- 腫瘤藥物治療方案及綜合評價
- 李秋 張曉實主編
- 3025字
- 2022-04-21 16:38:31
輔助內分泌治療方案
一、絕經前乳腺癌輔助內分泌治療
方案Ⅰ TAM vs OFS+TAM vs OFS+ AI
TEXT研究（NCT00066703）
方案評價
續表
點評
SOFT研究主要探討絕經前雌激素受體陽性乳腺癌輔助內分泌治療是否需要聯合OFS，以及OFS與何種內分泌治療藥物聯合最佳。研究設計分為三組：①TAM 5年；②OFS+TAM 5年；③OFS+AI 5年。TEXT研究同樣入組絕經前雌激素受體陽性的乳腺癌患者，均采用OFS，頭對頭比較OFS聯合TAM和AI的療效。在中位5.6年隨訪的結果顯示，OFS+TAM在總體研究人群中并未帶來顯著獲益，僅在亞組分析結果顯示高復發風險患者（分期偏晚，需要行輔助化療者）和年齡小于35歲的超年輕患者能夠從OFS治療中明顯獲益。由于SOFT研究入組患者總體預后較好，事件數較少，因此常和TEXT研究聯合進行分析。結果顯示，在同樣的卵巢抑制劑基礎上，與TAM的患者相比，聯合AI（依西美坦）療效更好。這兩項研究在隨訪8年時再次進行了結果的更新：隨著隨訪時間的延長，SOFT研究在整體人群中得到了陽性的結果，無論是否接受輔助化療以及不同HER2表達的患者，聯合OFS組的8年DFS均優于TAM單藥組，TAM+OFS 8年的DFS提高了4.3%，減少了24%的復發風險，AI+OFS相較于TAM單藥8年DFS為85.9%，絕對獲益提高7%，減少35%的復發風險。而TEXT & SOFT聯合分析中位隨訪9年的結果則進一步證實，相較于TAM+OFS，AI+OFS能夠持續減少復發風險，8年的DFS分別是86.8% vs 82.8%，絕對獲益提高了4%，相較于5年DFS絕對獲益的3.8%有了進一步提高，減少了23%的復發風險。兩個方案并沒能觀察到OS的差異。盡管如此，研究同樣看到聯合OFS增加了3級以上不良事件的發生率。因不良事件提前終止治療的患者在OFS+EXE組比率最高。雖然TEXT & SOFT研究得到了整體陽性的結果，并不意味著所有絕經前激素受體陽性患者都應加用OFS，對于具體患者，應結合其復發風險和藥物不良事件行個體化決策。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ FRANCIS PA，PAGANI O，FLEMING GF，et al.Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer.N Engl J Med，2018，379（2）:122-137.
二、絕經后女性輔助內分泌治療
方案Ⅰ 阿那曲唑vs他莫昔芬
*.中期分析結果顯示：聯合治療組有效率因有效率較低而被提前終止，因此沒有納入后續分析
方案評價
點評
ATAC研究在中位隨訪68個月時顯示：阿那曲唑較他莫昔芬顯著延長了無疾病進展時間（DFS），顯著降低了遠處轉移和對側乳腺癌的發生風險。兩組總生存沒有差別。兩組患者總的生活質量沒有差別，阿那曲唑子宮內膜癌和血栓的發生率顯著低于他莫昔芬，但關節痛和骨折的發生風險增加。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ HOWELL A，CUZICK J，BAUM M，et al.Results of the ATAC（arimidex，tamoxifen，alone or in combination）trial after completion of 5 years′adjuvant treatment for breast cancer.Lancet，2005，365（9453）:60-62.
方案Ⅱ 他莫昔芬vs來曲唑
初始來曲唑單藥與他莫昔芬單藥
序貫治療療效
BCFI.無乳腺癌生存期
方案評價
續表
點評
BIG 1-98研究結果顯示：對于絕經后雌激素受體陽性乳腺癌，來曲唑較他莫昔芬顯著降低了乳腺癌相關的復發和死亡風險。初始選用來曲唑治療與來曲唑和他莫昔芬序貫治療相比療效沒有進一步提高。因此兩種都是可選擇的給藥方式。他莫昔芬組血栓、陰道出血、潮熱、盜汗癥狀的發生率較高；來曲唑治療組陰道干燥、骨質疏松、骨折、肌肉關節痛以及心血管事件的發生率更高。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ KELLY CM，BUZDAR AU.Aromatase inhibitors alone or in sequence with tamoxifen-clinical evaluation of the BIG 1-98 trial.Expert Opin Pharmacother，2010，11（3）:489-492.
［2］ RABAGLIO M，SUN Z，PRICE KN，et al.Bone fractures among postmenopausal patients with endocrineresponsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial.Ann Oncol，2009，20（9）:1489-1498.
［3］ REGAN MM，NEVEN P，GIOBBIE-HURDER A，et al.Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer:the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up.Lancet Oncol，2011，12（12）:1101-1108.
方案Ⅲ 他莫昔芬序貫依西美坦vs他莫昔芬單藥
方案評價
點評
絕經后雌激素受體陽性乳腺癌2～3年他莫昔芬后序貫依西美坦治療共5年較5年他莫昔芬能進一步提高DFS。在不良事件方面，兩組略有差別。序貫至依西美坦組血栓的發生率稍低，但骨質疏松和骨折的發生風險略高，心肌梗死的發生率也略高于單純他莫昔芬組。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ COOMBES RC，HALL E，GIBSON LJ，et al.A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer.N Engl J Med，2004，350（11）:1081-1092.
