第四節　C3腎小球病

C3腎小球病（C3 glomerulopathy，C3G）是近年來新定義的一組以補體C3沉積為特征的腎小球疾病。C3G病變腎小球形態表現多種多樣，根據電鏡下電子致密物的沉積部位及特點，將C3G分為致密物沉積病（dense deposit disease，DDD）和C3腎小球腎炎（C3 glomerulonephritis，C3GN）。該病發病機制與補體旁路途徑及末端通路的異常調節有關。

一、致密物沉積病

【定義】

致密物沉積病是以腎小球基底膜致密層內出現均質的、緞帶狀高電子致密物沉積為主要特征的一類慢性腎小球疾病。

【臨床特征】

1.流行病學

（1）發病率：

罕見，存在種族、地域差異，國外報道發病率占原發性腎小球疾病的1.6%～3.3%，在我國僅占0.04%～0.2%。

（2）發病年齡：

好發于兒童和青少年，少數病例超過60歲，中位年齡14歲。

（3）性別：

男女無明顯差別。

2.癥狀

主要表現為腎病綜合征、蛋白尿、血尿、持續性低補體血癥等，最終進展為慢性腎功能不全和腎衰竭。少數伴有腎外表現，包括視網膜黃斑變性、脂質代謝障礙及脈絡膜疣等。

3.實驗室檢查

血清補體C3降低，C4正常。

4.治療

目前尚無特殊有效的治療方法。主要以降壓、降脂等對癥治療，包括腎素-血管緊張素抑制劑、細胞免疫抑制、血漿置換、依庫珠單抗等。腎移植遠期療效并不樂觀，移植后復發率高達84.6%。

5.預后

預后欠佳，確診后36%～50%的DDD患者在10年內最終進展為終末期腎（end-stage renal disease，ESRD）。患者發病年齡、血肌酐水平及是否出現新月體均是影響預后的關鍵因素。

【病理變化】

1.大體特征

無特殊。

2.鏡下特征

（1）組織學特征：

腎小球病理表現呈多樣性。膜增殖型最常見，占90%。系膜增生型、輕微病變型、局灶節段壞死型、毛細血管內增生型、結節硬化型及新月體性腎炎型等相對少見，占10%。主要表現毛細血管袢彌漫性增厚，系膜區不同程度擴大，PASM-Masson染色基底膜嗜銀性減弱，呈粉紅色或灰褐色，并見具有折光性的嗜復紅蛋白沿基底膜線性沉積，嗜復紅蛋白沉積明顯者基底膜呈“夾心餅干”樣改變、假雙軌形成（圖2-4-10A～F）。腎小球基底膜、包曼囊壁和部分腎小管基底膜PAS染色強陽性（圖2-4-10G、H）。新月體性腎炎型病例，細胞性新月體最常見，纖維細胞性或纖維性新月體少見，除了新月體外，常伴有膜增殖或腎小球硬化（圖2-4-10I、J）。

（2）免疫病理：

補體C3沿毛細血管袢和系膜旁區呈不間斷或間斷線性沉積（圖2-4-11A、B），部分病例系膜區和毛細血管袢IgM弱陽性（圖2-4-11C），其他免疫球蛋白基本陰性。

3.超微結構特征

DDD具有特征性超微結構改變，因此電鏡觀察是確診DDD的主要診斷依據。主要表現為毛細血管基底膜彌漫性增厚，基底膜致密層內大量均質、連續的緞帶狀高電子致密物沉積（圖2-4-12A）。有時致密物吸收呈“蟲噬狀”改變（圖2-4-12B），有時致密物沉積不連續或有間斷，而致密物之間基底膜相對正常（圖2-4-12C）。系膜區普遍擴大，系膜區及系膜旁區電子致密物呈結節狀、環狀沉積，尤以系膜旁區明顯（圖2-4-12D）。致密物也可沉積于包曼囊壁和腎小管基底膜（圖2-4-12E），更甚者穿透基底膜腎間質（圖2-4-12F）。腎小管上皮細胞胞質內常見脂滴、蛋白滴等變性。間質可有不同程度纖維化及數量不等的淋巴細胞、單核細胞及泡沫細胞浸潤。

