第1節　相關概念與定義的演變

一、歷史回顧

sepsis的提法可歸功于希波克拉底，他用這個詞來描述組織降解。sepsis指物質腐敗或腐蝕的過程，與疾病和死亡相關，如蔬菜的腐爛、傷口化膿等。相比較而言，pepsis指與新生有關的組織降解，如食物的消化、葡萄發酵釀酒等。在醫學領域，sepsis最初被用于描述與組織分解有關的局限性感染等臨床改變。值得注意的是，即使在19世紀，sepsis一詞的內涵也絕非僅局限于簡單的感染。例如，Green的《病理學概述》（Introductory Pathology, 1873年）中將伴有遠處轉移膿腫的感染稱之為pyemia，而septicemia專指不伴有遠處膿腫形成的播散性感染。Flint在《醫學原理》（Principles of Medicine, 1880年）中指出，septicaemic病例中未必能發現細菌，而將含有所謂“膿毒素”（sepsin）的腐敗液體注入動物體內，即可引起膿毒癥的臨床癥狀。

當今炎癥（inflammation）的概念源于18—19世紀研究者的工作與認識。英國外科醫師John Hunter（1728—1793）認為炎癥是機體的防御反應，而Julius Friedrich Cohnheim（1839—1884）則認為炎癥是血管反應性改變的過程之一。Metchnikoff對細胞吞噬作用的研究奠定了當今機體-病原相互作用的基本概念。

20世紀初，膿毒癥指播散性兇險感染，菌血癥（bacteremia）是其標志。然而在20世紀末，3個重要的醫學進展使人們對原有的膿毒癥概念產生懷疑。其一，強大的抗菌藥物可以迅速殺滅患者體內的病原微生物，但不能因此而改善膿毒癥患者的癥狀，這說明膿毒癥不僅僅是由細菌的繁殖導致的；其二，有關人體與病原相互作用機制逐漸明確后，人們意識到膿毒癥的發展可能與機體釋放的復雜的介質有關，而不是由細菌直接作用于組織細胞引起的；其三，急危重癥監護治療水平的提高可以改變膿毒癥發展的進程，應用輔助性器官支持治療可延長患者的生命，這些患者常伴有復雜而又可逆的器官功能障礙，缺乏明確定義分類，但肯定與感染及機體炎癥反應密切相關。

21世紀初，隨著我們對于感染、機體反應及ICU救治相互影響認識的不斷深入，許多問題凸顯出來，既往關于膿毒癥的定義已不能適應科學發展的需要。對膿毒癥認識的深入要求研究者們進一步完善其定義及概念，以方便臨床醫師對患者的診斷和治療。盡管可能是重復性的闡述，以下還是有必要對此做一些探討和回顧。

二、基本概念及定義更新

感染和膿毒癥是臨床上常用的名詞術語，也是當前燒傷外科和ICU所面臨的棘手難題，特別是由其誘發的膿毒性休克及MODS，已成為急危重患者的主要死亡原因之一。傳統的觀點認為，感染和機體全身反應系同一病理概念，即感染到一定程度勢必產生全身性反應，這樣細菌等病原微生物入侵與機體的各種反應發生了直接聯系。因此，長期以來，感染、菌血癥、膿毒癥、敗血癥（septicemia）、膿毒綜合征（sepsis syndrome）、膿毒性休克等名詞常互換使用。這些名詞術語定義不清且易混淆，不能確切反映疾病的本質、臨床的病理過程及預后，給感染和膿毒癥的基礎與臨床研究造成了一定困難。例如，以往認為臨床出現體溫升高、心率及呼吸加快、血象增高、酸中毒及高代謝狀態等是典型的膿毒狀態，是嚴重感染的必然結果，但后來發現，嚴重燒傷、創傷等多種外科應激情況下均可呈現上述臨床表現，且許多患者血培養陰性或找不到感染灶，嚴重者可進一步發展為休克，甚至死亡。過去此類患者稱之為“臨床敗血癥”（clinical septicemia），因而容易導致概念模糊，相互混淆，對臨床診斷與治療也產生不利影響。由此可見，繼續沿用傳統的概念和定義顯然已不合時宜。

