第三節　血栓形成

活體心、血管內血液有形成分形成固體質塊的過程稱為血栓形成（thrombosis），所形成的固體質塊稱為血栓（thrombus）。

血栓與血凝塊（clot）不同，血栓是在活體心血管內血液流動的狀態下形成的，而血凝塊則是在心血管外或死亡后靜止的血液凝固而形成。

血液中存在著凝血系統、抗凝血系統和纖維蛋白溶解系統。在生理狀態下，血液中的凝血因子不斷、有限地被激活，形成少量纖維蛋白覆蓋于血管內膜上，參與維持血管的正常通透性。這些纖維蛋白隨即又被激活了的纖維蛋白溶解系統所溶解，加之抗凝系統的作用，使其不易造成凝血和形成血栓。上述三個系統的動態平衡，既保證了血液有潛在的可凝固性，又始終保證了血液的流體狀態。在某些促凝血因素的作用下，這種動態平衡被破壞，觸發了凝血過程，血液便可在血管內發生凝固（圖2-4），形成血栓。血栓形成涉及心血管內皮、血流狀態和凝血反應三方面的改變。

一、血栓形成的條件和機制

血栓形成是由于血小板的活化和凝血因子被激活導致流動狀態的血液發生凝固。血栓形成的條件早在19世紀就由Virchow提出，并沿用至今。包括以下三方面：

（一）心血管內膜的損傷

心血管內皮細胞的損傷是血栓形成最常見的因素。正常情況下，完整的心血管內皮組成一層單細胞薄膜屏障，把血液中的血小板、凝血因子和能促發凝血的內皮下細胞外基質（extracellular matrix，ECM）隔開；同時合成抗血小板黏集物質，如前列環素（PGI2）、一氧化氮（NO）、二磷酸腺苷酶（ADP酶）等，還可以合成抗凝血酶、抗凝血因子等物質，有促進纖維蛋白溶解的作用。因此，正常心血管內皮具有一定的抗凝功能。但在內皮細胞受到損傷或被激活時，則具有促凝作用，可導致血栓形成（圖2-5）。其發病機制：

1.內皮細胞損傷時的促凝作用　心血管內皮細胞受到各種因素損傷時，可發生變性、壞死、脫落，暴露出內皮下的ECM，血小板與ECM（主要是膠原纖維）接觸而被激活和黏附，同時裸露的膠原纖維激活凝血因子Ⅻ，啟動內源性凝血途徑；損傷的內皮細胞又釋放出組織因子，激活凝血因子Ⅶ，啟動外源性凝血途徑；同時受損的內皮細胞分泌纖維蛋白溶酶原活化物的抑制因子（inhibitors of plasminogen activator，PAIs），抑制纖維蛋白溶解。

2.血小板的活化　在凝血過程的啟動中血小板的活化起關鍵性作用，主要表現為黏附、釋放和黏集三個連續的反應，其過程：

（1）黏附反應（adhesion）　血小板與裸露的膠原纖維接觸并被激活，隨后凝血連鎖反應被啟動而產生凝血酶，凝血酶促進血小板的進一步活化。電鏡下，可見活化的血小板胞質內微絲和微管的收縮、變形，血小板的顆粒逐漸消失而使胞質同質化。

（2）釋放反應（release）　活化的血小板釋放α顆粒和δ顆粒（致密顆粒），兩種顆粒分別釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白、血小板第Ⅳ因子、血管性血友病因子（vW因子）、第Ⅴ因子、血小板生長因子、轉化生長因子、凝血酶敏感蛋白和ADP、ATP、Ca2+、去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-HT）、血栓素A2（TXA2）等，進一步加強血小板的活化。其中，Ca2+參與血液凝固的連鎖反應過程，而ADP則是血小板之間黏集的強有力介質。

