四、免疫學的發展歷程

免疫學從人類在與傳染病抗爭的過程中對免疫現象的感性認識開始，發展成為醫學乃至生命科學的一門重要的支柱學科，經歷了經驗免疫學、科學免疫學和現代免疫學三個時期。

（一）經驗免疫學時期

一般將19世紀中葉以前的免疫學發展時期稱為經驗免疫學時期，這個時期人類對免疫現象有初步認識，形成的一些免疫經驗和方法對免疫學的形成和誕生產生了深遠的影響。約公元303年，東晉醫家葛洪所著《肘后備急方》中有“仍殺所咬犬，取腦傅之，便不復發”，即取咬傷人的瘋狗大腦敷于人傷口上可預防狂犬病；約公元649年，唐代著名醫家孫思邈所著《備急千金要方》中也有 “取猘犬腦傅上，后不復發”的描述。這種距今一千七百多年前的防病治病方法可能是人類預防接種的最早記載，說明我國古代對免疫現象已有深刻的認識，在免疫方法應用方面已經取得寶貴的經驗。在對天花的預防中，中國古代醫家發明的“人痘接種”預防天花對免疫學的發展起到了深遠的影響。天花是一種易于流行、致死率高、危害較大的烈性傳染病，世界各國均有對天花危害的記載。人是天花病毒唯一宿主，經呼吸道傳播，發病時患者全身出“痘疹”，即使康復，頭面部也會留下特有瘢痕，俗稱“麻子”，對容貌有較大的影響。人們發現天花患者若能康復將終生不會再患此病，隨之逐漸積累預防天花的經驗和方法。“人痘接種”有“痘衣法”“痘漿法”“旱苗法”和“水苗法”等，這些方法是何人、何時、何地發明已無據可考。有明確記載是在16世紀明代隆慶年間，醫者將天花康復者痂粉吹入兒童鼻腔（旱苗法），用于預防天花，在天花流行時，接種過人痘者死亡率比未接種者明顯降低。明清時期“人痘接種”傳至日本、朝鮮、俄國和土耳其等地，后又傳至英國。18世紀末，英國的鄉村醫生Edward Jenner觀察到擠牛奶的女工因接觸患牛痘的牛后，手臂上長牛痘卻不會患天花，在“人痘接種”的啟發下，他發明了“牛痘接種”預防天花。經過近180多年的努力，1979年10月26日，世界衛生組織宣布人類徹底消滅了天花，這不僅是人類醫學史上具有劃時代意義的重大事件，也是免疫學對人類健康所做出的巨大貢獻。

（二）科學免疫學時期

免疫學初期的研究主要是抗感染免疫。19世紀70年代后，微生物學興起，人們認識到病原生物感染是傳染病發生的根源。德國科學家Robert Koch發明了細菌的純培養技術，使得致病菌的分離成為可能，并由此成功分離了炭疽、結核、霍亂等重要病原生物。在這些工作的基礎上，Koch提出了確定傳染病病原生物的主要原則——Koch法則（Koch's postulates）。法國細菌學家Louis Pasteur成功地制備了炭疽桿菌、狂犬病病毒等病原生物的減毒活疫苗，這種將減毒病原生物接種于動物預防感染的思想推動了疫苗（vaccine）的發展，為科學免疫學發展奠定了理論、實驗和應用基礎。

在Koch的指導下，德國醫生Emil Adolf von Behring開創了“免疫血清療法”，1891年12月，他首次用免疫動物的白喉抗毒血清成功救治了一位重癥白喉患兒，證實了抗毒素能中和細菌毒素的確切臨床療效，挽救了無數患兒的生命，為后來的抗體研究和體液免疫學說奠定了基礎，也開創了人工被動免疫的先河，為表彰其為醫學進步所做的貢獻，1901年Behring被授予首屆諾貝爾生理學或醫學獎。

19世紀后期，俄國學者Ilya Ilyich Mechnikov在實驗觀察的基礎上提出細胞免疫假說即“吞噬細胞理論”，無脊椎動物和脊椎動物的巨噬細胞都能攝取和破壞侵入機體的細菌、外源性異物等，他非常有遠見地推測吞噬細胞是天然免疫的重要組成；同時，他認為炎癥反應也是機體的保護性機制之一，并非只有危害。大約同一時期，Paul Ehrlich提出了抗體產生的“側鏈學說”，開創了體液免疫學說。1908年Mechnikov和Ehrlich共同分享諾貝爾生理學或醫學獎。加之Behring抗毒血清的治療取得成功，Jules Bordet發現了補體系統等，體液免疫學說得到大力發展。在此基礎上，抗體的研究豐富了體液免疫學說，使之在較長一段時期在免疫學中占主導地位。值得一提的是，20世紀上葉免疫學界出現了體液免疫學派和細胞免疫學派的爭論，兩派學者的學術觀點均建立在科學實驗基礎之上，這種爭論促進并推動了免疫學的發展，搭建了現代免疫學的基本框架和格局。

1957年，澳大利亞免疫學家Frank Macfarlane Burnet提出免疫耐受理論和抗體生成的“克隆選擇學說”，這是免疫學發展中最為重要的理論學說。該學說認為全身的免疫細胞由能識別不同抗原的大量細胞克隆組成，當抗原進入機體，能識別該種抗原的淋巴細胞被選擇而后活化增殖分化產生效應。Gerald M.Edelman和Rodney R.Porter是分子免疫和化學免疫的創始人，闡明了抗體的化學結構。George D.Snell發現主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC），Baruj Benacerraf發現了免疫應答基因，Jean Dausset發現了HLA等。丹麥免疫學家Niels K.Jerne提出免疫系統的獨特性網絡學說，為現代免疫學的建立奠定了基礎。自1901年諾貝爾獎設立以來，先后17屆30位科學家因在免疫學領域中的卓越貢獻而獲生理學或醫學獎（表1-2），他們的成就是免疫學發展史上的一座座里程碑，推動著這一學科的發展。

（三）現代免疫學時期

1953年Watson和Grick揭示了DNA雙螺旋結構，開創了生命科學的新紀元，分子生物學的興起推動了免疫學發展，20世紀70年代后，免疫學進入現代發展時期。1978年Susumu Tonegawa發現抗體生成多樣性和特異性的遺傳學原理。Doherty和Zinkernagel提出了MHC限制性理論，揭示了MHC分子和基因在免疫應答中的作用。1973年Ralph M.Steinman發現了樹突狀細胞，Beutler和Hoffmann發現了固有免疫細胞的識別和活化機制等。這些成就將免疫學的發展又推進一步，使固有免疫和細胞免疫理論更為豐富，固有免疫受體介導的免疫細胞活化和信號轉導機制成為免疫學領域的熱點。2018年，James P.Allison和Honjo Tasuku因發現負調控免疫分子CTLA-4和PD-1及其相關研究獲得此年諾貝爾生理學或醫學獎，這一發現為新型抗腫瘤治療打開思路和提供免疫學研究基礎，抑制“抑制性免疫”獲得“負負得正”免疫調控的思路，促進大量新型抗腫瘤藥物的研發，推動了腫瘤治療的革命。

目前，免疫學在醫學乃至生命科學領域的發展態勢蓬勃并受到矚目，基礎免疫學的發展使免疫機制得到更加深刻和完整的闡釋，許多免疫機制逐漸被揭示；免疫學與醫學相關學科不斷交叉、融合，形成了許多分支學科如腫瘤免疫學、感染免疫學和移植免疫學等；新的免疫方法和技術的出現，使免疫學在臨床疾病的診斷、治療和預防方面的應用更加深入。