3 造就差異

真誠(chéng)的差異性標(biāo)志著健康的發(fā)展。

——莫罕達(dá)斯·卡拉姆昌德·甘地（Mohandas Karamchand Gandhi）

在第2章描述的發(fā)育過(guò)程中，早期卵裂所達(dá)成的成就，可以說(shuō)是對(duì)單一過(guò)程的簡(jiǎn)單重復(fù)。細(xì)胞數(shù)量呈指數(shù)級(jí)生長(zhǎng)，但新生的每個(gè)細(xì)胞都一模一樣。事實(shí)上，細(xì)胞在最初的幾次分裂中根本不會(huì)使用自己的基因，取而代之的是利用卵細(xì)胞從母體那里繼承來(lái)的分子儲(chǔ)備，受精卵分裂出的細(xì)胞會(huì)均分這些儲(chǔ)備。1在發(fā)育早期心無(wú)旁騖地進(jìn)行細(xì)胞分裂是有意義的：等時(shí)機(jī)到來(lái)，細(xì)胞越多，制造身體就越容易。但這個(gè)過(guò)程不能持續(xù)太久，因?yàn)楹?jiǎn)單的卵裂會(huì)導(dǎo)致每一代的體積只有它上一代的一半，很快，細(xì)胞就會(huì)小到不能再小，而此時(shí)，細(xì)胞的每次分裂之間急需細(xì)胞生長(zhǎng)的參與。細(xì)胞生長(zhǎng)需要營(yíng)養(yǎng)，也意味著細(xì)胞必須找到把營(yíng)養(yǎng)納為己用的方法。因此，必須有一部分專(zhuān)門(mén)為其他細(xì)胞提供食物的細(xì)胞。許多動(dòng)物胚胎從卵的卵黃部分獲取營(yíng)養(yǎng)。哺乳動(dòng)物的胚胎則直接從母體獲取資源，但這些區(qū)別都不會(huì)改變以下事實(shí)：在某個(gè)時(shí)刻，卵裂必須終止，細(xì)胞必須開(kāi)始分化。

細(xì)胞分化意味著，一開(kāi)始那些毫無(wú)二致的一群細(xì)胞不再毫無(wú)差異：一些細(xì)胞專(zhuān)門(mén)做這個(gè)，另一些做那個(gè)。這將讓胚胎面對(duì)一個(gè)根本問(wèn)題：分化出不同的細(xì)胞需要建立新的秩序和傳播新的信息。增加的信息量可以體現(xiàn)在我們對(duì)胚胎的描述上：與描述對(duì)稱的物體相比，我們需要更多的詞匯或者數(shù)學(xué)符號(hào)才能描述非對(duì)稱的系統(tǒng)。比如描述一個(gè)帶把手的杯子，就比描述不帶把手的杯子更復(fù)雜。在昆蟲(chóng)等“低等”動(dòng)物中，母體會(huì)提供細(xì)胞分化所必需的信息。她會(huì)把自己攜帶的空間信息復(fù)制到卵細(xì)胞中，以特定分子的濃度梯度為載體，所以每個(gè)細(xì)胞都在分裂過(guò)程中繼承了不同數(shù)量的分子。分子濃度差異能控制細(xì)胞發(fā)育的方向。這種不利用基因就把關(guān)鍵信息傳遞給下一代的方式十分高效。研究人員也曾在哺乳動(dòng)物身上尋找像這樣傳遞信息的證據(jù)，但迄今為止一無(wú)所獲。人類(lèi)也不用這種方式，一個(gè)原因是人類(lèi)的卵細(xì)胞似乎處處相同。2因此，創(chuàng)造差異性（也意味著新信息的產(chǎn)生）就把一個(gè)嚴(yán)肅的邏輯問(wèn)題擺在了人類(lèi)胚胎面前：如何在沒(méi)有模式的地方創(chuàng)造模式？胚胎解決這個(gè)問(wèn)題的方案堪稱優(yōu)雅：從幾何規(guī)律中獲得信息。

