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第2章
聰明的基因

表觀遺傳學與DNA的語言

□ 優(yōu)良基因使人們健康、強壯、漂亮,代表了一種我們稱之為基因財富的家族財富。

□ 我們常聽說導致疾病的有害基因突變具有偶發(fā)性,但最新的科學研究認為這種說法不一定正確。

□ 我們不需要依賴技術來人工合成無病基因或定制嬰兒。

□ 只要為我們的基因提供它們需要的養(yǎng)分,我們就能安全無虞地完成很多事情。

□ 優(yōu)先在健康飲食方面投入財產(chǎn)去重建家族基因財富,是最好的投資。

哈莉·貝瑞在2002年的奧斯卡頒獎典禮上發(fā)表的激動人心的感言,給我留下了深刻印象。她站在臺上聲淚俱下地感謝上帝對她的護佑?!爸x謝大家!我太榮幸了!我簡直太榮幸了!感謝學院對我的垂青,使我成為上帝護佑的幸運之舟。謝謝大家!”這是好萊塢歷史上的一個里程碑,貝瑞成為首個以主角身份獲奧斯卡獎的非裔美國人。所有人都在關注貝瑞成功的原因,關注好萊塢歷史上的這個獨一無二的夜晚;而我卻不由自主地產(chǎn)生了這樣的想法:這位身著華服的女性似曾相識,她的臉龐讓我想起了歷年來手握小金人獎杯的其他女明星。

貝瑞和其他獲得奧斯卡獎項的女明星有什么共同點呢?比如,查理茲·塞隆、妮可·基德曼、凱特·布蘭切特、安吉麗娜·朱莉、朱莉婭·羅伯茨、金·貝辛格、杰西卡·蘭格、伊麗莎白·泰勒、英格麗·褒曼等。她們都是表演領域的佼佼者,但除此之外,她們還有其他共性。也許這一共性對奧斯卡頒獎典禮來講太普遍了,所以人們很容易忽略它。我卻無法忽略這個共性:她們都美得令人窒息!

就像哈莉·貝瑞的獲獎感言所說,我們就像一葉葉小舟,設計的初衷不是沖擊奧斯卡獎項,而是吃喝、生存、繁衍后代。其實,如果你下次碰巧拿到了奧斯卡獎,你可以感謝你的非凡基因讓你名垂青史。假如次日你的公關顧問因此責難你,你可以向她解釋:身體和DNA的關系是這個世界上最古老、最精深的命題,我們大家都牽涉其中;食物讓它們與周遭環(huán)境緊密相連。哈莉·貝瑞比例完美、勻稱、健康的軀體就是基因與自然環(huán)境之間和諧關系的例證,也是幾代人基因財富累積的例證。正如本章所講,如果想改善你和基因之間的關系,使其趨于良性發(fā)展,讓自己更加健康、美麗,你就要學會與植根于DNA中的智慧一起努力。

DNA的發(fā)達“頭腦”

每個人的體細胞都有細胞核,它就像生雞蛋黃一樣漂浮在細胞質中。細胞核包含染色體,也就是46個超螺旋核酸分子,每個分子含有多達3億個堿基對。這些無色的膠狀化學物質構建了你的基本遺傳信息,決定了你就是你而不是別人。

如果你把單個細胞的DNA完全拉直,它所含的28億個堿基對能排出3米長的隊列。把你所有細胞的DNA頭尾相連,至少相當于地球到月球距離的5 000倍。We have between 10 and 100 trillion cells in our body, and each cell has two to three meters of DNA, totaling between 20 and 300 trillion meters. It’s only 3,844,000,000 meters to the moon.這能攜帶多少化學信息??!但你的基因只占其中的2%,其余98%的序列曾被科學家稱為“垃圾DNA”。這并不是因為這些DNA沒用,而是因為科學家也不知道其具體功能。不過,近20年來科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些“垃圾DNA”具備令人驚訝的能力。

這些發(fā)現(xiàn)來自一個叫作表觀遺傳學的遺傳學分支。表觀遺傳學研究者對基因“啟動”或“關閉”的方式進行了探索,它是身體根據(jù)環(huán)境調節(jié)基因的方式,也是同卵雙胞胎個性不同的原因。

表觀遺傳學研究者對廣博的基因領域做了大量的探索,一個不為人知的隱秘世界呈現(xiàn)在他們面前,浩瀚且復雜。已知基因就像儲存編碼信息的倉庫,功能相對穩(wěn)定;而那些“垃圾DNA”(更精準的名稱是非編碼DNA)似乎天生處于變化之中,短則一代人,長則持續(xù)幾代人甚至更久。非編碼DNA似乎能夠幫助機體做出某些重要抉擇,比如哪個干細胞(可以分化成任何細胞的原始未分化細胞)長成眼睛的一部分,哪個干細胞長成肝臟的一部分,做出選擇的依據(jù)似乎源于環(huán)境的影響。我們之所以這么說,是因為單個干細胞如果被放入動物肝臟,就會分化成肝細胞;而如果同一個干細胞被放入動物大腦,它又會分化成神經(jīng)細胞。Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow, Jiang Y, Nature, July 2002, 4;418(6893):41-9, epub Jun 20, 2002.非編碼DNA根據(jù)游離在它們周圍的化學信息完成這一切,這些化學信息又決定了哪種基因應該啟動、何時啟動、啟動多少。

