一組臨床資料證實，大面積燒傷患者血漿內毒素含量在傷后24h即顯著升高，第3天達峰值，傷后2～3周又出現明顯上升。該組患者內毒素血癥發生率為58%，其中膿毒癥組血漿內毒素均值顯著高于非膿毒癥組，且血漿內毒素水平與燒傷后MODS發生頻率呈正相關。為了進一步探討血漿內毒素與患者預后的關系，將25例創傷、外科大手術后患者中存活者與死亡者比較，發現死亡組內毒素水平傷后或術后1d、7d顯著高于存活者。這些結果證明，創傷早期內毒素血癥十分常見，并參與了機體膿毒并發癥的病理過程。

臨床研究證實，燒傷后腸道通透性可迅速增高，并與傷后早期內毒素血癥的發生時間相符。許多資料提示，燒傷、創傷、休克等應激狀況下患者早期腸道通透性即可明顯增高。另據報道，采用大分子的多聚乙二醇3350作為腸道通透性探針，觀察到傷后72h內，未并發感染或其他疾病的患者腸道通透性增高，且與創傷嚴重程度相關。這些間接的臨床資料雖然有限，但也支持細菌／內毒素移位的假說。值得指出的是，雖然人們對動物的細菌／內毒素移位進行了深入研究，但這些結果在臨床觀察中尚未得到充分肯定。因此，關于腸道細菌／內毒素移位的臨床意義仍存在爭議，有待進一步探討。

2．革蘭陽性菌外毒素及其致病作用

嚴重損傷和感染性因素可以誘發初期的炎癥反應，但由于機體產生的多種炎癥介質所形成的瀑布效應，可使炎癥反應擴大甚至失去控制，最終導致以細胞自身性破壞為特征的全身性炎癥反應。業已證明，細菌、毒素、病毒及寄生蟲感染等在機體的膿毒性反應中均可起觸發劑作用，其中革蘭陰性菌及其內毒素在膿毒癥發病中的作用與機制已進行了較為廣泛、深入的研究。然而，長期以來，人們對于革蘭陽性菌及其外毒素的致病意義認識不足。

臨床資料表明，革蘭陽性菌膿毒癥的發病率逐年上升，至20世紀90年代末已達膿毒癥發病率的50%以上，并仍有升高趨勢。其中金葡菌發病率位居首位，是燒傷創面感染、急性肝衰竭的重要病原菌。由于其致病因素復雜、耐藥性不斷增強，特別是中介型抗萬古霉素金葡菌的出現，金葡菌感染所致膿毒癥的防治已成為現代燒傷、創傷外科和危重病醫學面臨的棘手難題之一。我們回顧性調查了8年間從燒傷創面分離的病原菌，其中金葡菌分離率從1995年的17.7%（居第3位）上升為2003年的45.0%（居第1位）；278例次靜脈內置管的嚴重燒傷患者，7例次發生導管膿毒癥（5例死亡），其分離病原菌中金葡菌占50%以上。細菌學研究表明，可溶性外毒素的產生是革蘭陽性菌感染的重要標志之一，在革蘭陽性菌感染性疾病的發生、發展中具有重要意義。其中金葡菌腸毒素尤其是腸毒素B（SEB）因其“超抗原”特性以及在中毒性休克綜合征發病中的特殊意義而備受關注。在大鼠20%體表面積Ⅲ度燙傷合并金葡菌攻擊所致膿毒癥模型中觀察到，SEB廣泛分布于心、肝、肺、腎等重要臟器，并與局部組織促炎／抗炎細胞因子平衡異常及相應器官的功能損害密切相關。其中肝、腎組織中SEB含量最高，可能為SEB蓄積和排泄的主要場所。抗SEB抗體早期干預可有效中和SEB活性，阻止金葡菌攻擊所致炎癥反應的進一步發展，同時多器官功能損傷亦得到改善。