當(dāng)胚胎中的細(xì)胞很少的時(shí)候，每個(gè)都能占據(jù)較大比例的體積，每個(gè)細(xì)胞都有部分暴露在外。卵裂成32或64個(gè)細(xì)胞后，細(xì)胞就變得很小，其中一些細(xì)胞完全處于內(nèi)部，被別的細(xì)胞包圍。另一些細(xì)胞則有大約1/6的細(xì)胞膜對(duì)著外部空間。細(xì)胞能“察覺(jué)”自己是完全被其他細(xì)胞包圍了，還是有一部分對(duì)外浸潤(rùn)在液體中，它們會(huì)依據(jù)這些信息來(lái)決定下一步走向。那些有一部分暴露在外的細(xì)胞會(huì)激活之前未激活的一些基因，成為胚胎中最早分化的組織：滋養(yǎng)外胚層（trophectoderm）。另一方面，那些沒(méi)有自由表面的細(xì)胞的這些基因仍然保持關(guān)閉狀態(tài)。把簡(jiǎn)單的物理信息（自由表面）解讀為發(fā)育信息的能力，使得胚胎不需要事先準(zhǔn)備好任何空間計(jì)劃。細(xì)胞也不需要知道自己在胚胎內(nèi)的精確位置：它們唯一需要探測(cè)的是，自己是否具有自由表面。

滋養(yǎng)外胚層唯一需要操心的是，構(gòu)建出給胚胎其他部分提供營(yíng)養(yǎng)的結(jié)構(gòu)，而它們永遠(yuǎn)不會(huì)成為嬰兒的一部分。3滋養(yǎng)外胚層最先就是把液體泵入胚胎。這些液體不斷增加，直到形成一個(gè)巨大的、多水的腔體（請(qǐng)見(jiàn)圖6）。由于這個(gè)腔體的存在，內(nèi)部的細(xì)胞成了偏離中心的細(xì)胞團(tuán)，這個(gè)內(nèi)細(xì)胞團(tuán)貼在外胚層的一個(gè)內(nèi)表面上。僅從外面判斷，它們似乎全然不像那些活躍著的，忙著抽泵、侵襲、覓食的外胚層細(xì)胞有吸引力。但內(nèi)細(xì)胞團(tuán)才是將來(lái)形成嬰兒的那個(gè)部分。內(nèi)細(xì)胞團(tuán)有時(shí)候并不是保持一個(gè)實(shí)體，而是分成兩個(gè)細(xì)胞團(tuán)，每個(gè)都會(huì)形成一個(gè)單獨(dú)的生命。就像第2章中提到的雙胞胎，這些雙胞胎的基因完全相同，但此時(shí)他們共享的是同一個(gè)滋養(yǎng)外胚層，然而以后它們都會(huì)形成自己的卵黃囊和羊膜腔（后文會(huì)詳述），因此可以相安無(wú)事。這是同卵雙胞胎最常見(jiàn)的形成方式，大約占比2/3（第三種形成方式非常罕見(jiàn)，后文會(huì)提及）。

當(dāng)外部的細(xì)胞運(yùn)輸液體、使得整個(gè)結(jié)構(gòu)不斷膨脹，胚胎應(yīng)該已經(jīng)離開(kāi)輸卵管（也就是受精的地方）進(jìn)入子宮。子宮大多數(shù)時(shí)候呈“收縮態(tài)”，子宮壁皺縮在一起，就像堆在一旁無(wú)人使用的橡膠手套。子宮在排卵后的那個(gè)星期皺縮得最厲害，因此，剛剛進(jìn)入子宮的年輕胚胎可以很容易地接觸到子宮內(nèi)壁；然后，胚胎會(huì)利用一系列特殊的黏附分子把自己貼在子宮壁上。細(xì)胞固著完畢后就會(huì)生產(chǎn)新的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會(huì)幫助胚胎擠入子宮壁的細(xì)胞之間。4幾小時(shí)后，排列整齊的胚胎細(xì)胞會(huì)如同行軍中的部隊(duì)一樣推擠子宮壁，把“魔爪”伸入母體的組織：胎盤(pán)由此產(chǎn)生。在這個(gè)過(guò)程中，子宮的許多細(xì)胞被殺死，它們的殘骸被饑渴的胚胎當(dāng)成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收。母親對(duì)這種襲擊的反應(yīng)導(dǎo)致自身更多的細(xì)胞死亡；受精十天后，這些破壞形成了一個(gè)很大的潰瘍樣空腔，使得胚胎可以整個(gè)躺在其中。在人類(lèi)和其他動(dòng)物體內(nèi)，子宮內(nèi)膜會(huì)重新生長(zhǎng)，填補(bǔ)這些被破壞的地方。