（3）黏集反應（aggregation）　Ca2+、ADP、TXA2和凝血酶可以促使血小板彼此黏集成群。當血流加速時，黏集的血小板仍可散開；隨著血小板黏集增多，活化后釋出的ADP和TXA2也增多，使血小板進一步黏集成堆，在整個血小板團塊中，凝血酶將纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，將血小板緊緊地交織在一起，成為附著于心血管壁損傷處的灰白色小結。

心血管內膜損傷導致的血栓形成是以在膠原暴露局部形成持久性血小板黏集堆開始的，臨床血栓形成多見于風濕性和細菌性心內膜炎、心肌梗死、動脈粥樣硬化斑塊或潰瘍、結節性多動脈炎、靜脈內膜炎等病變的心血管內膜（壁）上。理化刺激如高血壓、尼古丁、在同一部位反復靜脈穿刺、手術損傷等均可損傷心血管內皮細胞導致血栓形成。缺氧、休克、敗血癥和細菌內毒素等可引起全身廣泛的血管內皮損傷，從而激活凝血過程，造成彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），在全身微循環內形成血栓。

（二）血流狀態的改變

在正常流速和正常流向的血液內，紅細胞和白細胞在血流的中軸（軸流），外層是血小板，流動較紅、白細胞緩慢，最外圍是一層血漿帶（邊流），這種分層的血流將血小板與病變的血管壁、損傷的靜脈瓣隔離，防止血小板與內皮細胞接觸和激活。當血流緩慢或流經不規則的擴張或狹窄的血管腔產生漩渦時，血小板得以進入邊流，增加了與血管內皮細胞接觸的機會，血小板黏附于內皮細胞的可能性大為增加；同時局部存在少量凝血活性物質不能被正常血流稀釋、運走，在局部逐漸堆積達到凝血過程所必需的濃度并活化。此外，血流緩慢、嚴重缺氧時損傷的內皮細胞失去了抗凝功能，并使內皮下膠原得以暴露于血流，從而可能觸發內源性和外源性凝血過程而形成血栓。

臨床上，靜脈發生血栓約比動脈發生血栓多4倍，下肢靜脈血栓又比上肢靜脈血栓多3倍。靜脈血栓常發生于久病臥床的患者和靜脈曲張的靜脈內。心臟和動脈內的血流快，不易形成血栓。但在二尖瓣狹窄時左心房高度擴張，血流緩慢并出現漩渦，或動脈瘤內的血流呈漩渦狀流動時較易并發血栓形成。

（三）血液凝固性增加

血液的凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子的數量增多、活性增強，或纖維蛋白溶解系統活性降低等導致血液的高凝狀態，可分為遺傳性和獲得性兩種。

1.遺傳性高凝狀態　很少見，主要為第Ⅴ因子基因突變，其編碼的蛋白能抵抗蛋白C的降解，使之失去抗凝血作用，造成血液高凝狀態，患者常有反復深靜脈血栓形成。其次為抗凝血因子，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白S和蛋白C先天缺乏。

2.獲得性高凝狀態　可見于以下情況。

（1）大手術、創傷、大面積燒傷、妊娠和分娩前后　此時形成血栓的傾向與血小板增多、黏性增加以及肝臟合成凝血因子增加和抗凝血酶Ⅲ合成減少有關。高脂血癥、吸煙以及老年人形成血栓的傾向也可能與此有關。

（2）DIC　在嚴重創傷或燒傷、溶血、羊水栓塞時大量促凝物質進入血液循環，激活凝血因子和組織因子，引起急性DIC。晚期惡性腫瘤（尤其是腹部腫瘤，如胰腺癌、早幼粒細胞性白血病）及一些已浸潤血管和轉移的癌腫，可不斷釋放促凝因子入血，激活外源性凝血系統，引起慢性DIC。

（3）抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody syndrome）　多數與系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病有關，此時機體產生抗磷脂抗體，導致血液高凝狀態。其原因可能與抗體直接激活血小板和抑制內皮細胞產生PGI2有關，或干擾了蛋白C的合成及其活性。