研究表明，SEB作為“超抗原”具有很強的絲裂原性，且以T細胞為主要靶細胞，極低濃度即可致T細胞大量活化、促炎細胞因子產生顯著增加，對金葡菌感染誘發膿毒癥的病理生理過程可能具有促進作用。與內毒素（主要成分為脂多糖）所致膿毒癥不同，T細胞活化和增殖產生腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）是介導SEB損傷效應的關鍵環節，而革蘭陰性菌膿毒癥中TNF-α誘生主要由單核-巨噬細胞所介導。但是，細菌內、外毒素具有很強的協同效應，例如當它們共同作用時，可使各自的致死劑量均降低兩個數量級，而且體內促炎細胞因子的水平更高、持續時間更長。金葡菌致病因子與LPS激活炎癥細胞的信號轉導存在著某些共同途徑，這可能是二者在膿毒癥發病中具有協同效應的重要病理生理學基礎。應當說明的是，創傷、燒傷后金葡菌的致病因子較為復雜，除腸毒素外，金葡菌細胞壁成分（如肽聚糖和磷壁酸）在失控性炎癥反應和膿毒癥中的地位亦不容忽視。

3．受體與信號轉導機制

業已明確，LPS是觸發膿毒癥的重要致病因子之一，LPS主要成分——脂質A首先與LPS受體結合，進而激活細胞內信號轉導通路與誘導炎癥介質的合成、釋放，最終導致膿毒癥甚至MODS。近來有關LPS受體研究進展迅速，已發現4類分子家族與LPS的脂質A部分結合參與炎癥信號轉導，包括巨噬細胞清道夫受體（SR）、CD14、Toll樣受體（Toll-like receptors, TLR）和β2白細胞整合素等。研究發現，巨噬細胞SR是參與宿主早期防御的重要受體，它能結合革蘭陰性菌細胞壁或循環中游離的LPS，但不引起炎癥反應，這對于清除和滅活LPS具有重要意義。內毒素血癥或膿毒性休克時，小鼠肝、肺組織內SR表達顯著減少，LPS呈明顯量效關系。體外觀察顯示，LPS刺激可明顯下調組織巨噬細胞表面SR及其胞內mRNA表達。SR表達下調可能是創傷感染發生、發展過程中機體防御功能降低的一個重要機制。創傷及合并LPS攻擊后，肝、肺組織內CD14和SR表達上調和表達下調可能與炎癥反應由“自控”向“失控”轉化有關。肝、肺組織內CD14和SR表達上的差異可能與創傷膿毒癥時器官功能損害的序貫性相關。

有資料提示，脂多糖結合蛋白（LBP）/CD14是機體識別和調控LPS作用的關鍵機制之一，為體內增敏LPS細胞損傷效應的主要系統之一。體外試驗證明，LBP/CD14系統能明顯提高多種細胞對LPS的敏感性，使其活性增強數百倍至數千倍。系列動物實驗觀察到，急性燙傷和休克打擊可導致腸腔內LPS移位，并明顯上調主要臟器LBP/CD14mRNA廣泛表達，腹腔巨噬細胞基因表達亦顯著增強。早期拮抗腸源性內毒素移位，能明顯抑制LBP/CD14 mRNA表達強度和減輕多器官功能損害。臨床前瞻性觀察顯示，嚴重多發傷和休克早期血漿LBP水平即迅速升高，大面積燒傷后1周患者血清可溶性CD14（sCD14）含量亦明顯上升，其中以并發膿毒癥和MODS者改變尤為顯著。這些資料提示，腸源性內毒素經上調的LBP/CD14系統介導機體廣泛性炎癥反應，在創傷后MODS發病中具有重要作用。據此，我們提出了創傷后多臟器損害發病機制中的內毒素增敏假說，并針對該增敏效應進一步開展早期干預的研究，初步動物實驗取得了良好的防治效果。

