第四章　代謝相關性腎小球病

第一節　糖尿病導致的腎損害

【定義】

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（包括1型和2型）糖代謝異常為主因引起的腎臟損害，是糖尿病常見的并發癥和主要死亡原因之一。1型糖尿病又稱胰島素依賴型糖尿病（insulin-dependent diabetesmellitus，IDDM），系因胰島細胞萎縮缺乏、胰島素分泌不足所致；2型糖尿病又稱胰島素非依賴型糖尿病（noninsulindependent diabetesmellitus，NIDDM），系胰島素受體異常，使胰島素抵抗及對胰島素不敏感所致。

DN的發病機制包括血流動力學改變引起的腎小球高灌注、高壓力和高濾過，氧化應激與糖代謝紊亂，胰島素抵抗，細胞因子作用以及遺傳背景等因素。

【臨床特征】

1.流行病學

（1）發病率：

我國1型糖尿病發病率為0.7%，占所有糖尿病患者的5%～10%，其中25%～40%的患者在25年內并發腎損害；2型糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，在過去數十年中呈“爆炸性”增長，在中國全部成年人口中，發病率由1980年的5%上升到2014年的10%，占所有糖尿病患者的85%～95%，并發腎損害者超過34.7%。糖尿病患者一旦發生腎臟損害，往往進行性發展直到腎功能衰竭。

（2）發病年齡：

1型糖尿病好發于兒童或青少年期，一般在35歲前發病，除了兒童之外，也可能發生在各個年齡段，特別是更年期。2型糖尿病發病年齡較1型糖尿病大，但呈年輕化趨勢。

（3）性別：

男女無明顯差異。

2.臨床分期

臨床上將DN分為腎小球濾過率增高期、蛋白尿期、腎病綜合征期和慢性腎衰竭期。目前DN臨床分期主要采用Mogenson分期法，依據蛋白尿程度及病理特點分為Ⅰ～Ⅴ期。

Ⅰ期：臨床無腎病表現。腎小球濾過率增加20%～40%，病理僅見腎小球肥大。糾正血糖，可以逆轉病變。

Ⅱ期：間歇性白蛋白尿。部分患者應激時尿白蛋白＞20μg/min，休息時無；部分患者此期正常。病理改變需電鏡證實，表現腎小球基底膜增厚，系膜基質增多。

Ⅲ期：微量持續白蛋白尿。尿白蛋白排泄率20～200μg/min，尿常規陰性。出現小動脈壁硬化病理改變。病變不可逆轉。

Ⅳ期：腎病綜合征。尿白蛋白增多至3.5g/d，腎小球濾過率降低。病理改變為腎小球硬化，腎小管萎縮及間質纖維化。

Ⅴ期：慢性腎功能衰竭。腎小球廣泛硬化，出現大量荒廢小球。

3.治療

改變生活方式，控制血壓、血糖和血脂。

4.預后

糖尿病患者一旦進入臨床蛋白尿期，腎臟損害往往難以逆轉，病情呈進行性發展直到腎衰竭。若在早期進行有力的干預治療，仍有希望防止病情發展及延緩其發展速度。

【病理變化】

1.大體特征

無特殊。

2.鏡下特征

（1）組織學特征：

1型和2型糖尿病腎病的腎臟病理改變非常相似，但相對1型而言，2型發病年齡較高、有多種因素參與腎損傷，故病變不典型且較為多樣性及異質性。

1）腎小球病變：

早期病變為腎小球肥大，進展期出現彌漫腎小球基底膜增厚、系膜增生，晚期形成結節樣病變或K-W結節（Kimmelstiel-Wilson Nodule），最后出現彌漫性硬化。

彌漫性系膜增生性病變：系膜區擴張，為正常的2～3倍，細胞增生較輕，以系膜基質增生為主，從腎小球門部開始呈放射狀分布；腎小球基底膜彌漫均勻增厚；毛細血管腔受壓狹窄。

結節性病變：由于基質合成增加，降解減少，在毛細血管袢中心區形成均質紅染的少細胞或無細胞性結節，稱為K-W結節（圖2-4-1A）。K-W結節PASM染色示同心圓排列的層狀結構，結節周邊可見一層或數層同心圓排列的細胞（圖2-4-1B）。隨著病情地進展，K-W結節體積增大，對外周袢毛細血管腔造成擠壓，基底膜與系膜分離，外周袢融合，形成“假血管瘤”樣改變（圖2-4-1C～E），這種特異改變稱為結節性糖尿病腎小球硬化癥，具有診斷價值。

腎小球囊蛋白滴狀病變（圖2-4-1F）：簡稱球囊滴（capsular drop），在包曼囊內側形成均質淚滴狀蛋白質沉積，是糖尿病腎病進展期的特異性改變。包曼囊內壁還可見一些新月狀血漿蛋白沉積物，可與球囊滴同時出現。