人類(lèi)胚胎的生長(zhǎng)模式本質(zhì)上是一種寄生，但對(duì)這個(gè)說(shuō)法，我們無(wú)須過(guò)于緊張。我們可以把胚胎視為一種寄生物，但是容忍這個(gè)寄生物是母體完成繁殖的唯一方式，這對(duì)物種生存而言不可或缺。實(shí)際上，母體不僅容忍了后代的寄生，甚至鼓勵(lì)這種寄生：如果母體和胎兒發(fā)出分子信號(hào)進(jìn)行交流的通路被打斷，胚胎就不能著床，懷孕就會(huì)失敗。5

受精后的胚胎在母體的生殖系統(tǒng)內(nèi)移動(dòng)，從輸卵管離開(kāi)；有時(shí)候胚胎轉(zhuǎn)移得特別緩慢，以至于在胚胎本應(yīng)開(kāi)始著床的時(shí)候還沒(méi)有到達(dá)子宮。導(dǎo)致胚胎移動(dòng)遲緩的一個(gè)常見(jiàn)因素是衣原體感染，6這在現(xiàn)在的女性中并不少見(jiàn)。①無(wú)論身處何處，發(fā)育到特定階段的胚胎仍會(huì)一邊生長(zhǎng)，一邊總在嘗試著床。如果它還在輸卵管中，就會(huì)在輸卵管安家，進(jìn)而導(dǎo)致異位妊娠（宮外孕）。輸卵管并沒(méi)有供養(yǎng)胚胎生長(zhǎng)的能力：從物理性質(zhì)看，它個(gè)頭不夠大，也不能像子宮那樣延展；從生理上看，它也沒(méi)有提供營(yíng)養(yǎng)和血液的能力。在這種情況下，妊娠常常會(huì)自主終結(jié)，這是導(dǎo)致流產(chǎn)的一種常見(jiàn)原因。也有很多時(shí)候，人們需要進(jìn)行人工流產(chǎn)，從而保護(hù)母親的生命。

在胚胎啟動(dòng)自我分化程序、把自己打造成一個(gè)嬰兒之前，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的所有細(xì)胞都有形成身體中任何細(xì)胞的潛力（至少在小鼠身上是這樣的。因?yàn)閭惱韱?wèn)題，我們不能在人類(lèi)身上做這類(lèi)實(shí)驗(yàn)）。當(dāng)研究人員需要描述那些細(xì)胞可以形成的細(xì)胞范圍時(shí)，他們常用一種類(lèi)似于分杈樹(shù)的圖解來(lái)表示這些范圍和它們出現(xiàn)的時(shí)間。圖7就是一個(gè)小小的例子。從這種圖解中可以看到，所有可能的輻射分化，最終都來(lái)源于這棵分杈樹(shù)基部（stem）的一種細(xì)胞。所以這類(lèi)細(xì)胞又被稱為“干細(xì)胞”（stem cell）。這個(gè)詞從德語(yǔ)詞Stammzelle轉(zhuǎn)化而來(lái)，1906年由俄國(guó)組織學(xué)家亞歷山大·馬克西莫夫（Alexander Maximow）創(chuàng)造，用來(lái)表述處于各種血液細(xì)胞“樹(shù)”基部的細(xì)胞。根據(jù)研究人員的關(guān)注點(diǎn)不同，“干細(xì)胞”可以指僅能形成身體中某幾類(lèi)細(xì)胞的細(xì)胞，也可能是形成一大片很多類(lèi)型細(xì)胞的細(xì)胞。

近來(lái)，人們?cè)凇案杉?xì)胞”一詞的使用上加上了一些新的限制，很多論文作者堅(jiān)持：只有那些不僅能分化成樹(shù)狀圖上部枝干上的細(xì)胞，還能維持自身數(shù)量的細(xì)胞才能被稱為“干細(xì)胞”（馬克西莫夫最初使用這個(gè)詞時(shí)，并沒(méi)有特別指定這一點(diǎn)7）。幸運(yùn)的是，這種定義上的微妙更改并不會(huì)影響我們把這個(gè)詞用在內(nèi)細(xì)胞團(tuán)上。這些細(xì)胞團(tuán)位于圖7分杈樹(shù)差不多最底部的右側(cè)，它們不斷地更新著自己的數(shù)量，即使從胚胎中取出放到培養(yǎng)瓶中，它們也會(huì)繼續(xù)更新。它們可以形成身體上幾乎所有的組織。因此有時(shí)候人們也稱它們?yōu)榕咛ジ杉?xì)胞（embryonic stems cells），或者簡(jiǎn)稱為“ES細(xì)胞”，特指那些從胚胎中取出、在人工培養(yǎng)下生長(zhǎng)的細(xì)胞。8