然而，由于CD14本身是一種膜錨蛋白（缺乏跨膜區和胞內區），不能直接介導跨膜信號轉導，因此有關CD14參與的信號轉導途徑仍有待澄清。近年來研究揭示，TLR跨膜蛋白可能作為信號轉導的受體參與了多種致病因子的信號轉導過程，其中TLR2和TLR4的作用尤為顯著。除單核-巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞外，LPS激活內皮細胞的受體機制研究取得了明顯進展。研究證實，人內皮細胞亦能表達TLR4 mRNA和TLR4蛋白，LPS能明顯上調其表達水平，并呈時間和劑量依賴性。轉染TLR4的功能突變體和運用抗人TLR4抗體后，LPS對內皮細胞激活效應明顯減弱，表現為核因子（nuclear factor, NF）-κB活性明顯降低，說明TLR4在LPS對內皮細胞激活效應中具有重要地位，可能為內皮細胞上LPS作用的受體／信號轉導分子。在嚴重腹腔感染所致膿毒癥模型中觀察到，TLR2及TLR4廣泛分布于肝、肺、腎及小腸等組織，感染因素可明顯上調機體主要臟器TLR2及TLR4 mRNA的表達，組織TLR mRNA表達參與了多器官功能損害的發病過程，其中以TLR2的作用尤為明顯。膿毒癥早期應用LPS拮抗劑干預有助于下調TLR mRNA表達、減少促炎介質釋放和促進抗炎介質產生，防止多器官損害的發生與發展。

LPS-LBP復合物與細胞表面CD14/TLR受體結合，通過細胞信號傳導機制將信號從受體傳導到細胞核。目前已證實，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、Janus激酶／信號轉導和轉錄激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT）、NF-κB等均與受體的活化有關。體外觀察表明，LPS、金葡菌外毒素等均可引起免疫與炎癥細胞內上述通路的活化，在細胞生理和病理反應中發揮關鍵調控作用。人們認識到MAPK通路參與了膿毒癥和膿毒性休克時多種細胞的活化過程，其中特別強調p38 MAPK通路在誘導單核-巨噬細胞反應及組織誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）表達中的重要作用，并進一步探討了創傷后主要炎癥細胞內MAPK通路對體內抗炎與致炎反應的特異性調控效應，以及與其他信號通路間的交會作用（cross-talk）。另一方面，JAK/STAT通路活化與感染時急性組織損害和休克發生等密切相關，金葡菌攻擊早期抑制JAK/STAT通路活化有助于抑制致炎細胞因子的產生，并減輕多器官損害。此外，細菌內、外毒素均可誘導創傷膿毒癥組織JAK/STAT的特異性內源抑制物——細胞因子信號轉導抑制因子（suppressor of cytokine signaling, SOCS）活化，且不同亞型介導的抗炎／致炎反應具有明顯組織差異性，說明JAK/STAT和SOCS環路是調控炎癥反應平衡的重要信號轉導機制之一。

4．炎癥平衡失調與細胞凋亡及免疫麻痹

近年來，人們逐步認識到膿毒癥并非都由病原體及其毒素直接損害所致，宿主自身應答在疾病自然病程中扮演了重要角色。一般認為，機體對感染和損傷的原發反應是失控性過度炎癥反應。但正常的應激反應是機體抗炎機制激活的結果，免疫細胞和細胞因子既有致病作用又有保護效應，若完全阻斷這些介質反而可能有害。有研究為膿毒癥存在原發性低免疫反應提供了證據，發現膿毒癥患者在發病初始階段就存在大量T細胞凋亡和明顯T細胞免疫功能抑制現象。據報道，大手術后并發膿毒癥與患者外周血單核細胞產生促炎／抗炎細胞因子功能缺陷有關，膿毒癥患者能否生存與炎癥反應而不是抗炎反應的恢復相關。由此推測，膿毒癥病程是漸進的序貫反應，以炎癥反應開始，隨即呈現免疫抑制，免疫功能障礙是對膿毒癥的原發反應而不是繼發性代償反應。

膿毒癥狀態下免疫障礙特征主要為喪失遲發性過敏反應、不能清除病原體、易患醫院性感染。膿毒癥患者抗炎治療失敗在于不能把握疾病規律，在膿毒癥初始階段以促炎細胞因子增加為主，隨著病程的持續，機體將同時或相繼表現為抗炎為主的免疫抑制狀態，因為膿毒癥患者外周血單核細胞在內毒素刺激后產生的TNF-α或IL-1β比健康人少得多。另外，膿毒癥時應用IFN-γ可逆轉免疫抑制狀況，恢復單核-巨噬細胞產生TNF-α的能力，提高生存率。膿毒癥免疫紊亂的機制主要包括兩個方面。