近20年來，對感染和膿毒癥的研究已成為燒傷、創傷外科中十分活躍的領域之一，所取得的進展已使人們從本質上更深刻、更準確地理解感染與膿毒癥，從而為臨床上爭取更有效的手段解決這一棘手問題開辟新的途徑。1991年美國胸科醫師學會和危重病醫學學會（American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine, ACCP/SCCM）共識會議經共同商討，對膿毒癥及其相關的術語做出明確定義，并推薦在今后臨床與基礎研究中應用新的概念及標準。這次會議對有關感染、膿毒癥的傳統概念給予了更新和發展，其意義不僅僅在認識本身，更重要的是將從根本上改革感染的治療觀念。明確一系列命名及定義有助于臨床早期發現并及時治療相關疾病，有助于使臨床及基礎研究標準化及合理利用、比較研究資料，而且為我們加深對膿毒癥發病機制及其防治途徑的認識具有十分重要的意義。目前，膿毒癥及相關術語的概念和定義已被臨床多數醫師所接受及采納，以下簡要進行介紹。

1．感染

指微生物在體內存在或侵入正常組織，并在組織中定植和產生炎性病灶。這一定義旨在說明一種微生物源性的臨床現象。

2．菌血癥

指循環血液中存在活體細菌，其診斷依據主要為陽性血培養，同樣也適用于病毒血癥（viremia）、真菌血癥（fungemia）和寄生蟲血癥（parasitemia）等。

3．敗血癥

以往泛指血中存在微生物或其毒素。這一命名不夠準確，歧義較多，容易造成概念混亂，為此建議不再使用這一名詞。

4．全身炎癥反應綜合征（SIRS）

全身炎癥反應綜合征指任何致病因素作用于機體所引起的全身性炎癥反應，具備以下兩項或兩項以上體征或實驗室指標：體溫＞38℃或＜36℃；心率＞90次／分；呼吸頻率＞20次／分或PaCO₂＜4.3kPa （32mmHg）；外周血白細胞計數＞12.0×109/L或＜4.0×109/L，或未成熟粒細胞＞10%。SIRS上述表現是機體急性病理生理變化的結果，應注意與某些因素所致異常改變相區別，如化療后白細胞或粒細胞減少癥等。

產生SIRS的成因是多方面的，它既可以由細菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原微生物引起，亦可由大手術、燒傷、創傷、急性胰腺炎等非感染因素造成。SIRS是感染或非感染因素導致機體過度炎癥反應的共同特點，MODS則是SIRS進行性加重的最終后果。因此，就本質而言，SIRS作為一臨床病理生理反應是MODS產生的基礎，也是導致MODS的共同途徑。從臨床發病過程來看，SIRS既可以一開始就是全身性的，也可先是局部的，而后發展為全身性的。后者表現為在初始打擊之后有一短暫的穩定期，以后又進行性加劇造成自身的不斷損害。有人稱前者為“單相速發型”，后者為“雙相遲發型”，其中以后者尤為多見。SIRS如經積極、有效治療可恢復，并不一定發生機體組織器官的廣泛性損害；但如炎癥失控，則可出現難以遏制的病理生理改變，最終發展為MODS，甚至死亡。

雖然SIRS的命名和診斷方法近20年得到了廣泛的關注與采用，但也有學者對此提出異議。例如，Vincent認為SIRS的定義及診斷標準存在一些缺陷，其臨床實用價值值得懷疑。SIRS的主要問題包括以下幾方面：該命名難以區分原發疾病的病理生理狀態；診斷標準過于敏感，特異性較差；不能反映病情的輕重程度，需同時采用疾病嚴重性評分系統或器官功能障礙評分系統等；可能掩蓋臨床試驗性治療的某些有意義的結果。當然，SIRS新概念的提出無疑是人們認識上的一次飛躍，但其應用價值仍有待于臨床實踐的檢驗與不斷完善。

總的來說，對于SIRS這一概念，有人支持，也有人反對。支持者認為SIRS有助于研究者理解機體反應的本質，其反應的發生并不依賴于外源性刺激的類型，此概念還可幫助明確臨床中因自身炎癥反應而致病的患者；而另一方面，反對者認為SIRS缺乏特異的診斷標準，對臨床沒有什么幫助，一般人通過劇烈運動就可以達到上述的判斷標準。