過(guò)去十幾年間，ES細(xì)胞對(duì)生物醫(yī)學(xué)的研究產(chǎn)生了重要的影響。科學(xué)家采用的常規(guī)實(shí)驗(yàn)路徑就是設(shè)計(jì)和改造小鼠胚胎干細(xì)胞的基因，然后把改造后的細(xì)胞注入正常小鼠胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中。由此，他們便會(huì)得到一些帶有混合細(xì)胞的小鼠：一部分細(xì)胞來(lái)自沒(méi)被改造過(guò)的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，另一些來(lái)自用基因工程改造過(guò)的ES細(xì)胞。在多數(shù)情況下，這些細(xì)胞都混合得非常成功，因此雄性小鼠產(chǎn)生的部分精子就會(huì)帶有改造過(guò)的基因。這種小鼠通過(guò)正常交配產(chǎn)生的一部分后代，其全身的細(xì)胞就會(huì)帶有這些被改造過(guò)的基因。這種技術(shù)使得科學(xué)家可以改造出帶有人類(lèi)疾病的動(dòng)物“副本”，這樣就可以在小鼠身上開(kāi)展研究，從而更好地理解疾病，尋找更有效的治療方法。9目前，全世界有成千上萬(wàn)只這樣的小鼠，本書(shū)提及的很多結(jié)論都取自相關(guān)實(shí)驗(yàn)，比如讓特定的基因發(fā)生突變，或者敲除某個(gè)基因，再觀察這些改造對(duì)小鼠的妊娠和胚胎發(fā)育會(huì)造成怎樣的影響。

人類(lèi)也有ES細(xì)胞。10我們希望能找到控制這些胚胎干細(xì)胞發(fā)育并分化出各種細(xì)胞類(lèi)型的途徑，從而可以利用它們修復(fù)業(yè)已損壞的人體組織，或是制造出可以用于移植的新組織。雖然這么有用，但并不是每個(gè)人都?xì)g迎這種細(xì)胞，因?yàn)橄胍S細(xì)胞系，只能通過(guò)破壞早期的人類(lèi)胚胎才能獲得。在一些人的認(rèn)識(shí)中，發(fā)育早期的人類(lèi)胚胎具有變成一個(gè)人的潛能，所以覺(jué)得應(yīng)該把它們視為一個(gè)人。持有這樣觀點(diǎn)的人認(rèn)為，破壞人類(lèi)胚胎等于謀殺，是不可接受的，無(wú)論后面會(huì)產(chǎn)生怎樣好的結(jié)果，都不會(huì)改變這一事實(shí)。還有些人則認(rèn)為，胚胎還遠(yuǎn)不具有人的特質(zhì)，它們不能思考，也不懂感受，不應(yīng)當(dāng)受到特殊的保護(hù)。還有一些人的想法可能介于這二者之間：如果符合某種倫理準(zhǔn)則，他們就可以接受把胚胎用于科研。最近的一項(xiàng)研究發(fā)展也許能幫助人們從這種倫理兩難中找到一條出路。來(lái)自日本的科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了把小鼠的普通體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成ES樣細(xì)胞的方法，他們把這種細(xì)胞稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（簡(jiǎn)稱“iPS細(xì)胞”）。11為了證明這些細(xì)胞與ES細(xì)胞的相似性，他們用這類(lèi)細(xì)胞取代普通內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的胚胎，成功孕育出了小鼠。這項(xiàng)技術(shù)并不難實(shí)現(xiàn)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于世界各地的實(shí)驗(yàn)室。很多科研人員還把這項(xiàng)技術(shù)延伸到了成年人類(lèi)細(xì)胞，制造出了類(lèi)似于人體iPS的細(xì)胞（這里用“類(lèi)似于”是因?yàn)椋鲇趥惱砜紤]，我們不能進(jìn)行終極實(shí)驗(yàn)，像制造小鼠那樣用這種細(xì)胞造出一個(gè)人來(lái)）。如果iPS細(xì)胞真的與人體ES細(xì)胞完全一致，這些爭(zhēng)論將不復(fù)存在。這意味著我們本來(lái)用在ES細(xì)胞上的操作都可以在iPS上進(jìn)行，也意味著不破壞人類(lèi)胚胎就可以在生物醫(yī)學(xué)上取得相同的進(jìn)展。但是即便如此，對(duì)那些認(rèn)為只要有發(fā)展成人類(lèi)潛能的胚胎，就應(yīng)該具有人類(lèi)權(quán)益的人而言，這可能仍然不是一個(gè)好消息：如果我們所有的細(xì)胞都有變成iPS細(xì)胞（也就是變成人）的潛能，那么又有誰(shuí)能阻止它們享受作為人類(lèi)的權(quán)益呢？