（1）促炎介質向抗炎細胞因子漂移：CD4＋ T淋巴細胞活化后分泌兩類相互拮抗的細胞因子，其中分泌致炎細胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-2的為Th1細胞，分泌抗炎細胞因子如IL-4、IL-10的為Th2細胞。目前，CD4＋ T淋巴細胞發生Th1或Th2反應的決定因素尚未完全搞清楚，但可能受病原體的種類、細菌疫苗體積大小和感染部位等因素影響。燒傷或創傷患者外周血單核細胞產生Th1類細胞因子減少，Th2類細胞因子增加，若單核細胞Th2類細胞因子出現逆轉則膿毒癥患者生存率增加，若IL-10水平居高不下多預示著預后不良。

（2）細胞凋亡與免疫麻痹：免疫麻痹又稱免疫無反應性，T細胞對特異抗原刺激不發生反應性增殖或分泌細胞因子。例如，在一組致死性腹膜炎患者中觀察到T細胞亞型Th1功能減弱且不伴有Th2類細胞因子產生增加，此即免疫麻痹。通常燒傷或創傷患者外周血Th細胞數量減少，即使存活的Th細胞也多表現為免疫麻痹。T細胞增殖和細胞因子分泌缺陷與病死率相關。

在探索膿毒癥發生機制過程中，人們漸漸認識到機體并非一直處于促炎狀態，免疫功能紊亂與大量淋巴細胞凋亡及免疫受抑狀態密切相關。研究表明，免疫系統時刻發生著凋亡，它在維持免疫穩態和自身免疫耐受方面起著決定性作用，如胸腺細胞的選擇、生發中心的發育、殺傷細胞對靶細胞的殺傷，以及免疫應答結束后效應細胞的清除等都是通過凋亡來實現的。因此，凋亡機制紊亂就會引起自身免疫性疾病。業已明確，在動物和人類膿毒癥中，大量CD4＋ T淋巴細胞和B淋巴細胞發生了凋亡，而非致死性燒傷小鼠3h后，同樣也觀察到小鼠脾臟、胸腺和小腸內淋巴細胞凋亡明顯增加。嚴重膿毒癥時CD4＋ T細胞和濾泡樹突狀細胞缺失將是災難性的，因為B細胞、CD4＋ T細胞和濾泡樹突狀細胞的消失預示著抗體產生、巨噬細胞活化和抗原提呈功能喪失。

許多資料提示，淋巴細胞凋亡與免疫功能障礙密切相關，抑制淋巴細胞凋亡將有助于改善機體免疫功能，進而提高生存率。另外，通過對T細胞凋亡機制和調控的研究，應用死亡因子特異性抗體中和循環中凋亡誘導物或抑制凋亡信號轉導途徑中半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（cysteinyl aspartate-specific protease，caspase）表達，可達到抑制特異性T細胞亞群凋亡的目的。

5．“晚期介質”——高遷移率族蛋白B1

既往普遍認為，“早期”致炎細胞因子（包括TNF-α、IL-1等）是引起機體失控性炎癥反應與組織損害的關鍵介質。晚近的研究發現，高遷移率族蛋白B1 （high mobility group box-1 protein,HMGB1）可能作為新的“晚期”炎癥因子參與了內／外毒素的致病過程。HMGB是一大類富含電荷的低相對分子質量核蛋白，其中HMGB1/2家族含量最為豐富，細胞內外均有HMGB1表達。在細胞核內，HMGB 1與DNA復制、細胞分化及基因表達的調控等多種細胞生命活動密切相關。HMGB1被分泌至細胞外后，還可能作為新的重要炎癥因子介導膿毒癥和組織損害的發病過程。

