第1章
益生菌學(xué)的發(fā)展歷程

1 關(guān)于梅契尼科夫(1)

從口腔到肛門的廣義消化道，從鼻腔到支氣管的呼吸道，以及尿道、產(chǎn)道等都是與外界相通的。除此之外，皮膚表面也是與外界相通的。我們的身體中存在著大量的常居菌，人體與外界相通的部位也一定附著某種細(xì)菌。健康的常居菌群，也就是有益菌占優(yōu)勢(shì)的菌群，在保持健康、預(yù)防疾病方面有著重要作用。益生菌是指對(duì)宿主能發(fā)揮有益作用的正常菌群。順便說明一下，益生元是指能夠激活體內(nèi)有益菌的物質(zhì)，現(xiàn)在主要使用低聚糖來實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。

首先開始思索益生菌問題的是梅契尼科夫（Ilya Mechnikov，1845—1916）（圖1）。1845年，梅契尼科夫出生于現(xiàn)在烏克蘭的哈爾科夫市，這是烏克蘭僅次于首都基輔的第二大城市，也是后來在第二次世界大戰(zhàn)的蘇德戰(zhàn)爭(zhēng)中發(fā)生過數(shù)次激烈的哈爾科夫攻防戰(zhàn)的地方。梅契尼科夫出生在一個(gè)富裕的地主家庭，他從小跟著家庭教師學(xué)習(xí)法語(yǔ)和德語(yǔ)。后來，他考入了當(dāng)?shù)氐拇髮W(xué)，并前往當(dāng)時(shí)處于世界最高水平之一的德國(guó)哥廷根大學(xué)留學(xué)。當(dāng)時(shí)，德國(guó)以其先進(jìn)的醫(yī)學(xué)、科技和豐富的藝術(shù)文化，成為俄國(guó)的知識(shí)分子們憧憬向往之地。他后來?yè)?dān)任當(dāng)?shù)卮髮W(xué)的動(dòng)物學(xué)教授，但或許是因?yàn)榻佑|了歐洲的發(fā)達(dá)國(guó)家，他對(duì)烏克蘭的寒冷鄉(xiāng)村感到不適應(yīng)，并于1882年辭職，與家人一起搬到溫暖的意大利西西里島，開始了悠閑自得的研究生活。

19世紀(jì)下半葉是細(xì)菌學(xué)的黃金時(shí)代。法國(guó)的巴斯德(2)（Louis Pasteur，1822—1895）明確地否定了中世紀(jì)以來一直認(rèn)為細(xì)菌是由無機(jī)物自然產(chǎn)生的錯(cuò)誤觀點(diǎn)，成為近代細(xì)菌學(xué)的奠基人（圖2）。即使經(jīng)過煮沸滅菌的湯，盛到盤子里放置一段時(shí)間，也會(huì)變得渾濁并散發(fā)出腐臭的氣味。這主要是由于飄浮在空中的細(xì)菌落入湯中并增殖產(chǎn)生了腐敗物質(zhì)。當(dāng)時(shí)的人們相信那些細(xì)菌是在湯中自然產(chǎn)生的，巴斯德否定了這種自然發(fā)生說(3)。顯微鏡早在17世紀(jì)就已被發(fā)明，因此細(xì)菌等微生物的存在已是眾所周知。當(dāng)時(shí)完全沒有人想到細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致腐敗現(xiàn)象。巴斯德用一種巧妙的方式證明了空中的浮游細(xì)菌會(huì)落入湯中并引起腐敗現(xiàn)象，這個(gè)實(shí)驗(yàn)后來被稱為“鵝頸燒瓶實(shí)驗(yàn)(4)”(圖3)。

1 將湯汁倒入玻璃燒瓶中，用火焰將頂端的開口部分燒成細(xì)長(zhǎng)彎曲的鵝頸狀。因?yàn)轫敹碎_口處是敞開的，所以有空氣進(jìn)入。之后，將湯汁進(jìn)行煮沸消毒。