血栓形成的3個條件往往同時存在，其中任一因素在特定的條件下均可導致血栓形成。

二、血栓形成的過程及形態

（一）血栓形成過程

無論是心臟還是動、靜脈內的血栓都是從內膜表面的血小板堆開始，此后的形成過程及其組成、形態和大小決定于局部血流的速度和血栓發生的部位。其基本過程如下（圖2-6）：

1.血小板堆形成　血栓形成過程中，血管內皮細胞損傷后膠原裸露，血小板黏附并被其激活而腫脹變形，伸出偽足互相接觸融合，同時釋出血小板顆粒，再從顆粒中釋放出ADP、凝血酶、TXA2、5-HT及血小板第Ⅳ因子等物質，促使血液中的血小板不斷地在局部黏附，形成血小板堆。此時血小板的黏附是可逆的，在血流的沖刷下可消失。

2.血小板血栓形成　由于血小板顆粒大量釋放，血小板內顆粒極度減少或完全消失，逐漸形成均質無結構的形態，這種變化稱為血小板的黏性變態（viscous metamorphosis）。隨著內源及外源性凝血途徑的啟動，凝血酶原活化為凝血酶，后者使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，纖維蛋白與受損內膜處基質中的纖維連接蛋白結合，使血小板堆牢固地黏附于受損的心血管內膜表面，成為不可逆的血小板血栓，并作為血栓的起始點。

3.血小板小梁形成　不斷生成的凝血酶、ADP、TXA2協同作用使血小板不斷激活并黏附于血小板血栓上，血栓持續增大，受到阻礙的血流在其下游形成漩渦，又形成新的血小板堆。如此反復，血小板黏附形成條索狀或珊瑚狀小梁，在小梁間可見填充有大量紅細胞和中性粒細胞的纖維蛋白網。

（二）血栓的類型

1.白色血栓　少量血小板黏附與凝集，形成血小板小丘，即為白色血栓（pale thrombus）。光鏡下，呈無結構的淡紅色，主要由血小板及少量纖維蛋白構成。肉眼觀，血栓呈灰白色，表面粗糙，質地較實，與瓣膜或血管壁緊密相連。可見于血流較快的心瓣膜、心腔和動脈內（如急性風濕性心內膜炎病變的瓣膜上形成的血栓）或靜脈性血栓的起始部，即血栓頭部。

2.混合血栓　靜脈血栓在形成血栓頭部之后，其下游血流變慢并形成渦流，形成新的多個血小板小梁的黏集堆，其中的血液發生凝固，纖維蛋白形成網狀結構，網眼內網絡大量的紅細胞和少量白細胞，形成混合血栓（mixed thrombus）。由于靜脈血栓在形成過程中不斷沿血管延伸而增長，又稱延續性血栓（propagating thrombus）。肉眼觀，血栓呈粗糙、干燥的圓柱狀。血小板小梁為灰白色，血流凝固形成的以紅細胞為主的血栓為紅褐色，二者層狀相間排列，又稱層狀血栓。單一的混合血栓，如發生在主動脈瘤內、心肌梗死區相應的心內膜處或動脈粥樣硬化潰瘍部位，常形成不堵塞管腔的血栓，稱附壁血栓（mural thrombus）；如發生于二尖瓣狹窄和心房纖維性顫動時，因心房收縮和舒張，混合血栓可呈球形。光鏡下，混合血栓主要由淡紅色無結構的呈分支狀或不規則珊瑚狀的血小板小梁構成，小梁邊緣黏附著一些中性粒細胞，小梁間形成纖維蛋白網，網眼中含紅細胞（圖2-7）。混合血栓多位于靜脈延續性血栓的體部。

3.紅色血栓　隨著混合血栓逐漸增大并阻塞管腔，血流極度緩慢甚或停止，血液發生凝固而成紅色血栓（red thrombus），其形成過程與血管外凝血過程相同。光鏡下，在纖維蛋白網眼內充滿血細胞，主要為紅細胞和均勻分布的少量白細胞，其細胞比例與正常血液相似。肉眼觀，呈暗紅色，新鮮時較濕潤，并有一定的彈性，與血管壁無粘連，與血凝塊相似。陳舊的紅色血栓由于水分被吸收而變得干燥、質脆易碎，失去彈性，并易于脫落造成栓塞。紅色血栓見于延續性血栓的尾部。