【鑒別診斷】

1.C3腎小球腎炎

同樣是以補體C3沉積為特征，但電鏡下電子致密物主要沉積在毛細血管袢內皮下、系膜區，偶見上皮側，少數情況也可沉積在基底膜內，但致密物的分布、形態及電子密度與DDD的“高電子密度緞帶狀”特征不同。

2.感染后腎小球腎炎

臨床病程呈自限性，病初出現鏈球菌感染，血補體C3降低，8～12周補體C3多恢復正常。光鏡及電鏡下典型病理表現為毛細血管內增生性腎小球腎炎，出現上皮側“駝峰”樣沉積物，免疫病理除C3沉積外，多伴有免疫球蛋白沉積。但少數病例C3恢復慢，病程多遷延反復或逐漸進展，并發現補體旁路途徑活化異常的相關證據，此種不符合自限性病程的病例應高度懷疑C3G可能。

3.其他腎小球腎炎DDD

組織學形態表現多種多樣，光鏡有時難以與原發或繼發性腎小球病鑒別，但DDD具有特異性免疫病理和特征性超微結構改變，電鏡觀察是確診DDD的主要診斷依據。

二、C3腎小球腎炎

【定義】

C3腎小球腎炎是除DDD外的C3腎小球病，電鏡下電子致密物沉積在腎小球毛細血管袢內皮下和/或系膜區、上皮側，甚至基膜內（非DDD樣表現為不似DDD特征性嗜鋨性緞帶狀致密物）。C3GN組織學亞型包括家族性Ⅲ型膜增生性腎小球腎炎（membranous proliferative glomerulonephritis，MPGN）、補體H因子相關蛋白5（CFHR5）腎病及單純補體C3沉積的Ⅰ型MPGN，其腎小球光鏡、電鏡表現及發病機制各有特點。

【臨床特征】

1.流行病學

（1）發病率：

罕見，發病率不到百萬分之一，存在家族遺傳性、種族、地域差異。

（2）發病年齡：

發病年齡（中位年齡21歲）高于DDD（中位年齡14歲）；與DDD不同，C3GN在兒童中少發。

（3）性別：

男女無明顯差別。

2.癥狀

常以腎病綜合征及急性腎炎綜合征起病，部分患者起病前常有上呼吸道感染史和ASO增高。主要表現為蛋白尿、血尿、伴或不伴高血壓及腎功能損害。

3.實驗室檢查

大多數患者血清補體C3降低，但程度不及DDD，C4正常。

4.治療

治療原則同DDD。

5.預后

預后相對好于DDD，50%患者持續腎功能正常，但有15%患者在10年內進展為ESRD。其預后與是否出現新月體、腎小球腎功能正常硬化和腎間質纖維化有關。

【病理變化】

1.大體特征

無特殊。

2.鏡下特征

（1）組織學特征：

腎小球病理表現呈多樣性。主要形態學表現有膜增殖型，包括家族性Ⅲ型膜增生性腎小球腎炎和單純補體C3沉積的Ⅰ型MPGN兩個亞型；此外還可表現有系膜增生型、毛細血管內增生型等。補體H因子相關蛋白5（CFHR5）腎病與CFHR5基因突變有關。C3GN出現小動脈硬化、腎小球硬化及間質纖維化比DDD更常見（圖2-4-13）。

（2）免疫病理：

毛細血管袢和系膜區補體C3呈線性或顆粒狀沉積，其他免疫球蛋白陰性（圖2-4-14）。

3.超微結構特征

電子致密物沉積的部位、形狀及電子密度無特異表現，可以沉積于腎小球毛細血管內皮下、系膜區、上皮側，甚至基底膜內，但基底膜內沉積物不出現DDD特征性的嗜鋨性高電子密度“緞帶狀”外觀。

【鑒別診斷】

C3GN診斷標準

光鏡及電鏡表現無特殊性，免疫病理以補體C3沉積為主（C3陽性強度較其他免疫球蛋白強度≥++），且排除急性鏈球菌感染后腎小球腎炎及其他腎小球病。需要與致密物沉積病、感染后腎小球腎炎、各種原發性和繼發性腎小球腎炎鑒別（參照DDD）。