人類基因組計劃實施過程中最振奮人心、最出其不意的發(fā)現(xiàn)之一,就是人類基因與老鼠基因相似度極高,老鼠基因與其他哺乳動物基因相似,哺乳動物基因又和魚類基因相似。在動物王國中,人類產(chǎn)生的蛋白質似乎并非獨一無二。人類不同于其他動物的關鍵在于,我們的遺傳物質中包含基因調節(jié)片段,它們在人類胚胎期和整個生存周期中指導干細胞的生長發(fā)育。促進細胞生長的機制是否也世代相傳,促使物種發(fā)生進化?加拿大多倫多成癮和精神健康中心的克萊姆比爾家族表觀遺傳學實驗室主任阿圖勒斯·彼得羅尼斯說:“我們的確要對傳統(tǒng)遺傳學研究的基本原則進行積極的修訂。”Epigenetics, the science of change, Environ Health Perspect, March 2006, 114(3): A160–A167.還有一位表觀遺傳學家這樣評價我們對進化的誤解:基因突變和自然選擇驅動的進化只是冰山一角,“冰山的底部是表觀遺傳學”。Environmental Health Perspectives, vol. 114, no. 3, March 2006.

我們對這些占總數(shù)98%的神秘DNA展開了大量的研究。隨著研究的逐步深入,我們發(fā)現(xiàn)它們組成了一個龐大且繁復的調節(jié)系統(tǒng),就像巨大的“分子大腦”一樣控制著我們的細胞活動。相對于普通人,那些“基因博彩贏家”的每個身體細胞都含有能更好地調節(jié)細胞生長和活動的DNA。這不是因為他們運氣好,而是因為他們的調節(jié)性DNA(位于廣闊的染色體未編碼區(qū)的染色體“大腦”)發(fā)揮了更好的作用。就像我們的大腦一樣,DNA也需要記憶所學內容,才能正常運行。

如果DNA“忘記”該如何運行,可能出現(xiàn)的一種情況就是患癌。細胞一旦無法履行相應職責,喪失良好的細胞活性,就會變成癌細胞。管理癌細胞的DNA徹底失憶,認為指揮細胞不斷分裂就是它的職責,并無視相鄰細胞的存在。最終,癌細胞開始殺死相鄰細胞。這是表觀遺傳對我們不利的一面。

表觀遺傳的積極作用之一是,通過新穎獨特的應對措施做出靈活的變通。以眼睛的發(fā)育為例,視神經(jīng)盤位于眼睛后部的視網(wǎng)膜中央,是輸入光線的中心焦點,也是眼科醫(yī)生所說的中央視覺。幼兒期缺乏維生素A就會導致基因面對這樣的困境:如何在未達標的營養(yǎng)環(huán)境中盡可能完美地構建視神經(jīng)盤?結果發(fā)育成熟的視神經(jīng)盤不再是正圓形,而是橢圓形的,可能造成近視和散光。Toxic optic neuropathy, Indian J Ophthalmol, Mar-Apr 2011, 59(2): 137–141.這當然不是理想的結果,但如果基因沒有這種變通的能力,DNA就會被迫做出更加激進的抉擇,比如致人失明。

這種解決問題的創(chuàng)造性“智慧”往往有據(jù)可依,你的DNA、你祖輩的DNA經(jīng)歷的種種挑戰(zhàn)都會為基因解決問題提供指導。換句話說,DNA具有學習能力。

細胞核:食物操控基因的地方

每個人體細胞中都有一個特殊的“小房間”,叫作細胞核,它為DNA提供居所、實施保護。細胞核內部的DNA被分成叫作染色體的物質組塊。盡管每條染色體的雙螺旋結構拉伸后有幾英尺1英尺≈30.5厘米。——編者注長,但46條染色體壓縮在一起只占幾微米的空間,緊緊纏繞在叫作組蛋白的微小結構上。如果這些纏繞的線狀基因信息發(fā)生松動,就能使一段DNA與酶結合,從而“開啟”(激活)基因或基因組的表達。

食物中諸如維生素和礦物質這樣的營養(yǎng)物質及人體自己制造的激素與蛋白質,在調節(jié)這種纏繞和松動的過程中扮演著不同的角色,叫作“呼吸”。我們對此了解得越多,就越能理解基因也有自己的生命。表觀遺傳學領域才剛剛觸及這一動態(tài)基因調控系統(tǒng)的表層,但我們可以肯定的是,染色體數(shù)據(jù)計算以模擬的方式進行,而非數(shù)字方式,因此DNA能夠儲存和計算的信息量遠遠超出人們之前的想象。

染色體的學習過程

讓我們對染色體進行近距離的觀察,以便全面了解“基因大腦”的工作機理,以及為什么它有時可能會忘記如何發(fā)揮正常功能。

人有46條染色體,每一條都是很長的DNA分子,包含3億個堿基對,堿基只有4種,分別用A、G、T和C表示。我們所有的基因數(shù)據(jù)都以這4個字母的不同組合的模式加密。如果改變一個字母,就會改變加密模式,其意義會隨之改變,生物體的生長也很有可能發(fā)生變化。

長期以來,生物學家一直認為堿基字母替換是產(chǎn)生這種生理變化的唯一途徑。而表觀遺傳學告訴我們,不同個體的不同生理特征并非來自永久的堿基字母替換,而是源于一些臨時標記——表觀遺傳標記。它們附著在DNA的雙螺旋結構或其他核質上,能夠改變基因的表達方式。有些標記在人們出生時就有了,但隨著年齡增長,許多標記被刪除了,其余的標記則累積下來。研究人員需要弄清楚這些標記的具體意義。這到底是DNA衰老的必然結果,還是出于其他原因?后者聽起來更振奮人心!如果每個人一生當中產(chǎn)生的標記相同,這就是簡單的衰老過程;但如果出現(xiàn)標記差異,就說明不同的人生經(jīng)歷可能會產(chǎn)生不同的基因運行模式,在某種程度上,這也意味著我們的基因具有學習能力。