4.透明血栓（hyaline thrombus）　主要由纖維蛋白構成，又稱為纖維素性血栓。血栓呈均勻紅染半透明狀，發生于全身微循環的小血管內，只能在顯微鏡下見到，故又稱微血栓，常見于DIC。

三、血栓的結局

1.軟化、溶解和吸收　激活的第Ⅻ因子在啟動凝血過程促使血栓形成的同時，也激活了纖維蛋白溶解系統，加之血栓內的中性粒細胞崩解釋放的蛋白水解酶均可使血栓軟化并逐漸溶解。血栓溶解的快慢取決于血栓的大小和新舊程度。其中新鮮的較小的血栓可被完全溶解吸收；較大的血栓多為部分軟化，可被血流沖擊成碎片脫落，形成血栓栓子，引起栓塞。

2.機化與再通　若纖溶酶系統活性不足，血栓存在較久不能脫落或軟化吸收時，在其附著處的血管壁向血栓內長入肉芽組織并逐漸取代血栓，這一過程稱為血栓機化。機化一般在血栓形成后1～2天開始，通常較大的血栓完全機化需2～4周，此時血栓和血管壁緊密黏著不易脫落。由于血栓機化時逐漸干燥收縮或部分溶解，致使血栓內部或血栓與血管壁間出現裂隙，周圍新生的內皮細胞長入并被覆于裂隙的表面，形成網狀通道，使血栓上下游的血流得以部分吻合溝通，這種已被阻塞的血管重新恢復血流的過程，稱為再通（recanalization）（圖2-8）。

3.鈣化　長久形成的血栓既未被溶解又未被充分機化時，可發生鈣鹽沉積，稱為鈣化（calcification）。可發生在靜脈或動脈，形成靜脈石或動脈石。機化的血栓，在纖維組織玻璃樣變的基礎上也可以發生鈣化。

四、血栓對機體的影響

（一）血栓形成的防御作用

血栓形成能對破裂的血管起封閉傷口和阻止出血的作用，有助于創口愈合，防止感染擴散。因此，在一定條件下，血栓形成可看作機體的一種防御性措施。如胃與十二指腸慢性潰瘍的底部和肺結核性空洞壁，其血管往往在病變侵蝕時已形成血栓，避免了大出血的可能性。

（二）對機體不利的影響

1.阻塞血管　血栓形成對機體的影響與血栓發生部位、大小、類型和阻塞血管供血范圍、阻塞程度等因素有關，主要取決于器官和組織能否建立有效的側支循環。動脈血栓形成后，如未完全阻塞動脈可引起局部器官或組織缺血而萎縮；如完全阻塞管腔，又未建立有效的側支循環則可造成相應器官的缺血性壞死。靜脈血栓形成后，如未能建立有效的側支循環，則引起局部淤血、水腫、出血，甚至壞死。DIC形成的微血栓會引起微小梗死。

2.栓塞　在血栓軟化、碎裂的過程中，可能部分或全部脫落形成栓子，隨血流運行至相應的組織器官，引起栓塞。如栓子內含有細菌，則細菌可隨栓子運行而蔓延擴散，引起敗血性梗死或膿毒血癥等嚴重后果。

3.心瓣膜變形　多見于風濕性心內膜炎和亞急性感染性心內膜炎，常因心瓣膜上的血栓機化而引起瓣膜粘連、增厚、纖維化和變形，導致慢性瓣膜病。

4.出血　感染、缺氧、酸中毒等可引起廣泛性內皮細胞的損傷，從而啟動內源性凝血途徑；大面積燒傷、嚴重創傷、癌腫和羊水栓塞等使促凝物質釋放入血，啟動外源性凝血途徑，消耗大量的凝血因子，出現全身廣泛性出血。