關于SIRS的爭論實際上說明我們對它的認識還很不夠。盡管我們可以在臨床中確認SIRS，也明確SIRS中許多細胞因子的生物學作用，但仍舊沒有上升到“病”的高度，缺少有效的診斷及治療手段。SIRS作為一個概念，反映紊亂的機體炎癥反應，并與危重疾病的發病率、病死率密切相關，已經為人們所接受。但是提出一個概念并不等同于定義一種疾病，現在SIRS的判斷標準并不特異，不足以描述一種綜合征，更不要說為臨床提供可操作的執行標準為患者服務了。對于一種綜合征的描述，應包括多種臨床及實驗室指標，足夠特異地幫助臨床醫師確認出特定的患者群，只有這樣，其描述才具有實用價值。例如，對于獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）的描述不僅敏感，而且特異，對于HIV的發現起到重要的作用。但如果將其描述改為體重下降、同性戀、濫用靜脈內藥物、近期輸血史或為海地后裔等，那么這樣的描述就缺乏特異性，會納入許多非AIDS患者，給AIDS的研究工作帶來很大的困難。SIRS的判定標準非常不特異，許多病例尤其是燒傷患者都會符合它的標準。實際上，其標準是APACHE Ⅱ評分系統中12條指標中的4條。

還有兩個術語——代償性抗炎反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS）和混合拮抗反應綜合征（mixed antagonistic response syndrome, MARS）。同SIRS一樣，這兩個術語也僅僅是概念，缺少可操作的判定標準，只能代表研究者對機體反應的進一步理解與認識。CARS指機體在發生炎癥反應的同時，激活抗炎反應機制，二者最終達到平衡。MARS指SIRS與CARS并存。CARS和MARS僅僅表示一種認識，沒有在產生機制以及分類學上做深入的探討，對于進一步的區分沒有多少幫助。

5．膿毒癥

膿毒癥指由感染引起的SIRS，證實有細菌存在或有高度可疑感染灶，其診斷標準與SIRS相同。有資料表明，膿毒癥反應者中，菌血癥陽性率約為45%；菌血癥者也不一定表現為膿毒癥，約26%呈現體溫正常。

膿毒癥和SIRS在性質和臨床表現上基本是一致的，只是致病因素不同而已。一般認為，是由于機體過度炎癥反應或炎癥失控所致，并不是細菌或毒素直接作用的結果。關于感染的來源，除了常見的燒傷或創傷創面、吸入性損傷及醫源性污染以外，內源性感染尤其是腸源性感染是近30年來引起關注的重要感染源。大量的研究表明，嚴重燒傷后的應激反應可造成腸黏膜屏障破壞、腸道菌群生態失調及機體免疫功能下降，從而發生腸道細菌移位（bacterial translocation）/內毒素血癥，觸發機體過度的炎癥反應與器官損害。即使成功的復蘇治療在總體上達到了預期目標，但腸道缺血可能依然存在，并可能導致腸道細菌／內毒素移位的發生。因此，腸道因素在膿毒癥發生、發展中的作用不容忽視。

過去，人們認為膿毒癥肯定是由病原菌引起的，血液中存在病原微生物，因此將敗血癥與膿毒癥混用。新近研究證實，菌血癥只發現于少部分膿毒癥患者：一個多中心回顧性研究發現，只有32%的患者記錄有血液細菌感染。而且，急危重癥中菌血癥主要反映的是微生物在血管組織中定植（colonization），并不是微生物擴散。因此，敗血癥這個定義缺乏明確的意義，應予以廢用。盡管當今抗菌藥物以及感染檢測手段得到有效應用，但并不能改善膿毒癥的預后，這說明微生物在膿毒癥的發展中并非決定性因素。我們需要重新審視不合時宜的膿毒癥有關概念，做適度修改以使其能更貼切地反映膿毒癥的本質。

需要強調的是，從本質上講膿毒癥是一個臨床綜合征。一種綜合征應該包括多種癥狀、體征及實驗室指標，它是一個疾病的癥候群。要實施膿毒癥的臨床試驗，首先必須明確客觀、可重復的納入標準。在早期的研究中，多采用臨床判斷作為標準。如在一個應用大劑量甲潑尼龍治療膿毒癥的臨床試驗中，納入標準為可能有感染、心動過速、呼吸急促、體溫升高或降低和存在器官障礙。這種標準當時稱之為“膿毒綜合征”，只是來自于一個非正式的會議，而不是基于流行病統計學的分析。這個試驗最后失敗了，沒能證實大劑量氫化可的松治療對膿毒癥患者有效。但是，上述研究納入標準卻被以后的膿毒癥臨床試驗廣泛采用了。