動物實驗證實，嚴重燙傷和腹腔感染后6～24h肝、肺及小腸組織HMGB1基因表達顯著增多，且一直持續至傷后72h，局部組織HMGB1誘生與LPS介導器官功能損害關系密切。同樣，金葡菌感染所致膿毒癥時，主要組織HMGB1 mRNA表達亦明顯增加，至24h仍維持于較高水平。這一動力學特點與TNF-α和IL-1β等早期細胞因子明顯不同，證實革蘭陰性或陽性菌膿毒癥時，組織HMGB1基因表達均增高較晚，并持續時間較長。有資料證實，給小鼠腹腔注射純化的重組HMGB1可出現膿毒癥樣表現，較大劑量HMGB1攻擊則導致動物死亡。上述結果表明，HMGB1本身即可介導動物一系列病理生理效應，甚至死亡。臨床觀察顯示，嚴重創傷、膿毒癥患者血清HMGB1水平顯著增高，其改變與膿毒癥的發生、發展過程關系密切。進一步研究發現，嚴重腹腔感染后給予HMGB1抑制劑——正丁酸鈉治療可有效降低肝、肺、腎及小腸等組織HMGB1 mRNA表達，并顯著改善肝、腎、心功能及減輕肺組織炎癥反應。尤其值得注意的是，正丁酸鈉干預可顯著降低嚴重膿毒癥動物1～6d的病死率，動物預后得以明顯改善。初步說明膿毒癥早期應用正丁酸鈉治療有助于減輕HMGB1等炎癥介質的過量表達，從而抑制機體的過度炎癥反應，提高動物存活率，提示針對HMGB1這一潛在“晚期”細胞因子進行干預，可能有助于膿毒癥及MODS的防治。

近年來，我們通過系列動物實驗與臨床觀察，并結合體內和體外試驗研究HMGB1對T細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞免疫功能的影響及其與嚴重創傷后細胞免疫功能障礙的關系。結果證實，嚴重燒傷、創傷后機體主要組織HMGB1表達廣泛、增高較晚，且持續時間較長，HMGB1可顯著影響T淋巴細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞免疫功能，并與膿毒癥所致多器官損害密切相關。提示HMGB1不僅是體內重要的晚期促炎因子，而且與機體細胞免疫功能紊亂有關，HMGB1很可能是介導創傷膿毒癥病理過程中失控性炎癥反應和免疫功能障礙的重要調節因子。通過對HMGB1進行干預的研究，將為尋求調節嚴重燒傷、創傷后炎癥反應與免疫應答過程提供新思路。

6．凝血功能障礙

凝血系統對膿毒癥的發病過程具有重要影響，它與炎癥反應相互促進，共同構成膿毒癥發生、發展中的關鍵因素。抑制異常凝血反應可以影響炎癥和膿毒癥的病理進程，具有一定的治療效果，但是，單一抑制凝血過程并不能有效防治膿毒癥，只有同時針對抗凝和抗炎環節進行干預才能在臨床上取得理想的療效。業已明確，膿毒癥主要是由凝血活化、炎癥反應及纖溶抑制相互作用形成的級聯反應過程，其中凝血活化是膿毒癥發病的重要環節。膿毒癥時炎癥反應對凝血系統有顯著影響，可激活凝血系統；同時，生理性抗凝機制的抑制和下調纖維蛋白溶解，使血液處于高凝狀態，微血管內微血栓形成，造成微血管栓塞、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC），進一步發展可誘發嚴重膿毒癥及膿毒性休克。

內皮細胞作為凝血和炎癥相互作用的“橋梁”，膿毒癥狀態下炎癥因子可誘導其表達組織因子，激活外源性凝血途徑；內皮細胞也可在凝血酶、纖維蛋白的誘導下表達黏附分子，釋放炎癥介質和趨化因子，進一步放大炎癥反應。因此，內皮細胞的損害可促進膿毒癥的發生與發展，如何保護內皮細胞并調節其功能對膿毒癥的臨床治療具有重要意義。

信號轉導通路是凝血與炎癥相互影響的病理生理基礎，體內凝血和炎癥相互影響，可促進膿毒癥的發展；抗凝物有可能通過影響炎癥反應的信號轉導途徑調控炎癥因子的產生，如NF-κB、p38 MAPK信號通路。研究發現，活化蛋白C（activated protein C, APC）能影響NF-κB的活性，而p38信號轉導通路在凝血酶誘導內皮細胞表達趨化因子和激活白細胞的過程中發揮重要作用。

