第三節(jié)　格雷夫斯眼病

一、格雷夫斯眼病的概述、分類與臨床表現

格雷夫斯眼病（Graves’ophthalmopathy, GO）也稱浸潤性突眼，是一種由多因素造成的與甲狀腺相關的特異性自身免疫病，是公認的內分泌系統(tǒng)難治性疾病［5］，可并發(fā)角膜病變及視神經病變。格雷夫斯眼病可發(fā)生于不同的甲狀腺功能狀態(tài)：甲狀腺功能亢進（甲亢）、甲狀腺功能減退（甲減）及甲狀腺功能正常。

格雷夫斯眼病患者自訴眼內異物感、脹痛、畏光、流淚、復視、斜視、視力下降；檢查見突眼、眼瞼腫脹、結膜充血水腫、眼球活動受限。在成年人眼眶病中，其發(fā)病率居首位，不僅影響患者容貌，而且可因角膜暴露、視神經受壓、視力損害，而嚴重影響患者的工作和生活，給患者帶來極大痛苦。嚴重者眼球固定，眼瞼閉合不全而發(fā)生角膜潰瘍、全眼炎甚至失明。

格雷夫斯眼病的病理基礎，是在眶后組織浸潤的淋巴細胞分泌細胞因子（干擾素-γ等），刺激纖維細胞分泌黏多糖，堆積在眼外肌和眶后組織，導致突眼和眼外肌纖維化［6］，病變主要損害上瞼肌和眼外肌。其眼部體征可概括為以下幾方面：

（1）眼瞼改變：

主要以眼瞼退縮和上瞼遲落為特征性表現。眼瞼退縮上下瞼均可，以上瞼明顯，常伴有眼瞼腫脹或水腫。

（2）眼外肌改變：

眼外肌梭形肥大，病理檢查可見肌纖維肥大、炎細胞浸潤、變性、萎縮及纖維化，可致眼球運動障礙、復視。

（3）其他變化：

眼球突出、眶內軟組織水腫、炎細胞浸潤、脂肪墊增厚，嚴重者可出現暴露性角膜炎、繼發(fā)感染。

（4）視神經病變而使視力下降：

主要原因是眶尖部肌肉肥大、水腫壓迫所致。另外，還可以出現眶壓增高、淚腺增大、結膜和淚阜水腫等癥狀。

2006年，歐洲格雷夫斯眼病專家組提出格雷夫斯眼病病情的分級標準，見表2-5，他們應用突眼度、復視和視神經受累三個指標評估病情的程度。美國甲狀腺學會等四個國際甲狀腺學會還聯(lián)合提出了判斷格雷夫斯眼病活動的評分方法（CAS），即以下7項表現各為1分：自發(fā)性球后疼痛、眼球運動時疼痛、結膜充血、結膜水腫、肉阜腫脹、眼瞼水腫和眼瞼紅斑。CAS積分達到3分判斷為疾病活動。積分越多，活動度越高。

二、格雷夫斯眼病的診斷要點與治療原則

（一）診斷要點

首先，要確定患者是否患有自身免疫性甲狀腺疾病。然后，要觀察患者是否有典型的格雷夫斯眼病臨床表現。大多數格雷夫斯眼病患者診斷并不困難，因患者具有典型的眼部體征和一些客觀證據。

1.格雷夫斯眼病的共同特征

（1）眼瞼：

眼瞼腫脹、上瞼退縮、下落遲緩、瞬目反射減少。單眼或雙眼進行性前突。

（2）眼外肌：

眼外肌受累、活動受限，出現復視或斜視。

（3）輔助檢查：

B超、CT掃描和MRI檢查，發(fā)現眼外肌肥大。

實驗室檢查結果因格雷夫斯眼病的類型不同而異。格雷夫斯眼病伴有甲狀腺功能亢進者，核素測定甲狀腺吸碘率升高；血清三碘甲腺原氨酸（T₃）、甲狀腺素（T₄）升高，促甲狀腺素（TSH）下降。而格雷夫斯眼病的甲狀腺功能正常者，T₃、T₄、游離T₃和游離T₄均處于正常水平。