2 將瓶子置于室內(nèi)，從開口處進(jìn)入的空氣中的細(xì)菌，會(huì)積聚于彎曲部，不會(huì)進(jìn)入湯汁里。

3 將鵝頸部分從根部切掉，空氣中的浮游細(xì)菌就會(huì)落入湯汁內(nèi)，導(dǎo)致湯汁腐敗變質(zhì)。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)有點(diǎn)“哥倫布豎雞蛋”的意味，但一般人卻無法跨越這一步。對(duì)自然發(fā)生說的否定，促進(jìn)了現(xiàn)代傳染病學(xué)的確立，即傳染病并非因詛咒或惡魔的指示引發(fā)，而是由外界的病原微生物的侵入引發(fā)的。目前，隔離檢疫（Isolation quarantine）措施被廣泛應(yīng)用，用以阻止傳染性較強(qiáng)的傳染病從外部入侵，這一理論就源于巴斯德對(duì)自然發(fā)生說的否定。更重要的是，巴斯德在1885年研制出了狂犬病疫苗，從此名留史冊(cè)。而且，巴斯德除了在純醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)以外，還發(fā)現(xiàn)了當(dāng)時(shí)對(duì)法國(guó)絲綢工業(yè)和葡萄酒釀造工業(yè)造成威脅的蠶微粒子病和葡萄酒酸敗都是由細(xì)菌引起的事實(shí)，并找到了預(yù)防和解釋這些疾病和現(xiàn)象的方法，受到了工業(yè)界的極大稱頌。巴斯德并不是一位只知道待在研究室埋頭研究的單純的學(xué)者，他為世界做出了很多有價(jià)值和具有實(shí)用性的研究貢獻(xiàn)。后來，梅契尼科夫在巴斯德的指導(dǎo)下進(jìn)行研究活動(dòng)，很可能受到巴斯德的這種研究態(tài)度的影響，才有了益生菌方面的巨大成就。

與此同時(shí)，1871年在普法戰(zhàn)爭(zhēng)中擊敗法國(guó)實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一的德意志帝國(guó)，有一位叫作科赫(5)（Robert Koch，1843—1910）的醫(yī)學(xué)家（科赫也與梅契尼科夫同在哥廷根大學(xué)學(xué)習(xí)）。1876年，科赫發(fā)現(xiàn)了炭疽桿菌(6)（由于具有較強(qiáng)的致病性和免疫性，可能被用作細(xì)菌武器），并確立了后來被稱為“科赫四原則”的病原細(xì)菌學(xué)的方法論。1882年，他發(fā)現(xiàn)了結(jié)核桿菌，成為與巴斯德齊名的現(xiàn)代細(xì)菌學(xué)之父。日本也有許多優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)研究人員，比如北里柴三郎(7)，他在科赫的指導(dǎo)下進(jìn)行學(xué)習(xí)，并將現(xiàn)代細(xì)菌學(xué)的知識(shí)帶回日本。身為動(dòng)物學(xué)家的梅契尼科夫也對(duì)細(xì)菌學(xué)的驚人發(fā)展非常感興趣。