2005年,西班牙科學家找到了解開這一謎題的辦法。他們提取了兩對同卵雙胞胎的染色體,一對雙胞胎3歲,另一對50歲。他們讓熒光綠和熒光紅的分子分別與經(jīng)過表觀遺傳改良和未改良的DNA片段結合,并對兩組基因進行了研究。兩個孩子的基因看起來非常相似,這表明和大家想的一樣,雙胞胎在生命之初擁有幾乎相同的基因標記。相比之下,那對50歲的雙胞胎的染色體就像兩棵裝飾風格截然不同的圣誕樹,一棵閃著綠光,一棵閃著紅光。她們的生活經(jīng)歷標記了她們的基因,表明這對同卵雙胞胎的基因功能不再相同。Epigenetic diferences arise during the lifetime of monozygotic twins, Fraga MF, PNAS, July 26, 2005, vol. 102, no. 30, pp. 10604–9.這意味著基因標記不僅源于衰老,也是我們生活方式的直接結果。其他類似的研究已經(jīng)證實表觀遺傳標記是身體對化學物質做出的反應,這些化學物質源自我們通過嘴巴攝入的食物、通過鼻子呼吸的空氣、大腦所做的思考以及身體所做的動作。Epigenetics: a new bridge between nutrition and health, Adv Nutr, November 2010, vol. 1: 8-16, 2010.所以,我們能夠得出結論:基因似乎總在傾聽,隨時準備做出反應或改變。通過觀察這對50歲雙胞胎姐妹染色體紅綠模式的不同,科學家捕捉到了不同基因形成的不同“個性”。

這些存在差異的基因標記有助于解釋,為什么DNA完全相同的雙胞胎可能患上完全不同的疾病。如果雙胞胎中一個吸煙、喝酒、喜食垃圾食品,另一個則注意養(yǎng)生,兩個人的DNA就會接受迥異的“化學教育”——后者接受的是系統(tǒng)、平衡的教育,而前者的學習環(huán)境如同臟亂的街道,充斥著各種化學物質造成的喧囂。

從這個角度講,生活方式影響著基因的行為表現(xiàn)。通過選擇健康或不健康的膳食和生活習慣,我們可以訓練自己的基因,使其表現(xiàn)良好或糟糕。在環(huán)境的影響下,兩套完全相同的DNA產(chǎn)生了截然不同的基因表達。憑借這一事實,科學家確認了很多基因標記手段,包括基因“書簽”、遺傳印跡、基因沉默、X染色體失活、位置效應、重編程、基因轉應作用、母體效應、組蛋白修飾、副突變等。這些表觀基因調節(jié)過程中有許多都涉及標記DNA片段,這決定了基因開啟的頻率。如果開啟,基因就能接受將其轉化為蛋白質的酶;如果無法開啟,基因就會一直處于休眠狀態(tài),相應的蛋白質也不能被正常表達。

假設雙胞胎姐妹中有一個常喝牛奶并搬到了夏威夷(在那里她的皮膚可以通過曬太陽合成維生素D);而另一個不喝牛奶,居住在明尼蘇達州??梢灶A見的是,后者相較前者更容易出現(xiàn)骨質疏松的問題,而且更容易發(fā)生髖關節(jié)疼痛或脊柱骨折等與骨質疏松相關的意外。Osteoporosis: Diagnostic and Therapeutic Principles, Cliford J. Rosen, Humana Press, 1996, p. 51.表觀遺傳的雙胞胎研究說明,被研究對象不僅X光片不同,基因也存在差異??茖W家正在逐步讓公眾相信,不對自己的身體給予適當?shù)年P注、照護及攝入,不僅會影響健康,還會影響基因,可能對子孫后代產(chǎn)生不利的影響。研究表明,兄弟姐妹中如果有人患有骨質疏松癥,而其他人無此問題,原因就在于這個人體內負責骨骼生長的基因處于睡眠狀態(tài),被暫時打上了隱蔽和休眠的標記。Genetics of osteoporosis, Peacock M, Endocrine Reviews 23 (3): 303-326.慶幸的是,如果我們改變生活習慣,它們就能蘇醒過來。

我們再看一下雙胞胎姐妹中吸煙又喝酒的那位,她的狀況不容樂觀。她也許已經(jīng)對自己的骨質造成了不可估量的損害,無論如何也無法和她那位喝牛奶、體內維生素D充足的姐妹相比。更糟糕的是,她懷孕前形成的所有表觀遺傳標記都有可能遺傳給她的孩子,所以她對那些可以強健骨骼的營養(yǎng)物質的忽略,就會導致她的孩子遺傳到的骨骼生長基因不夠活躍,從表觀遺傳的角度講,這個孩子更容易患上骨質疏松癥。英國倫敦兒童健康研究所的臨床遺傳學教授馬庫斯·彭布里認為:“我們都是基因組的守護者。人們的生活方式不僅影響其自身,還有可能對其子孫后代的基因產(chǎn)生毀滅性影響?!?img alt="The ghost in your genes, NOVA partial transcript accessed online at http://www.bbc.co.uk/sn/tvradio/pro grammes/horizon/ghostgenes.shtml" class="qqreader-footnote" src="https://epubservercos.yuewen.com/F9F335/25802440801665306/epubprivate/OEBPS/Images/note.png?sign=1754775841-kTeoMnfvP3ODlliX4qpqMOlBg2yQUcVo-0-20cd943aad7fdd9a871e4e926d324495">