方案Ⅳ 他莫昔芬序貫依西美坦vs依西美坦
方案評價
續表
點評
該項研究結果顯示：依西美坦單藥與他莫昔芬序貫依西美坦單藥用于絕經后雌激素陽性乳腺癌輔助內分泌治療療效沒有差異。本研究同前面的BIG 1-98研究、IES研究結果均提示AI單藥或與他莫昔芬序貫給藥都是可選擇的用藥方式。醫生應結合患者的合并癥、耐受性、意愿等進行個體化的決策。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ DERKS MGM，BLOK EJ，SEYNAEVE C，et al.Adjuvant tamoxifen and exemestane in women with postmenopausal early breast cancer（TEAM）:10-year follow-up of a multicentre，openlabel，randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol，2017，18（9）:1211-1220.
方案Ⅴ 不同AI初始或序貫給藥
點評
絕經后雌激素受體陽性早期乳腺癌輔助內分泌治療，5年芳香化酶抑制劑與2年他莫昔芬序貫3年芳香化酶抑制相比療效無差別。三種芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）療效無差別。但不良事件存異，依西美坦胃腸道反應發生率較高，阿那曲唑和來曲唑高膽固醇血癥發生率更高。因此醫生在選擇三種藥物時，應該主要考慮不良事件、患者意愿和經濟狀況等。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ DE PLACIDO S，GALLO C，DE LAURENTIIS M，et al.Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole，upfront or after 2 years of tamoxifen，in endocrine～sensitive breast cancer（FATA-GIM3）:a randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol，2018，19（4）:474-485.
三、延長輔助內分泌治療時長的探索
方案Ⅰ 他莫昔芬5年vs他莫昔芬10年
方案評價（僅對其中6 846例ER陽性患者進行分析）
點評
該項研究入組了約7 000例乳腺癌患者，包括絕經前和絕經后的患者。結果顯示：他莫昔芬內分泌治療由5年延長至10年能進一步降低乳腺癌相關的復發和生存。他莫昔芬延長至10年增加了一些不良事件的發生風險（RR），主要包括肺栓塞1.87（95% CI 1.13～3.07），卒中1.06（95% CI 0.83～1.36），子宮內膜癌1.74（95% CI 1.30～2.34）。但缺血性心臟病的發生風險有所下降，風險比為0.75（ 95% CI 0.60～0.95）。這一研究結果與另一項英國的aTTom研究的結果類似。對這兩項研究的聯合分析結果亦證實輔助他莫昔芬治療由5年延長至10年能顯著降低乳腺癌復發和死亡風險，改善生存。亞組分析結果顯示絕經前女性獲益較絕經后女性獲益更加顯著。基于這兩項研究的結果，對于激素受體陽性的早期乳腺癌，如選用他莫昔芬內分泌治療，推薦治療時間為10年，尤其是具有高危復發因素和年輕高危的患者更加推薦。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ DAVIES C，PAN H，GODWIN J，et al.Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer:ATLAS，a randomised trial.Lancet，2013，381（9869）:805-816.
［2］ GRAY RG，REA D，HANDLEY K，et al.aTTom:Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6，953 women with early breast cancer.J Clin Oncol，2013，31:Suppl:abstract 5.
方案Ⅱ 他莫昔芬5年vs他莫昔芬5年-來曲唑5年
方案評價
續表
點評
5年他莫昔芬內分泌治療后達到絕經的患者繼續5年來曲唑治療較安慰劑能進一步提高總體DFS和遠處轉移的DFS，但總生存沒有差別。亞組分析結果顯示：對于腋窩淋巴結陽性患者，繼續來曲唑治療獲益更加明顯（HR 0.61，95% CI 0.38～0.98；P=0.04）。繼續來曲唑治療亦降低了對側乳腺癌的發生率，但差異沒有達到統計學意義。本研究在觀察到來曲唑組獲益后進行揭盲，安慰劑組中有1 579例患者交叉至來曲唑組（中位至他莫昔芬結束時間為2.8年），結果與未交叉至來曲唑組患者相比，后續使用來曲唑治療亦顯著延長DFS，提示即使對于已經完成他莫昔芬5年并暫停治療一段時間的患者，使用來曲唑延長內分泌治療仍有獲益。研究同時也顯示他莫昔芬5年后繼續來曲唑5年總體耐受良好，盡管雌激素降低相關的癥狀發生率增加，但對患者的生活質量并無顯著的影響，骨折和心血管事件的發生率亦無明顯增加。
（安 欣 史艷俠）
參考文獻
［1］ GOSS PE，INGLE JN，MARTINO S，et al.A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer.N Engl J Med，2003，349（19）:1793-1802.
［2］ GOSS PE，INGLE JN，MARTINO S，et al.Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer:updated findings from NCIC CTG MA.17.J Natl Cancer Inst，2005，97（17）:1262-1271.
［3］ WHELAN TJ，GOSS PE，INGLE JN，et al.Assessment of quality of life in MA.17:a randomized，placebocontrolled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women.J Clin Oncol，2005，23（28）:6931-6940.