在西西里島的普通港口城市梅西納生活的梅契尼科夫，以海星和海綿動(dòng)物(8)為對(duì)象，毫無束縛地進(jìn)行著自由研究。后來，他在顯微鏡下觀察到，當(dāng)向海星幼蟲注入色素后，海星體內(nèi)的阿米巴樣細(xì)胞就會(huì)聚集起來吃掉色素，這些阿米巴樣細(xì)胞就是所謂的吞噬細(xì)胞，后來研究認(rèn)為這種細(xì)胞對(duì)病原微生物的生物體入侵起到了生物防御作用。在目前的免疫學(xué)中，免疫機(jī)制大致可分為天然免疫和獲得性免疫，而吞噬細(xì)胞是負(fù)責(zé)天然免疫的主要免疫細(xì)胞。1908年，通過免疫吞噬細(xì)胞學(xué)說，梅契尼科夫獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。關(guān)于益生菌在免疫方面的作用將在后一章詳細(xì)闡述。有趣的是，我們目前已知的益生菌對(duì)免疫系統(tǒng)的激活作用就是通過他發(fā)現(xiàn)的吞噬細(xì)胞所實(shí)現(xiàn)的。以1883年在烏克蘭舉行的演講會(huì)為開端，梅契尼科夫在歐洲各地傳播免疫吞噬細(xì)胞學(xué)說，并見到了巴斯德。梅契尼科夫滔滔不絕、充滿自信地向巴斯德講述了人類體內(nèi)也存在阿米巴樣細(xì)胞，它們將侵入體內(nèi)的病原菌一個(gè)一個(gè)地吞噬并消滅。這種充滿戲劇性的學(xué)說在當(dāng)時(shí)是非常大膽的。巴斯德雖然覺得有些困惑，但還是滿面笑容地表達(dá)了自己善意的感想。后來，在1888年，巴斯德邀請(qǐng)梅契尼科夫擔(dān)任以他的名字命名的巴斯德研究所的一個(gè)部門負(fù)責(zé)人。對(duì)此他解釋說:“在設(shè)立研究所的時(shí)候，我就非常希望有和自己理論及學(xué)說不同的人參與進(jìn)來，而梅契尼科夫是最合適的人。”已經(jīng)是偉大學(xué)者的巴斯德，對(duì)初出茅廬的梅契尼科夫拋出了橄欖枝。順便說句題外話，古羅馬的英雄尤利烏斯·愷撒就指定了屋大維·圖里努斯(9)作為繼任者，即后來的第一任羅馬元首奧古斯都。后來的歷史學(xué)家稱贊這是史上最成功的一次繼任者的選擇，但當(dāng)時(shí)的人們頗感疑惑，不明白愷撒為什么會(huì)選擇一位默默無聞的年輕人屋大維·圖里努斯。俗話說“慧眼識(shí)英雄”，正是這位奧古斯都打造了一個(gè)偉大的時(shí)代，August（8月）就是以他的名字命名的〔順便提一句，July（7月）是以尤利烏斯的名字命名的〕。后來，梅契尼科夫也獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，并成了益生菌學(xué)的創(chuàng)始人。

梅契尼科夫就在來到巴斯德研究所前后的那段時(shí)期，對(duì)腸道細(xì)菌產(chǎn)生了興趣。在對(duì)當(dāng)時(shí)法國(guó)南部肆虐的霍亂進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查的過程中，他發(fā)現(xiàn)雖然有的人感染了霍亂弧菌，但未發(fā)病，他分析這可能是腸道菌群的差異所造成的。這個(gè)非凡的想法后來逐漸發(fā)展成為“健全的腸道菌群能夠預(yù)防疾病”的理論，創(chuàng)建了益生菌理論。1895年，他的大恩人巴斯德因中風(fēng)去世。梅契尼科夫也已經(jīng)年過半百，他的興趣開始從免疫轉(zhuǎn)向抗衰老，他認(rèn)為腸道腐敗菌產(chǎn)生的腐敗物質(zhì)是引起衰老的致病物質(zhì)。這個(gè)時(shí)候，日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)系的保加利亞籍學(xué)生斯塔門·格里戈羅夫(10)（Stamen Grigorov，1878—1945）在保加利亞產(chǎn)的酸奶中發(fā)現(xiàn)了多種乳酸菌。乳酸菌，簡(jiǎn)而言之，就是能夠產(chǎn)生乳酸的細(xì)菌。這些細(xì)菌當(dāng)時(shí)被命名為“保加利亞桿菌”，現(xiàn)在叫作保加利亞乳桿菌（Lactobacillus bulgaricus）和嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus），是用于生產(chǎn)酸奶的菌種。很久以后，1973年，日本開始生產(chǎn)和銷售保加利亞酸奶，這是日本第一款使用保加利亞桿菌制作的正宗原味酸奶，標(biāo)志著日本誕生了真正的益生菌食品（圖4）。保加利亞以長(zhǎng)壽者眾多而聞名，由于保加利亞人經(jīng)常喝酸奶，因此梅契尼科夫認(rèn)為，酸奶中含有的保加利亞桿菌能夠抑制腸內(nèi)產(chǎn)生腐敗菌。1907年，他將這一觀點(diǎn)形成論文進(jìn)行了發(fā)表。1912年他的著作《怎樣延長(zhǎng)你的壽命》在日本翻譯出版。受此影響，1917年，現(xiàn)在神戶的Biofermin制藥公司的前身也開始生產(chǎn)和銷售乳酸菌整腸藥“Biofermin”，這是日本益生菌類藥物的開端。以下引用《怎樣延長(zhǎng)你的壽命》的部分原文。