最令我著迷的是這個體系的智慧。我們的基因似乎找到了某種“記筆記”的方式,提醒它們依據(jù)得到的各種養(yǎng)分采取相應的行動。讓我們看看這個過程吧!假設生成骨骼的基因帶有兩個表觀遺傳標記,一個與維生素D結合,另一個與鈣結合。如果維生素D和鈣同時與各自對應的表觀遺傳標記結合,基因就會開啟并得以表達。如果既沒有維生素D,也沒有鈣,基因就會繼續(xù)休眠,生成的骨質較少。表觀遺傳調節(jié)標簽有效地起到了便利貼的作用:如果周圍的維生素D和鈣很充足,就會立即制造出大量骨骼生成所需的蛋白質!它們一旦動工,看吧,你的骨骼就會更壯、更長。這是多么巧妙的設計?。?/p>

當然,DNA并不知道某個基因能做什么,它甚至不清楚自己接觸的各種養(yǎng)分有什么好處。通過某種我們尚不清楚的機制,DNA在過去的某個時刻經(jīng)過了表觀基因標記的編程處理,表觀基因標記會根據(jù)某種養(yǎng)分的充足或缺乏的情況,開啟或關閉某些DNA。整個編程體系是可變的,這些標記也顯然可以被刪除,讓基因大腦忘記(至少是暫時忘記)之前的編程信息。

是什么讓DNA變得健忘?

最近的發(fā)現(xiàn)表明,DNA也會像人類一樣,隨著時間推移而變得健忘。人們懷疑男性的生育年齡過大會導致孩子的大腦發(fā)育異常,并因此開展了大量的相關研究。在出生之前,女性的卵子就已經(jīng)在卵巢中產(chǎn)生;而男性在青春期之后才會產(chǎn)生一批又一批精子。隨著青春期來臨,精原細胞(產(chǎn)生功能完整的精子的前體)每年大約分裂23次。每次分裂都很重要,因為在分裂過程中,精原細胞不僅要精準地復制30億個DNA代碼“字母”,還要復制所有的表觀遺傳標記。這些標記負責讓DNA記?。好鎸σ欢ǖ酿B(yǎng)分和激素信號,哪些基因應該啟動,哪些基因應該休眠。這是一系列相互協(xié)調的功能,對孩子未來的成長和健康來說至關重要。

盡管大量擔任“校對”的酶的存在保證了DNA復制近乎完美的精準度,但這無法保證表觀遺傳標記也能實現(xiàn)精準復制。Accuracy of DNA methylation pattern preservation by the Dnmt1 methyltransferase, Rachna Goyal, Rich ard Reinhardt and Albert Jeltsch, Nucl Acids Res, 2006, 34 (4): 1182-1188 doi 10.1093/nar/gkl002.最新研究表明,相對于基因突變,環(huán)境因素對表觀遺傳標記復制的精準度的影響更大一些。Age-associated sperm DNA methylation alterations: possible implications in ofspring disease susceptibility,Jenkins TG, Aston KI, Pflueger C, Cairns BR, Carrell DT, 2014, PLoS Genet, 10(7).換言之,如果一位男士體內構建基因標記的原材料不足,那么他的那批精子在產(chǎn)生時標記會表現(xiàn)異常。不幸的是,未經(jīng)糾正的錯誤會隨著男性年齡增長而逐漸累積。年齡較大、標記異常率較高的男性生育的孩子更容易患孤獨癥、雙相障礙和精神分裂癥。Efects of an increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risk to ofspring, Rakesh Sharma et al, Reproductive Biology and Endocrinology, 2015, 13:35.

影響基因組的記憶的不只是男性的年齡,還有他們對自身健康的關注程度。我堅信年齡較大的男性完全可以憑借這種方法提高孕育健康寶寶的概率:通過良好的飲食給作為“精子工廠”的睪丸提供足夠的養(yǎng)分,這是保證“精子生產(chǎn)線”產(chǎn)出優(yōu)質精子的有效策略。

2014年,與紐約的阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院合作的遺傳學家找到了支持這一觀點的證據(jù):某些營養(yǎng)物質水平過低可能會導致DNA復制錯誤增多。葉酸、維生素B12 和很多氨基酸是“甲基化”這種表觀遺傳標記的必要原料,缺少任意一種都會造成甲基化不足,有些關鍵的標記有可能被省略。他們的研究表明,幾乎在所有的基因外圍區(qū)域都出現(xiàn)了甲基化缺失的現(xiàn)象,這些區(qū)域的DNA緊緊地纏繞在一起,甲基化很難實現(xiàn)。Age-associated sperm DNA methylation alterations: possible implications in ofspring disease susceptibility,Jenkins TG, Aston KI, Pflueger C, Cairns BR, Carrell DT, 2014, PLoS Genet, 10(7).如果真是這樣,優(yōu)化飲食就有助于減少DNA復制錯誤,抵御由此引發(fā)的疾病。

良好的營養(yǎng)狀況有助于逆轉部分表觀遺傳錯誤

我剛剛舉例向你們證明,良好的飲食有助于避免引發(fā)永久基因突變的表觀遺傳錯誤。但飲食能否修正這些錯誤呢?換言之,良好的營養(yǎng)供應能否讓你的基因恢復到先前的適應性更強的狀態(tài),從而避免復制錯誤以基因突變的形式成為永久的遺傳記錄?