6．嚴重膿毒癥（severesepsis）

嚴重膿毒癥指膿毒癥伴有器官功能障礙、組織灌注不良或低血壓，低灌注或灌注不良包括乳酸酸中毒、少尿或急性意識狀態改變。

7．膿毒性休克

膿毒性休克指嚴重膿毒癥患者在給予足量液體復蘇仍無法糾正的持續性低血壓，常伴有低灌注狀態（包括乳酸酸中毒、少尿或急性意識狀態改變等）或器官功能障礙。所謂膿毒癥引起的低血壓是指收縮壓＜12kPa（90mmHg）或在無明確造成低血壓原因（如心源性休克、失血性休克等）情況下血壓下降幅度超過5.3kPa（40mmHg）。值得注意的是，某些患者由于應用了影響心肌變力的藥物或血管收縮劑，在有低灌注狀態和器官功能障礙時可以沒有低血壓，但仍應視為膿毒性休克。既往有的文獻將這一過程稱為膿毒綜合征，由于其概念模糊、含義不清而建議停止使用。

膿毒癥、嚴重膿毒癥及膿毒性休克是反映機體內一系列病理生理改變及臨床病情嚴重程度變化的動態過程，其實質是SIRS不斷加劇、持續惡化的結果。其中膿毒性休克可以認為是嚴重膿毒癥的一種特殊類型，以伴有組織灌注不良為主要特征。膿毒性休克是在膿毒癥情況下所特有的，與其他類型休克的血流動力學改變有明顯不同，其主要特點為：體循環阻力下降、心排血量正常或增多、肺循環阻力增加、組織血流灌注減少等。

8．多器官功能障礙綜合征（MODS）

MODS指機體遭受嚴重燒傷、創傷、休克、感染及外科大手術等急性損害24h后，同時或序貫出現兩個或兩個以上的系統或器官功能障礙或衰竭，即急性損傷患者多個器官功能改變不能維持內環境穩定的臨床綜合征。MODS舊稱多器官衰竭（multiple organ failure, MOF），最早出現是在1973年由Tilney等報道腹主動脈瘤術后并發“序貫性器官衰竭”；1975年Baue報道3例死于MOF的患者，稱之為20世紀70年代新的綜合征。此后近20年內，MOF的命名被普遍承認和接受，但這一傳統的命名主要描述臨床過程的終結及程度上的不可逆性，在概念上反映出認識的機械性和局限性，這種靜止的提法和標準忽視了臨床器官功能動態的變化特征。1991年ACCP/SCCM在芝加哥集會共同倡議將MOF更名為MODS，目的是為了糾正既往過于強調器官衰竭程度，而著眼于SIRS發展的全過程，重視器官衰竭前的早期預警和治療。MODS的內涵既包括某些器官完全衰竭，也可包括臟器僅有實驗室檢查指標的異常，能較全面地反映功能進行性的變化過程及病變性質的可逆性，比較符合臨床實際。

三、臨床意義

進一步明確和澄清上述基本概念與定義無疑具有重要的臨床意義，它使我們能從根本上更深刻、更全面地理解感染的本質，并為臨床和基礎研究中采用統一的標準、尺度，充分利用與比較相關的資料、保證試驗性治療膿毒癥的有效性與可靠性等奠定了基礎。將感染、菌血癥與膿毒癥/SIRS明確區分開，有助于說明膿毒癥/SIRS的特征。雖然感染對于膿毒癥發病是重要的，但相當一部分膿毒癥患者卻始終不能獲得確切的感染灶和細菌學證據。Rangel-Frausto等報道膿毒癥、嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者血培養陽性率僅為17%、25%和69%。另據報道，336例創傷后并發MODS患者中，其誘發因素與感染有關者僅占13%。由此可見，膿毒癥可以不依賴細菌和毒素的持續存在而發生和發展；細菌和毒素的作用僅僅在于可能觸發膿毒癥，而膿毒癥的發生與否及輕重程度則完全取決于機體的反應性。因此，膿毒癥的本質是機體對感染性因素的反應，而且這一反應一旦啟動即可循自身規律發展并不斷放大，可以不依賴原觸發因素。

基于這一認識，某些傳統的觀念將被改變。例如，當觀察到某一患者膿毒癥日趨加重時，首先想到的應是患者機體反應更加劇烈，卻不一定就是感染加重。抗菌藥物的正確應用只在一部分人中有效，而在另一些人則可能完全無效。同樣，曾經認為是隱匿性或不可控制的細菌性感染造成MODS，實質是過度炎癥反應引起廣泛性組織破壞。經典的抗感染治療不足以遏制這一過程，把治療焦點集中在對整體器官功能的支持方面也有其片面性。從總體來看，防治策略應當是通過多方面阻斷過度釋放的炎癥介質，抑制激活的炎癥細胞；同時積極補充內源性抑制物，盡可能恢復促炎介質與內源性抑制劑的平衡，從而使炎癥反應局限，并注重機體免疫功能的調理與重建，以合理干預SIRS和膿毒癥、防止MODS的發生與發展。