格雷夫斯眼病的影像學檢查有一定特征，CT表現為多條眼外肌或單一眼外肌呈一致性梭形腫脹，其肌腱止點正常，這是與眼外肌炎的重要區(qū)別。眶尖部高密度影，是格雷夫斯眼病患者CT掃描的另一特征性表現，是由多條腫脹的眼外肌在眶尖匯集所致。眼眶B超檢查，可見多條眼外肌粗大及球后脂肪墊增厚。

2.診斷標準

（1）患者有甲狀腺病史，眼球突出，其突度≥20mm，眼瞼退縮，瞼裂增大11mm以上，眼外肌受累，至少有1條眼外肌為限制性病變，CT檢查揭示單眼或雙眼眼外肌肥大。

（2）眼球突出、眼瞼退縮、眼外肌受累3個體征均出現，至少有2個體征是雙眼性的。

（3）眼球突出、眼瞼退縮、CT檢查發(fā)現眼外肌肥大，3個體征中至少在一只眼中有2個以上的體征出現。

只要符合以上3個診斷標準中的任何1個，都可診斷為格雷夫斯眼病。

3.鑒別診斷

格雷夫斯眼病的三大特點是眼瞼退縮、眼球突出和眼外肌肥大。鑒別診斷主要應從這三個方面加以區(qū)別。

（1）眼瞼退縮：

除格雷夫斯眼病眼瞼退縮外，還有一些非甲狀腺因素也可引起眼瞼退縮。須詳細詢問病史、仔細檢查眼部，方能查出眼瞼退縮原因。如上瞼下垂患者，為睜大該眼，用力向上方看，發(fā)放過多的神經興奮到對側健眼，使其上瞼收縮，瞼裂過大，類似于格雷夫斯眼病上瞼退縮，但無下落遲緩。此時檢查下垂的上瞼時，發(fā)現提上瞼肌功能差。若患者出生后瞼裂小為先天性上瞼下垂，受過外傷為外傷性上瞼下垂，上瞼水腫為機械性上瞼下垂。

（2）眼球突出：

很多眼眶病都可引起眼球前突，格雷夫斯眼病雙眼突度多不對稱，差值常小于3mm，但多不超過7mm，眼眶腫瘤常為單眼且突眼度隨腫瘤發(fā)展加大，可出現雙眼極不對稱而突度差值超過7mm。格雷夫斯眼病常為軸性眼球前突伴限制性活動受限，而淚腺腫瘤向內下方向突出，額、篩竇囊腫引起眼球向外下方突出等。

（3）眼外肌肥大：

很多全身和眼部病變可導致眼外肌肥大。眼眶炎性假瘤常見4種類型，淚腺腫大、眼眶彌漫性炎癥、鞏膜炎和眼外肌炎，常為急性發(fā)作，可表現為眼眶深部疼痛、眼球前突伴眼瞼紅腫或紅斑、上瞼下垂。而格雷夫斯眼病的眼球前突，通常伴眼瞼水腫、上瞼退縮、砂樣異物感等。CT掃描格雷夫斯眼病的眼外肌肌腹肥大、肌腱不肥大。眼眶炎性假瘤的眼外肌不規(guī)則腫大、肌腹與肌腱同時受累、眼環(huán)增厚等。

（二）治療原則

格雷夫斯眼病的治療，首先要區(qū)分病情程度。在決定格雷夫斯眼病治療類型和順序時應考慮患者甲狀腺功能狀況、全身健康情況、心理因素、眼部體征的多少、嚴重程度、是否穩(wěn)定等。所以，最佳治療措施由很多變量決定，選擇時較困難，可供選擇的治療方法也很多。格雷夫斯眼病發(fā)病及治療中尚有很多未知及不確定因素，因此缺乏相關指南指導臨床工作。對于每一個格雷夫斯眼病病例，應該進行全面評估，制訂恰當的個體化治療方案。多年來對格雷夫斯眼病治療的臨床研究和經驗積累，對格雷夫斯眼病治療原則基本上達成一定的共識，但未形成定論。有關格雷夫斯眼病的診療指南側重于控制格雷夫斯眼病患者甲亢方式的選擇，而缺少針對格雷夫斯眼病的具體治療建議。《中國甲狀腺疾病診治指南》針對格雷夫斯眼病的治療多借鑒于國外，尚缺乏國內循證醫(yī)學的證據支持。