以下兩項研究探索了通過調節(jié)胎兒的營養(yǎng)狀況控制胎兒未來體重的策略。第一項研究開展于2010年,探究了母體營養(yǎng)不良和肥胖對后代的影響,并得出結論:“胚胎期營養(yǎng)不良或許是肥胖癥的主要原因?!?img alt="Epigenetic programming by maternal nutrition: shaping future generations, Epigenomics, August 2010, 2(4):539-49." class="qqreader-footnote" src="https://epubservercos.yuewen.com/F9F335/25802440801665306/epubprivate/OEBPS/Images/note.png?sign=1754775841-kTeoMnfvP3ODlliX4qpqMOlBg2yQUcVo-0-20cd943aad7fdd9a871e4e926d324495">他們認為,肥胖母親生的孩子通過表觀遺傳編程生成了過量脂肪。這表明,由于自身營養(yǎng)失調,數(shù)以百萬計的母親在毫不知情的狀況下決定了她們的孩子終身肥胖的命運,而且這種傾向會由她們的孩子遺傳給下一代。

就營養(yǎng)失衡的母親而言,是不是她的所有后代都會體重超標?有個好消息。正如營養(yǎng)失調可能導致不良性狀那樣,良好的營養(yǎng)狀況能使表觀遺傳適應系統(tǒng)重新制定適合理想營養(yǎng)狀況的早期策略。

一些經(jīng)典的表觀遺傳學研究表明,如果基因獲得良好營養(yǎng)的支持,至少在某些環(huán)境條件下,被遺忘的策略就有可能被激活。這也是我堅信大家都有潛力成為或至少生出“基因博彩贏家”的原因,因為健忘的基因組有可能接受再培訓。

第二項研究表明胚胎期營養(yǎng)最優(yōu)化可能具有相反的效果,它可以使表觀基因組放棄增加體重的策略,而選擇以優(yōu)化身體成分為目標的策略。在美國北卡羅來納州達勒姆的杜克大學,蘭迪·哲特爾博士研究了給刺鼠強化營養(yǎng)帶來的影響。這種鼠有黃色的毛皮和肥胖傾向,易患糖尿病。實驗開始后,選擇常規(guī)喂養(yǎng)的雌性刺鼠,在其食物中增加維生素B12、葉酸、膽堿、甜菜堿的比例,然后讓其與雄性刺鼠交配。與它之前生的那些黃色毛皮、體重超標、健康狀況不佳的幼鼠不同,新生的這窩幼崽中有了發(fā)育正常的棕色幼鼠。Transposable elements: targets for early nutritional efects on epigenetic gene regulation, Waterland RA,Molecular and Cellular Biology, August 2003, pp. 5293-5300, vol. 23, no. 15.對此,我們可以做出如下解釋:在刺鼠的種群進化史上,調節(jié)性DNA本質上是因曾受重創(chuàng)而造成的腦損傷。因此,刺鼠無法像其他老鼠那樣繁衍健康、正常的后代。在這項研究中,研究人員通過充足的營養(yǎng)供應喚醒了刺鼠的沉睡基因,重新編程使基因發(fā)揮更佳功能,并使基因組得以修復。

這對我們具有非比尋常的啟發(fā)意義,因為研究人員發(fā)現(xiàn)我們所有的基因中都留有異常的調節(jié)性“疤痕”。它們記錄了我們祖先的經(jīng)歷,包括他們的飲食乃至他們活著時的氣候狀況。例如,“二戰(zhàn)”結束之前,異常寒冷的冬季加上德國實施的食物禁運政策,導致約3萬人死于饑餓。幸存者也遭受了一系列的發(fā)育障礙和成年疾病,包括嬰兒體重過輕、糖尿病、肥胖、冠心病和乳腺癌等。一個荷蘭的研究小組認為,這些幸存者的孫輩出生時體重過輕與此密切相關。Decreased birthweights in infants after maternal in utero exposure to the Dutch famine of 1944-1945, LH Lumey, Paediatr Perinat Ep, 6:240-53, 1992.

這一發(fā)現(xiàn)意義重大,因為它表明孕期婦女的飲食至少會對接下來的兩代人產(chǎn)生影響。相較而言,刺鼠的基因長期受損,所以需要大劑量的維生素喚醒它們的沉睡基因;而孕期婦女只需攝入常規(guī)營養(yǎng)或略高于常規(guī)水平的營養(yǎng)就能達到目的,因為她們基因受損的時間較短,僅為一兩代人。

某些表觀遺傳反應不僅會被遺傳,還會被放大。美國洛杉磯凱克醫(yī)學院的醫(yī)生針對母親吸煙是否會增加孩子患哮喘的風險進行了研究,發(fā)現(xiàn)吸煙母親生的孩子患哮喘的概率是不吸煙母親生的孩子的1.5倍。如果孩子的外祖母吸煙,孩子患哮喘的概率就會是其他孩子的1.8倍,即使孩子的母親根本不吸煙!如果母親和外祖母都吸煙,這種概率會升至2.6倍。Pregnant smokers increases grandkids’ asthma risk, Vince G, NewScientist.com news service, 22:00, April 11, 2005.DNA為什么會產(chǎn)生這樣的反應?想弄清楚其中的邏輯,可以這樣思考:女性在孕期吸煙的行為,相當于告訴腹中的胎兒,空氣中充滿毒素,呼吸有時是件危險的事。發(fā)育中的胎兒的肺部則立即采取行動,讓自己有能力快速應對任何吸入肺部的刺激性物質。哮喘者的肺組織容易反應過度,哪怕吸入再小的懸浮顆粒,也都會引發(fā)咳嗽和吐痰。盡管這樣,我還是相信這種受損的基因組能被修復,從而恢復正常功能。