通過比較各種動(dòng)物的壽命發(fā)現(xiàn)，爬蟲類、鳥類、魚類的壽命比較長(zhǎng)，而哺乳動(dòng)物之所以壽命相對(duì)較短，是因?yàn)樗鼈儞碛邪l(fā)達(dá)的大腸，糞便滯留在此會(huì)導(dǎo)致腐敗菌增殖，產(chǎn)生有害物質(zhì)。原本，哺乳動(dòng)物的大腸是為了對(duì)敵作戰(zhàn)或逃跑時(shí)不會(huì)因正在排便而無法行動(dòng)，因而暫存糞便的器官，只參與一小部分營(yíng)養(yǎng)成分的吸收。雖然人類在哺乳類動(dòng)物中壽命相對(duì)較長(zhǎng)，但其實(shí)人類更不需要大腸。有很多人因?yàn)榧膊《谐舜竽c，但仍然健康地活著。

大腸內(nèi)的腐敗菌產(chǎn)生的物質(zhì)有苯酚、吲哚、氨、硫化氫等，便秘時(shí)糞便散發(fā)出腐臭氣味就是這個(gè)原因。毫無疑問，這些有害物質(zhì)會(huì)使組織中的細(xì)胞逐漸衰弱，吞噬細(xì)胞會(huì)破壞衰弱的細(xì)胞，從而加劇人體的衰老，然而，研究這些物質(zhì)的人卻寥寥無幾。此外，腐敗菌不僅會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)，其本身也會(huì)通過腸壁進(jìn)入血液。因此，腸道的腐敗菌加速了人體的衰老，這已經(jīng)是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)。

那么，怎樣才能有效消除腸道內(nèi)的腐敗菌呢？雖然也可以考慮使用止瀉藥和抗生素，但這些都有副作用。唯一有效的辦法就是不向腸道內(nèi)輸送有害細(xì)菌，同時(shí)通過乳酸這種天然的殺菌物質(zhì)來消除腸道中的腐敗菌。前者，由于食用生冷食物會(huì)引起食物中毒，所以只要盡量避免食用生冷食物，食用前將食物充分加熱就可以達(dá)到這一目的。而后者，許多發(fā)酵食品已經(jīng)證明，乳酸對(duì)于防止動(dòng)植物性食物的腐敗、延長(zhǎng)保質(zhì)期是有效的。乳酸是通過乳酸菌產(chǎn)生的天然殺菌物質(zhì)，通過查閱各種文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有報(bào)告顯示，無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是人體實(shí)驗(yàn)，只要服用乳酸菌，腸道內(nèi)就不會(huì)產(chǎn)生腐敗菌，同時(shí)尿液中的有害物質(zhì)含量也會(huì)減少。

（中略）

要想增加腸道功能活力，預(yù)防腸道腐敗，建議每天攝入300~500g使用保加利亞桿菌發(fā)酵的酸奶。另外，針對(duì)由于某些原因不能食用酸奶的人，我們的研究所還開發(fā)了保加利亞桿菌凍干片劑，這些人可以服用這種片劑。如果直接推薦大家服用細(xì)菌，估計(jì)很多讀者會(huì)感到不可思議，因?yàn)楹芏嘧x者都認(rèn)為細(xì)菌是有害的，但其實(shí)并不是所有細(xì)菌都是有害的，也有有益的細(xì)菌。乳酸菌就是其中最好的細(xì)菌，也是最值得尊重的，可以放心攝取。