根據《2016年歐洲甲狀腺協(xié)會/歐洲格雷夫斯眼病專家組格雷夫斯眼病指南》病情分級，輕度格雷夫斯眼病占40%、中度格雷夫斯眼病占33%、重度格雷夫斯眼病占27%。評估為輕度者以控制甲亢或甲減為主，同時予以局部治療中、重度患者的一線治療方案是大劑量糖皮質激素沖擊治療。該指南對格雷夫斯眼病尚無十分滿意的治療方法，治療目的主要是緩解眼部不適、消除復視、防止視功能受損。

治療方法包括藥物治療、局部放射、眼眶減壓手術治療和血漿置換法等，治療選擇依據患者病情嚴重程度、活動度和既往治療情況等，其中，藥物治療是最常用的治療方法。大劑量糖皮質激素沖擊是中、重度患者的一線治療方案。

1.輕度格雷夫斯眼病

病程一般呈自限性，注意用眼衛(wèi)生及休息，不需要強化治療，以局部治療和控制甲亢為主。

（1）避光：

配戴有色眼鏡，避免光、風塵刺激。

（2）使用人工淚液：

人工淚液可緩解角膜異物感，亦有認為格雷夫斯眼病患者淚液中存在大量炎癥因子，人工淚液不僅起潤滑作用，更可稀釋炎癥因子。

（3）保護角膜：

夜間使用眼膏及干凈紗布遮蓋，可起到保護角膜作用。

（4）調整休息習慣：

調整患者睡眠時的體位為仰臥，抬高床頭或高枕睡眠，有助于緩解眶周水腫及次晨流淚、復視，必要時可予局部冷敷。

（5）佩戴棱鏡：

輕度復視，可予棱鏡矯正。

（6）控煙：

吸煙可以加重本病，應強制性戒煙或避免被動吸煙。

（7）控制甲亢：

有效控制甲亢是基礎性治療，因為甲亢或甲減都可以促進格雷夫斯眼病進展，所以應當維持甲狀腺功能在正常范圍之內。

2.中度和重度格雷夫斯眼病

在上述治療的基礎上強化治療，治療的效果取決于疾病的活動程度。對處于活動期的病例（CAS活動性評分≥3分），如新近發(fā)生的炎癥、眼外肌障礙等，靜脈滴注或口服糖皮質激素類藥物的經典治療方案仍是臨床治療首選，亦可聯(lián)合眶部放療。其他治療藥物還包括131I、甲巰咪唑、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等。

（1）糖皮質激素類藥物的應用：

國外多個臨床試驗證明，短期大劑量糖皮質激素類藥物靜脈沖擊治療，可產生迅速有效的免疫抑制，比傳統(tǒng)口服治療產生治療反應快，患者耐受性好［7］。用糖皮質激素類藥物治療格雷夫斯眼病是利用其抗炎及免疫抑制作用，其方法目前已逐漸被臨床內科接受［8］。潑尼松40~80mg/d，分2次口服，持續(xù)2~4周。然后每2~4周減量一次，直至2.5~10mg/d。如果減量后癥狀加重，要減慢減量速度。糖皮質激素類藥物治療須持續(xù)3~12個月。靜脈給藥的治療效果優(yōu)于口服給藥（前者有效率為80%~90%；后者有效率為60%~65%），局部給藥不優(yōu)于全身給藥。靜脈給藥的方法有多種，常用的方法是甲潑尼龍500~1 000mg加入0.9%氯化鈉注射液或者5%葡萄糖注射液靜脈滴注，沖擊治療，隔天1次，連用3次。但需注意，已有甲潑尼龍引起嚴重中毒性肝損害和死亡的報道，發(fā)生率為0.8%，可能與藥物的累積劑量有關，所以，糖皮質激素類藥物的總劑量不宜超過4.5~6.0g。早期治療效果明顯，則提示疾病預后良好。

（2）放射治療：

適應證與糖皮質激素類藥物治療基本相同，有效率為60%，對近期的軟組織炎癥和近期發(fā)生的眼肌功能障礙效果較好。推薦的總照射劑量在20Gy，在2周內給予，2Gy/d。糖尿病和高血壓視網膜病變是禁忌證。本療法可以單獨應用或者與糖皮質激素類藥物聯(lián)合使用，聯(lián)合應用可以增加療效。