為什么我對良好的表觀遺傳修飾的恢復力如此信任呢?因為與過去的看法不同,我們現(xiàn)在已經(jīng)知道大多數(shù)疾病都不是永久的基因突變造成的,而是源于基因表達有誤。Rethinking the origin of chronic diseases, Mohammadali Shoja et al, BioScience, 62,5 (2012): 470–478.正如我們看到的那樣,源自環(huán)境的化學物質給這些長鏈DNA分子打上標記,改變它們的行為。依據(jù)刺鼠生殖研究的負責人蘭迪的說法,這樣的體系似乎真實存在,它提供的“迅捷機制可使生物體在不改變硬件的情況下對環(huán)境做出反應”。Epigenetics: genome, meet your environment, Pray L, vol. 18, issue 13, 14, July 5, 2004.這樣一來,任何生理方面的調整或修正都可以依據(jù)它的可見的成功或失敗予以撤銷。我們把它叫作基因擬突變之前的“試銷”。這對一個分子來說似乎是很難完成的復雜任務,但你不要忘了我們談論的分子自地球生命誕生之日起就存在了。了解了DNA的工作機制,我們就能輕松理解為什么營養(yǎng)缺失和接觸毒素有可能導致慢性疾病,以及為什么這些疾病會對去除毒素和改善營養(yǎng)狀況做出如此積極的反應。

多夫·S. 戈林鮑姆博士在美國耶魯大學的基因組改良科學中心工作,他和我一樣對基因系統(tǒng)的智慧設計表示嘆服。他描述了非編碼DNA指導進化的方式:轉座(可移動位置)的非編碼DNA的移動使基因被激活,從而使生物體能適應周遭環(huán)境。Article accessed at www.bioinfo.mbb.yale.edu/mbb452a/projects/Dov-S-Greenbaum.html#_edn42他對這個功能的描述與蘭迪類似。他還補充說,這個轉座系統(tǒng)“允許生物體在不改變硬件的情況下適應周圍環(huán)境”。Article accessed at www.bioinfo.mbb.yale.edu/mbb452a/projects/Dov-S-Greenbaum.html#_edn42把這個類比延伸一下,我們可以把基因修飾想象成軟件設計師使用的協(xié)議之類的東西:先測試漏洞,然后進行與其他軟件的兼容性運行,再集成到操作系統(tǒng)中;如果實際運行證明該軟件不可或缺,最終就將其植入硬件。這也許正是人體基因針對合成維生素C所做的一切。由于食物中富含維生素C,數(shù)代人都不需要自體合成,這導致負責合成維生素C的基因進入了休眠狀態(tài)。最終,表觀基因的“試銷”證明我們不合成維生素C也能存活下來,基因內部的突變使這項功能永久失活?!霸囦N”到底如何發(fā)揮作用?某些標記會增加復制的錯誤率,因此暫時的表觀遺傳變化可能引發(fā)堿基對突變,從而永久地改變基因。Influence of S-adenosylmethionine pool size on spontaneous mutation, dam methylation, and cell growth of escherichia coli, Posnick, LM, Journal of Bacteriology, November 1999, pp. 6756–6762, vol. 181, no. 21.基因就像生產(chǎn)不同產(chǎn)品的小型蛋白質加工機器。如果工人(表觀遺傳標記)關閉其中一臺機器,細胞內的一切在隨后的數(shù)代人身上依舊能夠順暢地運行,那么那臺機器有可能會被用于生產(chǎn)別的東西或永久關閉。我們對表觀遺傳學了解得越多,就越能體會到這一點:諸如患病和進化這樣的遺傳變化似乎受制于其他生物過程的反饋,比如細胞發(fā)育、呼吸、繁殖等。因此,遺傳變化不是隨機性行為。

調節(jié)細胞行為的因素是什么?飲食起著決定性的作用,畢竟食物是我們與環(huán)境互動的基本方式。但真正重要的是,那些植入基因、控制基因運行、驅動進化過程的標記,源自礦物質、維生素和脂肪酸等普通養(yǎng)分,而且受到這些養(yǎng)分的影響。換言之,我們的飲食和基因接收到的指令之間沒有任何過渡,這使飲食帶來的基因變化最終成為永久且可遺傳的特征。如果食物可以改變一代人的遺傳信息,鑒于飲食和DNA之間強大又直接的關系,改善營養(yǎng)狀況就應該在人類進化的大戲中扮演主角。

引導進化?

2007年,一個專門研究孤獨癥的遺傳學家團隊大膽宣稱,孤獨癥并非典型意義上的遺傳性疾病。傳統(tǒng)理念認為孤獨癥患者從父母一方或雙方身上遺傳了孤獨癥基因,但借助新型的基因測序技術,研究人員發(fā)現(xiàn)很多孤獨癥孩子身上存在全新的、未曾在家族遺傳史上表達出來的基因突變。

一篇發(fā)表在知名期刊《美國國家科學院院刊》上的文章稱:“大多數(shù)孤獨癥患者都是新生突變的產(chǎn)物,首先表現(xiàn)在親本生殖系?!?img alt="A unified genetic theory for sporadic and inherited autism, Proc Natl Acad Sci USA, July 31, 2007, 104(31): 12831–12836." class="qqreader-footnote" src="https://epubservercos.yuewen.com/F9F335/25802440801665306/epubprivate/OEBPS/Images/note.png?sign=1754775841-kTeoMnfvP3ODlliX4qpqMOlBg2yQUcVo-0-20cd943aad7fdd9a871e4e926d324495">這一現(xiàn)象的原因將在第9章講解。

2012年,一個研究小組證實了隨機性并不是這種新型、自發(fā)性基因突變的唯一驅動力。他們發(fā)表在《細胞》期刊上的研究結論聲稱,在人類基因組特定的“熱點區(qū)域”,一種出人意料的突變模式出現(xiàn)了100多次。熱點區(qū)域的DNA鏈緊緊纏繞在組蛋白上,組蛋白的作用如同縫紉包里的線軸,按照線的顏色、類型對其加以區(qū)分。Whole-genome sequencing in autism identifies hot spots for de novo germline mutation, Jacob Michaelson et al, Cell, 151,7 (2012): 1431-1442.