7．神經-內分泌-免疫網絡

神經系統在機體炎癥反應及膿毒癥的發展中具有重要意義。膿毒癥早期，神經系統即將炎癥信息迅速傳遞到中樞神經，從而通過調節內分泌系統、免疫系統等影響膿毒癥的病理過程。近年來的研究表明，神經系統本身也可通過神經介質直接參與調節膿毒癥的發生與發展，這為膿毒癥的防治提供了新思路。

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic- pituitary-adrenal, HPA）軸是膿毒癥時神經系統重要的抗炎途徑，HPA軸如果遭到破壞或功能不足，可促進膿毒癥的發生和發展。已證實，外周應用LPS和IL-1β即可通過體液途徑或迷走神經等激活HPA軸。HPA軸活化后，下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone, CRH），CRH則進一步促進腦垂體分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophic hormone, ACTH），ACTH通過血循環到達腎上腺皮質，促使其釋放鹽皮質激素和糖皮質激素，進而調控機體炎癥反應和膿毒癥病理生理過程。

交感神經在人體內廣泛分布于內臟和所有淋巴器官，是膿毒癥時僅次于HPA軸的神經調控機制之一，通過其末梢分泌去甲腎上腺素影響免疫系統。腎上腺髓質在交感神經作用下可分泌腎上腺素，去甲腎上腺素和腎上腺素都屬于兒茶酚胺類物質，刺激交感神經可使血中兒茶酚胺濃度明顯升高。近年來研究發現，迷走神經傳出支通過抑制TNF-α生成降低膿毒性休克的發生率，而乙酰膽堿是迷走神經主要的神經介質，Tracey將這種抗炎機制稱之為“膽堿能抗炎途徑”。迷走神經是重要的副交感神經，其纖維廣泛分布于擁有網狀內皮系統的器官，如肝、肺、脾、腎和腸等。有資料顯示，通過電刺激迷走神經傳出支激活膽堿能抗炎途徑可抑制內毒素血癥時肝、脾、心等組織TNF-α合成并降低血清中TNF-α濃度，減少膿毒性休克的發生率。迷走神經切除后顯著提高了炎癥刺激下TNF-α合成與釋放，增強內毒素對動物的致死性。上述資料說明膽堿能抗炎途徑可特異性抑制局部炎癥，利用膿毒癥的神經調節機制來探討其防治策略是一個較新的研究領域。

許多研究表明，膿毒癥涉及機體多個系統功能改變，不僅僅與炎癥失控相關，還牽涉到神經系統、內分泌調節、免疫系統、凝血系統等以及它們之間的相互作用。內分泌系統是其中關鍵的影響因素之一，對神經系統、免疫系統等具有廣泛而重要的調控作用。膿毒癥時機體高代謝、神經調節、免疫功能變化、炎癥反應失控以及心血管系統等改變都與內分泌系統的調節密不可分。內分泌系統好似機體各系統的動員者、組織者及協調者，在膿毒癥的發生與發展中扮演著重要角色。因此，通過調節內分泌系統功能可以間接地對機體其他方面進行調控，從而達到治療膿毒癥的目的。這是從整體的觀點出發治療膿毒癥的新策略，與以往單一調控某條信號通路、某種介質的治療思路相比，可能更有效、實用和經濟，具有潛在的應用價值。

業已明確，人的機體是一個復雜、協同的整體。膿毒癥是機體的“非常時期”，在此“非常時期”，包括內分泌在內各個系統發生相應的變化，以確保機體成功承受打擊。目前研究認為，應更多地從整體的角度去看待機體的病理生理變化，區分機體有益的反射性調節和紊亂的錯誤行為，區分機體反應變化的“過度”與“不足”，以期對機體內的反應進行正確的引導，使之順利地完成對某一應激打擊的反應過程，盡快達到新的平衡。如果忽視了機體的“需要”，不分時機地單一針對某一方面進行調控，有可能破壞了機體自身反應機制，導致出現新的人為紊亂，無異于揠苗助長，結果適得其反。