（摘自《怎樣延長(zhǎng)你的壽命》1912年）

在21世紀(jì)的現(xiàn)在去反觀這本書，開頭的段落中寫道：“在哺乳類動(dòng)物中，大腸的主要作用就是‘存放糞便’，這也是哺乳動(dòng)物不長(zhǎng)壽的原因?！边@種一針見血的說明令人心驚膽戰(zhàn)?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)知道大腸具有重要的生理作用，能夠通過吸收水分來調(diào)節(jié)體內(nèi)的含水量，促進(jìn)膽管分泌的膽汁進(jìn)行腸道循環(huán)等。而且，大腸中的腸道細(xì)菌能夠產(chǎn)生維生素和短鏈脂肪酸（醋酸和丁酸等），這些都是機(jī)體所必需的營(yíng)養(yǎng)素和免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)。但是，梅契尼科夫不愧為諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，他在接下來的段落中所記述的內(nèi)容，即使在100多年后的今天，依然完全通用，并被寫入教科書中。乳酸菌是益生菌的代表，能夠抑制腸道內(nèi)常駐菌中被稱為腐敗菌的有害菌，從而保持身體健康、預(yù)防疾病。這種關(guān)于益生菌的思想根基，正是由梅契尼科夫創(chuàng)立的。不過，書中所說的腸道腐敗菌產(chǎn)生的腐敗物質(zhì)會(huì)加速衰老的說法雖然有一定的道理，但還不足以解釋衰老的全部原因。正如作者自己所承認(rèn)的“如果直接推薦大家服用細(xì)菌，估計(jì)很多讀者會(huì)感到不可思議”，19世紀(jì)的人們已經(jīng)開始意識(shí)到細(xì)菌是可怕的傳染病的根源，雖然種類不同，但當(dāng)時(shí)的梅契尼科夫敢于向人們建議去放心地服用細(xì)菌，能夠擁有如此堅(jiān)定的自信，的確令人敬佩不已。不僅如此，在那以后，他還生產(chǎn)出堪稱保加利亞酸奶之精華的“保加利亞乳桿菌”，并周游歐洲各地宣傳其功效，促進(jìn)其銷售?！氨＜永麃喨闂U菌”不愧為世界上首個(gè)益生菌產(chǎn)品（圖4）。憑借諾貝爾獎(jiǎng)的東風(fēng)，他的商業(yè)銷售也進(jìn)行得很順利。然而，他的慢性心臟病逐漸惡化，于1916年第一次世界大戰(zhàn)期間去世，享年71歲。在那個(gè)年代，他應(yīng)該算是高壽之人了。

左側(cè)說明書的上部，用法語(yǔ)寫著“LACTOBACILLINE（乳酸桿菌）”。中間有“Comprimés de Lactobacillline（乳酸桿菌片劑）”的字樣，右側(cè)小瓶?jī)?nèi)裝著圓形片劑。底部寫著“Seul Fournisseur du Professeur METCHNIKOFF（梅契尼科夫教授獨(dú)家銷售）”。

在那之后，益生菌逐漸被淡忘。為什么當(dāng)時(shí)益生菌沒能普及呢？那是因?yàn)樵?0世紀(jì)上半葉，即使是發(fā)達(dá)的歐美國(guó)家，貧富差距也很大，很多人的居住環(huán)境惡劣，營(yíng)養(yǎng)攝取不足。而后的大蕭條(11)又使其雪上加霜。在這種情況下，以結(jié)核病為主的多種傳染病開始蔓延，據(jù)說1918年開始傳播的新型流感“西班牙型流感(12)”比現(xiàn)在的新型冠狀病毒造成的損失更大。而且，在第二次世界大戰(zhàn)中，炮彈代替了子彈，成為殺傷性武器的主力，造成了大量的傷亡。爆炸的炮彈碎片造成了復(fù)合型廣泛性傷口，難以愈合，細(xì)菌感染所導(dǎo)致的化膿和敗血癥也很嚴(yán)重。身處這樣的時(shí)代，醫(yī)藥學(xué)相關(guān)的研究人員的興趣自然會(huì)轉(zhuǎn)向病原細(xì)菌學(xué)，以及有效的抗菌藥和抗生素的開發(fā)。可以說，當(dāng)時(shí)的社會(huì)并沒有對(duì)益生菌的需求。坦率地說，益生菌只有在人們的溫飽問題得到解決以后才有機(jī)會(huì)登臺(tái)。