這些突變的作用似乎是專門開啟或關閉特定的性格特征。喬納森·塞巴特在2012年以第一作者的身份發(fā)表了一篇文章,他認為,熱點區(qū)域的變異通過開啟或關閉某些特定行為的發(fā)育來影響人類的性格特征。例如,如果位于7號染色體熱點區(qū)域的某個基因被復制,兒童就會患上孤獨癥。這是一種發(fā)育遲緩性病癥,患者對社會交往幾乎沒有興趣。但如果刪除這條染色體,孩子們又會患上威廉姆斯綜合征,這也是一種發(fā)育遲緩性病癥,患者極其外向,幾乎和任何人都能喋喋不休地說上半天。不同的基因表達控制著某些特征的開啟或關閉,這種現(xiàn)象最近被視為DNA內置結構的必然結果,被稱為“主動適應進化”。Feature co-localization landscape of the human genome, Sci Rep, 2016, 6: 20650.

在證實了與孤獨癥相關的新基因突變發(fā)生過程中受到某種潛在邏輯驅動的現(xiàn)象之后,我們完全有證據(jù)證明,表觀遺傳因素激活了熱點,特別是一種叫作甲基化的表觀遺傳標記。The efects of chromatin organization on variation in mutation rates in the genome, Nat Rev Genet, April 16, 2015, (4): 213–223.在B族維生素不足的情況下,基因的特定區(qū)域會喪失這些甲基化標記,致使DNA片段暴露在產(chǎn)生新突變的環(huán)境中。換言之,父母的營養(yǎng)缺失引發(fā)基因組做出響應,期望后代能夠應對新的營養(yǎng)環(huán)境。當然,這種方法不一定管用,但這似乎就是基因的目的。你也可以把它看作基因嘗試調整性格特征的方式,希望借此產(chǎn)生不同的創(chuàng)造性思維,以及新的適應能力。

DNA語言存在的證據(jù)

我們不知道大自然如何記清什么樣的編碼信息與什么樣的情況匹配,也不知道諸多環(huán)境因素(礦物質、維生素、毒素等)是如何被轉化成全新的表觀遺傳策略的,但一些有趣的研究證實,DNA的確會“記筆記”。

1994年,幾位數(shù)學家觀察發(fā)現(xiàn),非編碼DNA包含對自然語言的記錄模式,因為它遵循齊普夫定律(一種存在于所有語言中的詞頻分布定律)。Zipf ’s law states that, if one were to create a histogram containing the total amount of words in a language and their occurrence, the arrangement in rank order would be linear on a double logarithmic scale with a slope of -z. This is the case for all natural languages.Hints of a language in junk DNA, Flam F, Science, 266:1320, 1994.Power spectra of DNA sequences in phage and tumor suppressor genes (TSG), Eisei Takushi, Genome Informatics, 13: 412–413 (2002).Mantegna RN et al, Physics Review Letters 73, 3169 (1994).一些遺傳學家不認同這種看法,另一些則認為這種附加的復雜性最終有助于揭開DNA的神秘面紗。但所有人都認同一點:非編碼DNA中存在大量可用于儲存信息的空間。非編碼DNA就是一個巨大的“信息倉庫”,起到某種化學軟件的作用,能夠識別它面臨的飲食條件,并在自我復制時進行信息更新。一些分子生物學家認為,DNA對環(huán)境變化做出靈活應對的能力要求我們認真對待非編碼DNA攜帶的信息,“它們對進化過程來說至關重要,表明存在逐漸調節(jié)基因表達的獨立機制”。這說明進化不是只包括人們已經(jīng)接受的選擇機制和隨機突變。有一個領域專門研究以上三種機制如何驅動進化,叫作“適應性進化”。

通過觀察維生素A缺乏癥的結果,我們可以發(fā)現(xiàn)隱藏在DNA行為之下的邏輯。20世紀30年代末,在美國得克薩斯州大學城的農業(yè)試驗站,弗雷德·黑爾教授發(fā)現(xiàn),如果母豬在受孕前缺乏維生素A,那么它們產(chǎn)下的小豬全都沒有眼球。The relation of maternal vitamin A deficiency to microopthalmia in pigs, Hale F, Texas S J Med 33:228, 1937.給母豬補充維生素A后,它們產(chǎn)下的下一窩小豬又都有了正常的眼球。這說明眼球停止生長并非因為永久性的基因突變,而是因為暫時性的表觀遺傳修飾。維生素A源自類視黃醇,類視黃醇來自植物,植物的生長又要依賴陽光。面對維生素A缺乏的狀況,DNA做出的反應是關閉一切與眼睛生長相關的基因。DNA似乎把維生素A缺乏解釋成缺光或無光的環(huán)境,認為在這種情況下眼睛根本沒有用。那些沒有眼球的小豬長著眼皮,很像全盲的洞螈。它們可能經(jīng)歷了和其他全盲的穴居動物同樣的基因表觀遺傳修飾:由于生活在無光、無植物的洞穴環(huán)境中,維生素A水平很低,表觀遺傳修飾抑制了眼睛的生長發(fā)育。

綜上所述,與人們的普遍認知相比,所有的表觀遺傳證據(jù)都把DNA刻畫為更具活力與智慧的適應性機制。事實上,DNA似乎能夠收集信息(通過食物的語言傳遞與外界環(huán)境變化相關的信息),在此基礎上指導基因修正,并記錄收集的信息和基因修正對后代的好處。非編碼DNA簡直就是基因寶庫,它可以充當能夠無限擴容的圖書館,設施完備,而且它的“管理員”很有見地,能夠對過去那些成功或不成功的基因適應策略進行研究。越復雜、細胞越大的生物體,就會有越大的“圖書館”來容納更多的非編碼DNA。這些有機體的基因組往往有比較復雜的進化歷史,我們人類就是這樣。The modulation of DNA content: proximate causes and ultimate consequences, Gregory TR, Genome Re search, vol. 9, issue 4, pp. 317-324, April 1999.