（3）眼眶減壓手術：

慢性格雷夫斯眼病的患者，眼部病變以纖維增生為主，病變比較穩(wěn)定，藥物和放射治療基本不起作用。這時應進行眼眶減壓手術，目的是切除眶壁和/或球后纖維脂肪組織，增加眶容積。適應證包括視神經病變可能引起的視力喪失、復發(fā)性眼球半脫位導致牽拉視神經可能引起的視力喪失、嚴重眼球突出引起的角膜損傷。角膜潰瘍不能用糖皮質激素類藥物治療。此外，糖皮質激素類藥物治療壓迫性視神經病變顯效較慢。因此，以上兩種病例多采用眼眶減壓手術。角膜潰瘍患者眼眶盡量減壓，使眼球后退，讓眼瞼閉合；不能閉合者，要行瞼緣縫合術。壓迫性視神經病變患者眼眶減壓盡量靠近眶尖。手術可能引起復視或者加重復視，尤其是手術切除范圍擴大者。

（4）手術加糖皮質激素類藥物治療：

有暴露性角膜炎、角膜潰瘍和前房積膿的格雷夫斯眼病患者，以及壓迫性視神經病變引起視力急劇下降（即格雷夫斯眼病的急癥）的患者，應抓緊時間積極治療。

對于病史較長的病例、慢性突眼、穩(wěn)定的復視治療效果不佳者，往往需要眼科康復手術矯正。視神經受累是本病最嚴重的表現，可以導致失明，需靜脈滴注糖皮質激素類藥物和進行眼眶減壓手術的緊急治療。炎癥明顯的病例，同時全身給予糖皮質激素類藥物，角膜潰瘍已被眼瞼遮蓋的，這時糖皮質激素類藥物不但不會加重角膜潰瘍，反而在潰瘍愈合時減輕瘢痕形成。很多角膜潰瘍病例用減壓加激素治療后患者都恢復了一定的視力。

（5）控制甲亢：

有3項臨床研究證實［9］，甲亢根治性治療可以改善格雷夫斯眼病的治療效果。但是，對甲亢做根治性治療（用131I治療或者手術切除）還是應用抗甲狀腺藥物控制，目前尚無定論。在用131I治療格雷夫斯眼病活動期患者時，應同時給予糖皮質激素類藥物以防止突眼的加重，但使用糖皮質激素類藥物不宜大劑量長期使用，易導致繼發(fā)性糖尿病、消化性潰瘍、骨質疏松等諸多并發(fā)癥。131I與糖皮質激素類藥物聯(lián)用治療格雷夫斯眼病的臨床療效確切［10］。處于進展期的格雷夫斯眼病患者可在糖皮質激素類藥物保護下，對甲狀腺實施131I治療。雖然甲狀腺相關眼病患者的甲狀腺功能可能正常，但甲狀腺內分泌軸（即丘腦下部-垂體-甲狀腺軸）異常。此外，臨床上發(fā)現，有甲狀腺功能低下者同樣可伴隨眼部病變，所以，若格雷夫斯眼病的患者有甲狀腺功能亢進癥或甲狀腺功能減退癥，在治療眼病時，必須同時將甲狀腺功能恢復正常。最好用通常全量的抗甲狀腺藥物，加上通常全量的甲狀腺素，例如30mg甲巰咪唑聯(lián)合100~150μg的甲狀腺素，這樣可以維持正常功能，使TSH不上升，而TSH受體抗體盡量下降，對格雷夫斯眼病都是有益的。

3.威脅視力的格雷夫斯眼病

多因甲狀腺疾病相關視神經病或角膜損傷所致，須立即治療。糖皮質激素類藥物治療與眼眶減壓手術是治療甲狀腺疾病相關視神經病的有效方法，但若糖皮質激素類藥物治療1~2周后仍未顯效或出現明顯副作用，應及時行眼眶減壓手術。

部分格雷夫斯眼病病例在甲狀腺功能好轉后，眼部癥狀緩解。預防格雷夫斯眼病，須積極治療原發(fā)性甲狀腺疾病。

三、治療格雷夫斯眼病的常用藥物

中度和重度格雷夫斯眼病的治療中，糖皮質激素類藥物的應用，仍是經典臨床治療方案的首選，其他治療藥物還包括131I、甲巰咪唑、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等。常用治療格雷夫斯眼病藥物的適應證及用法用量和不良反應，見表2-6。