公元前210年，胡亥篡位的那一刻起，秦的滅亡正式進入倒計時。登上帝位的秦二世對趙高、李斯等人頗為寵信，其結果是趙高在朝中手握大權，獨斷專行，說一不二。

連李斯都看不下去，而秦二世這廝成天在后宮縱情聲色，不理朝事。這使得趙高更加肆無忌憚，變本加厲地打壓異己。

于是趙高把黑手最終還是伸向了李斯，他本人就表示過，一山不可容二虎，所以他處心積慮地想讓李斯消失。趙高首先前去拜訪李斯，對他說：“如今關東地區盜患猖獗，皇上非但不派兵去圍剿，反而加重服役人口去修建阿房宮，鄙人本想勸諫，但奈何我地位卑賤，不敢直言勸諫。您是先帝時期的大臣，為什么不去陳述利害呢？。”

這番話事實上是在挖坑，其實秦二世對趙高的寵信遠勝于李斯，從后來李斯向秦二世連夜上書，揭發趙高獨攬大權的后果就能看出，李斯今日上書告發趙高，秦二世轉眼就將告發之事告訴了趙高，誰更得寵信已不言自明。

趙高趁機說：“丞相蓄謀已久，他所擔心的現只有我趙高了，等我死后，李斯必將毫無顧忌，謀篡朝綱。”這時已是秦末，朝廷暴戾（讀如力）苛政，賦稅徭役沉重，百姓民不聊生。一時老百姓紛紛揭竿而起，組織暴動來對抗秦政府的殘暴統治，直至它的滅亡。

秦左丞相馮去疾、右丞相李斯、將軍馮劫見狀去勸諫秦二世，請求暫停阿房宮的建設，減輕徭役，從而緩解各方矛盾。秦二世這混蛋非但沒有聽進忠言苦諫，還把這幾人打入監牢，其結果是除李斯一人之外，其余幾人無一不自殺。

李斯雖說活了下來，但最后被秦二世交給了趙高，趙高將李斯全家宗族抓了起來，逼李斯認罪，李斯被多次嚴刑拷打，最終含冤認罪。

事實上趙高和李斯他們雖然矯詔害死了扶蘇，但李斯后來是對趙高獨斷專行的做法持反對態度的。這說明至少他沒有和趙高一起狼狽為奸，從而他還是想把秦的政治維護下去的。可惜秦二世這貨色冥頑不靈，荒淫無度，身邊又有趙高這專橫跋扈的小人，導致他根本不聽忠言。當趙高看到李斯給秦二世上的書時，只是不屑一顧地說：“囚犯還能讓他上書！”

最終秦二世決定將李斯等人施行腰斬，在刑場上，李斯對他的次子說：“我很想再和你牽著黃色的獵狗，一起出上蔡縣（今河南省駐馬店市上蔡縣）的東門，去獵殺野兔，但如今再也不可能了！”