在一個(gè)普通的胚胎中，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)只在很短的時(shí)間內(nèi)具備這種多能性，在此之后，它們很快就會(huì)開(kāi)始分化，變得各不相同。由于胚胎中有一個(gè)充滿液體的腔體，在體積一開(kāi)始沒(méi)有很大變化的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中，部分細(xì)胞會(huì)被其他細(xì)胞完全包圍，還有一些細(xì)胞現(xiàn)在有了自由表面。這些自由表面再次打破了細(xì)胞間連接的均一性，讓與液體接觸的那些細(xì)胞變得與眾不同。這些細(xì)胞會(huì)變成致密的密封細(xì)胞層，即下胚層。②人們?cè)?jīng)認(rèn)為下胚層的產(chǎn)生是細(xì)胞對(duì)位置的直接反應(yīng)，但最近的實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中的某些細(xì)胞隨機(jī)地提前做好了變成下胚層的準(zhǔn)備。一旦胚胎有了與液體接觸的面，這些細(xì)胞就會(huì)遷移到表面，其他細(xì)胞則會(huì)退入細(xì)胞內(nèi)部。12無(wú)論采用哪種方式，自由表面再次界定了空間秩序（圖8）。部分下胚層細(xì)胞停留在它們形成的地方，但更多的細(xì)胞會(huì)向外延伸，排列在滋養(yǎng)層細(xì)胞上，形成一個(gè)中空的囊狀，即卵黃囊——沿用這個(gè)名稱是為了和“低等”脊椎動(dòng)物帶有卵黃的胚胎保持一致（圖8）。

內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的剩余部分分開(kāi)形成兩層細(xì)胞。直接與下胚層相鄰的細(xì)胞會(huì)黏附在下胚層上，形成一個(gè)新的細(xì)胞層：上胚層。覆在其上的細(xì)胞會(huì)脫離，它們與上胚層分離的地方會(huì)形成一個(gè)新的空間，名為羊膜腔（圖8）。由上胚層—下胚層形成的雙層盤(pán)狀結(jié)構(gòu)：胚盤(pán)被羊膜腔和卵黃囊?jiàn)A在中間，就像希臘字母θ中間的那一道。嬰兒的所有細(xì)胞都將發(fā)育自上胚層。13，14

本章關(guān)注的重點(diǎn)事件都是關(guān)于如何打破相同之處的，以及胚胎如何從之前一模一樣的細(xì)胞上建立起差異。在發(fā)育早期，胚胎一次又一次地利用“自由表面”的技巧，因?yàn)檫@樣可以把幾何結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化成新的信息。在每次應(yīng)用中，單純的局部影響就可以帶來(lái)大規(guī)模的變化，不需要任何細(xì)胞縱觀全局、運(yùn)籌帷幄。胚胎一旦有了不同的組織，再創(chuàng)造差異就簡(jiǎn)單了。舉個(gè)例子，在細(xì)胞類(lèi)型A和類(lèi)型B接觸的地方，就可以產(chǎn)生一種新的細(xì)胞類(lèi)型C，接下來(lái)就有了新的接觸區(qū)（A-C和B-C），每個(gè)區(qū)域都會(huì)指定形成其他類(lèi)型的細(xì)胞。因而，這種主要利用外部信號(hào)的時(shí)期，自由表面之類(lèi)的結(jié)構(gòu)之后就會(huì)被內(nèi)部的區(qū)別所取代。下一章的主題將是這其中最早發(fā)生，也是最引人矚目的機(jī)制。

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①當(dāng)然了，衣原體絕非導(dǎo)致宮外孕的唯一原因，有些宮外孕根本找不到原因。

②下胚層通常被稱為“原始內(nèi)胚層”（primitive endoderm），與哺乳動(dòng)物相關(guān)。本書(shū)使用了“下胚層”一詞，避免與另一種“內(nèi)胚層”（endoderm）混淆。