這位聰明的“圖書管理員”堅決反對把自然選擇和隨機突變作為基因變化或新物種出現(xiàn)的唯一機制。在生存競爭殘酷的世界中,相較那些完全憑運氣、在黑暗中跌跌撞撞的遺傳密碼,這些能夠聆聽外界信息并以此指導決策的遺傳密碼擁有更大的優(yōu)勢。這樣的理解也許會讓我們從全新的角度去思考“人類是如何形成的”這個問題,并轉換“智能設計論”的想法。DNA對營養(yǎng)環(huán)境改變的智慧反應能力使它能夠充分利用這個變化的“聚寶盆”,對豐富的營養(yǎng)環(huán)境進行探索,就像室內裝潢設計師會在裝修過程中使用高質量的絲綢織物一樣讓人驚詫不已。我們的基因能夠通過實驗的方式幫助我們度過饑荒、頂住壓力,并充分利用營養(yǎng)過剩進行進一步的實驗——不是盲目的,不靠隨機突變,而是憑借記憶完成,目的明確,由內嵌于基因結構中的過往經(jīng)驗指導。

這一點為什么對你如此重要?

植根于DNA的化學智慧和遠古祖先的智慧擁有共同的終極目標:生存。我們祖先體內的基因組不斷摸索能匹配生理需求的營養(yǎng)供應方案,這些基因的攜帶者們共享制作生產(chǎn)工具的秘訣和食物來源的消息。在這種共同目的的驅動下,非洲大陸一角的一小群靈長類動物成長為世界的主宰者。

事實證明,在祖母們和助產(chǎn)士們的監(jiān)督之下,媽媽們吃的特殊食物和做的特殊準備確實有效,可以生出比過去學習能力更強、身體更壯的孩子。當然,孩子們也會長大成人、為人父母,在理解世界運行規(guī)律、保障自身生存方面形成他們的觀點和結論。人類(及其祖先)的獨特之處在于:使用復雜的工具讓人類在食物領域的消耗比例比競爭對手更大,這進一步推動了冷酷自私的人類基因繁衍、修正和升級。人類花費了幾千年的時間努力經(jīng)營自己的基因組,漂洋過海、穿山越嶺,最終走到了現(xiàn)代。

希望保留這些成果(美麗、健康的軀體)的人,肯定想獲悉那些能讓我們第一時間獲得這些特性的食物和相關準備技巧。通過食用本書隨后介紹的種種食物,你將可以直接與基因對話。你吃下的食物會指示你的基因組,讓你的身體更強壯、更有活力、更健康,也更美麗?;蚪M也會照做。

DNA的聰明程度和反應能力如何?你可以這樣想象一下:學習某門課程時,你的頭腦永遠不會“太滿”,你可以輕易地為記憶和需要的知識開辟新空間。在你的一生中,隨著你學習更多的科目、更多的語言,閱讀更多的書籍,你的大腦會適時做出調整以容納一切。你能了解多少東西?你未來能比現(xiàn)在多解決多少問題?現(xiàn)在假設你可以把所有的學識都傳給子孫后代,他們可以帶著你累積的智慧開創(chuàng)新生活。他們獲取的也許不是全部細節(jié),但至少是核心部分,是那些代代相傳的、關乎生死存亡及繁衍后代的細節(jié)。你又繼承了你父母的知識、祖父母的知識……自從你的家族誕生起,這些知識已經(jīng)傳遞了數(shù)千代。是的,這就像DNA一樣。

在你體內的每個細胞中,這些不可思議的分子都在進行著上述活動,控制著微觀世界的正常運行。每個體細胞都像一個攜帶編碼的容器,這些編碼起初只是一團正在發(fā)育的遺傳物質,被包裹在液體保護膜里,經(jīng)過不斷進化,最終使自己完全不同于最初在原始海洋世界中的樣子。

解鎖基因潛能

無論你相不相信“基因智慧”的說法,我都希望我在這一章至少說清楚了一個問題:我們的基因不是一成不變的。它們很敏感,我們如何對待它們,它們就會做出相應的反應。一幅名畫世代相傳,保存環(huán)境的好與壞都會在上面留下痕跡,家族DNA亦如此。如果對待DNA的方式不當,基因財富就會喪失價值,好比把莫奈的油畫扔到潮濕、發(fā)霉的地下室一樣,這種損失將是毀滅性的。哈莉·貝瑞和她的助理之間的差距不僅在于外表,還有不為人知的營養(yǎng)缺乏經(jīng)歷及遺失或扭曲的遺傳信息。這也是為什么那些高挑、修長、美麗的人能夠儀態(tài)萬千地現(xiàn)身于鎂光燈頻閃的紅地毯或萬眾矚目的漢普頓球場,而你我只能艷羨旁觀。

我在第1章給大家講了“基因博彩”不是隨機行為,在這一章我們了解了基因如何根據(jù)攝入食物中的化學信息做出聰明的決策。在接下來的幾個章節(jié)中我們將看到,如果我們選擇正確的飲食,讓染色體持續(xù)浸泡在足夠激發(fā)它們全部潛能的化學“湯汁”中,智人基因就能制造出鮮活的“維納斯雕塑”。所以,無論哪個種族的美人都有相同的基本骨骼結構,好萊塢美女云集也是出于這個原因。

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