纖維蛋白帽（圖2-4-1G、H）：在腎小球基底膜和內皮細胞之間形成的半月形、均質的血漿蛋白沉積物，常混有脂質成分。纖維蛋白帽是糖尿病腎病進展期的改變，但無特異性，也可見于其他腎小球疾病，如局灶節段性腎小球硬化癥、狼瘡性腎炎的白金耳樣沉積物等。

糖尿病腎小球硬化癥：包括彌漫硬化型和結節硬化型，可在同一病例同時出現。有學者認為它們是糖尿病腎損害發展的不同階段，但有研究顯示，結節硬化型的腎功能損害更明顯，糖尿病視網膜病變更多見，預后更差，提示彌漫硬化型可能是結節硬化型更早期的病理類型；也有學者認為二者是不同機制形成的兩種病理表現，目前尚無定論。

2）腎小管間質和血管病變：

早期腎小管上皮細胞肥大，近端小管吸收糖類和蛋白質增多，使之空泡變性及蛋白樣顆粒變性。腎小管基底膜彌漫均勻增厚，往往與腎小球基底膜增厚同時出現。晚期腎小管萎縮，基底膜分層。間質水腫、纖維化，淋巴、單核細胞浸潤。

入球小動脈和出球小動脈透明變性，出現均質、紅染的蛋白質在血管壁全層沉積；間質小動脈壁增厚、硬化（圖2-4-1I）。

（2）免疫病理：

IgG沿腎小球毛細血管袢線狀沉積（圖2-4-2），此現象在1型糖尿病腎病更常見，已證實這是一種非特異性沉積，并非免疫球蛋白沉積。系膜區、球囊滴和纖維蛋白帽等區域可見IgM沉積，也屬于血漿蛋白非特異性沉積。

3.超微結構特征

早期就可出現腎小球基底膜均勻增厚，晚期增厚更為明顯，可達正常基底膜厚度的10倍（正常成人基底膜厚度300～400nm）。基底膜正常結構消失，代之以均質的基底膜樣物質。足細胞腫脹，足突融合，胞質空泡變，或足細胞脫落，基底膜裸露。系膜基質顯著增多，并有膠原纖維出現，系膜細胞減少，形成K-W結節（圖2-4-3A、B）。腎小球一般沒有免疫復合物沉積。此外，包曼囊內側電子致密物沉積形成均質性球囊滴，是糖尿病腎病的特異性改變（圖2-4-3C）。

【鑒別診斷】

1.合并其他腎病損害的糖尿病腎病

據文獻報道，糖尿病腎病患者中約27%合并其他類型腎病，主要有膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎、IgA腎病、乙型肝炎病毒相關性腎炎、毛細血管內增生性腎小球腎炎等，13%屬于缺血性損害，典型的糖尿病腎病占60%。因此在診斷糖尿病腎病時，需要對合并其他腎病的可能性進行排除性診斷（圖2-4-4）。

2.其他具有相似系膜結節狀硬化性病變的腎小球病

（1）淀粉樣變性腎病：

腎小球系膜區出現無定型物質沉積，偏光顯微鏡下剛果紅染色顯示淡蘋果綠雙折光性，電鏡下系膜區和/或基底膜上皮下可見直徑10nm左右無分支纖維淀粉絲。

（2）單克隆免疫球蛋白沉積性腎病：

無糖尿病史，血清中有異常單克隆免疫球蛋白存在。部分病例呈結節性腎小球硬化改變，免疫病理示κ或λ輕鏈陽性，電鏡下腎小球基底膜內皮下、腎小管基底膜見電子致密物線性沉積。

（3）膜增殖性腎小球腎炎：

慢性腎炎、腎病綜合征病史。系膜細胞、基質增生，血管袢雙軌改變；免疫病理見免疫復合物在毛細血管袢和系膜區沉積；電鏡下見腎小球基底膜內皮下和/或上皮下電子致密沉積物。

（4）纖連蛋白腎小球病：

腎病綜合征病史。系膜結節性硬化，免疫病理示Fibronectin強陽性，電鏡下短纖維樣物沉積。

（5）Ⅲ型膠原腎小球病：

腎病綜合征病史。系膜結節性硬化，免疫病理示Ⅲ型膠原陽性，電鏡下可見病變部位直徑60～100nm成束排列的膠原纖維。

（6）特發性結節狀腎小球硬化癥：

病因不明，無糖尿病史，可能與高血壓引起長期腎小球缺血及大量吸煙有關。腎小球系膜基質彌漫性增生，呈系膜結節狀硬化，免疫病理陰性及電鏡無電子致密物。

（7）免疫觸須樣腎小球病及纖維樣腎小球病：

兩者臨床特征、光鏡及免疫病理難以鑒別。電鏡下免疫觸須樣腎小球病系膜區或基底膜內有直徑30～50nm、排列規則的中空微管樣結構沉積是確診依據，而纖維樣腎小球病可見特征性直徑15～25nm的、無分支、雜亂排列的纖維樣物質沉積。目前已證實兩者的纖維樣物質和中空微管狀結構常同時存在同一病例中，故認為免疫觸須樣腎小球病是纖維樣腎小球病的一種亞型。