第四章　代謝相關(guān)性腎小球病

第一節(jié)　糖尿病導(dǎo)致的腎損害

【定義】

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（包括1型和2型）糖代謝異常為主因引起的腎臟損害，是糖尿病常見的并發(fā)癥和主要死亡原因之一。1型糖尿病又稱胰島素依賴型糖尿病（insulin-dependent diabetesmellitus，IDDM），系因胰島細(xì)胞萎縮缺乏、胰島素分泌不足所致；2型糖尿病又稱胰島素非依賴型糖尿病（noninsulindependent diabetesmellitus，NIDDM），系胰島素受體異常，使胰島素抵抗及對(duì)胰島素不敏感所致。

DN的發(fā)病機(jī)制包括血流動(dòng)力學(xué)改變引起的腎小球高灌注、高壓力和高濾過，氧化應(yīng)激與糖代謝紊亂，胰島素抵抗，細(xì)胞因子作用以及遺傳背景等因素。

【臨床特征】

1.流行病學(xué)

（1）發(fā)病率：

我國(guó)1型糖尿病發(fā)病率為0.7%，占所有糖尿病患者的5%～10%，其中25%～40%的患者在25年內(nèi)并發(fā)腎損害；2型糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，在過去數(shù)十年中呈“爆炸性”增長(zhǎng)，在中國(guó)全部成年人口中，發(fā)病率由1980年的5%上升到2014年的10%，占所有糖尿病患者的85%～95%，并發(fā)腎損害者超過34.7%。糖尿病患者一旦發(fā)生腎臟損害，往往進(jìn)行性發(fā)展直到腎功能衰竭。

（2）發(fā)病年齡：

1型糖尿病好發(fā)于兒童或青少年期，一般在35歲前發(fā)病，除了兒童之外，也可能發(fā)生在各個(gè)年齡段，特別是更年期。2型糖尿病發(fā)病年齡較1型糖尿病大，但呈年輕化趨勢(shì)。

（3）性別：

男女無明顯差異。

2.臨床分期

臨床上將DN分為腎小球?yàn)V過率增高期、蛋白尿期、腎病綜合征期和慢性腎衰竭期。目前DN臨床分期主要采用Mogenson分期法，依據(jù)蛋白尿程度及病理特點(diǎn)分為Ⅰ～Ⅴ期。

Ⅰ期：臨床無腎病表現(xiàn)。腎小球?yàn)V過率增加20%～40%，病理僅見腎小球肥大。糾正血糖，可以逆轉(zhuǎn)病變。

Ⅱ期：間歇性白蛋白尿。部分患者應(yīng)激時(shí)尿白蛋白＞20μg/min，休息時(shí)無；部分患者此期正常。病理改變需電鏡證實(shí)，表現(xiàn)腎小球基底膜增厚，系膜基質(zhì)增多。

Ⅲ期：微量持續(xù)白蛋白尿。尿白蛋白排泄率20～200μg/min，尿常規(guī)陰性。出現(xiàn)小動(dòng)脈壁硬化病理改變。病變不可逆轉(zhuǎn)。

Ⅳ期：腎病綜合征。尿白蛋白增多至3.5g/d，腎小球?yàn)V過率降低。病理改變?yōu)槟I小球硬化，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。

Ⅴ期：慢性腎功能衰竭。腎小球廣泛硬化，出現(xiàn)大量荒廢小球。

3.治療

改變生活方式，控制血壓、血糖和血脂。

4.預(yù)后

糖尿病患者一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期，腎臟損害往往難以逆轉(zhuǎn)，病情呈進(jìn)行性發(fā)展直到腎衰竭。若在早期進(jìn)行有力的干預(yù)治療，仍有希望防止病情發(fā)展及延緩其發(fā)展速度。

【病理變化】

1.大體特征

無特殊。

2.鏡下特征

（1）組織學(xué)特征：

1型和2型糖尿病腎病的腎臟病理改變非常相似，但相對(duì)1型而言，2型發(fā)病年齡較高、有多種因素參與腎損傷，故病變不典型且較為多樣性及異質(zhì)性。

1）腎小球病變：

早期病變?yōu)槟I小球肥大，進(jìn)展期出現(xiàn)彌漫腎小球基底膜增厚、系膜增生，晚期形成結(jié)節(jié)樣病變或K-W結(jié)節(jié)（Kimmelstiel-Wilson Nodule），最后出現(xiàn)彌漫性硬化。

彌漫性系膜增生性病變：系膜區(qū)擴(kuò)張，為正常的2～3倍，細(xì)胞增生較輕，以系膜基質(zhì)增生為主，從腎小球門部開始呈放射狀分布；腎小球基底膜彌漫均勻增厚；毛細(xì)血管腔受壓狹窄。

結(jié)節(jié)性病變：由于基質(zhì)合成增加，降解減少，在毛細(xì)血管袢中心區(qū)形成均質(zhì)紅染的少細(xì)胞或無細(xì)胞性結(jié)節(jié)，稱為K-W結(jié)節(jié)（圖2-4-1A）。K-W結(jié)節(jié)PASM染色示同心圓排列的層狀結(jié)構(gòu)，結(jié)節(jié)周邊可見一層或數(shù)層同心圓排列的細(xì)胞（圖2-4-1B）。隨著病情地進(jìn)展，K-W結(jié)節(jié)體積增大，對(duì)外周袢毛細(xì)血管腔造成擠壓，基底膜與系膜分離，外周袢融合，形成“假血管瘤”樣改變（圖2-4-1C～E），這種特異改變稱為結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化癥，具有診斷價(jià)值。

腎小球囊蛋白滴狀病變（圖2-4-1F）：簡(jiǎn)稱球囊滴（capsular drop），在包曼囊內(nèi)側(cè)形成均質(zhì)淚滴狀蛋白質(zhì)沉積，是糖尿病腎病進(jìn)展期的特異性改變。包曼囊內(nèi)壁還可見一些新月狀血漿蛋白沉積物，可與球囊滴同時(shí)出現(xiàn)。

纖維蛋白帽（圖2-4-1G、H）：在腎小球基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞之間形成的半月形、均質(zhì)的血漿蛋白沉積物，常混有脂質(zhì)成分。纖維蛋白帽是糖尿病腎病進(jìn)展期的改變，但無特異性，也可見于其他腎小球疾病，如局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、狼瘡性腎炎的白金耳樣沉積物等。

糖尿病腎小球硬化癥：包括彌漫硬化型和結(jié)節(jié)硬化型，可在同一病例同時(shí)出現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為它們是糖尿病腎損害發(fā)展的不同階段，但有研究顯示，結(jié)節(jié)硬化型的腎功能損害更明顯，糖尿病視網(wǎng)膜病變更多見，預(yù)后更差，提示彌漫硬化型可能是結(jié)節(jié)硬化型更早期的病理類型；也有學(xué)者認(rèn)為二者是不同機(jī)制形成的兩種病理表現(xiàn)，目前尚無定論。

2）腎小管間質(zhì)和血管病變：

早期腎小管上皮細(xì)胞肥大，近端小管吸收糖類和蛋白質(zhì)增多，使之空泡變性及蛋白樣顆粒變性。腎小管基底膜彌漫均勻增厚，往往與腎小球基底膜增厚同時(shí)出現(xiàn)。晚期腎小管萎縮，基底膜分層。間質(zhì)水腫、纖維化，淋巴、單核細(xì)胞浸潤(rùn)。

入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈透明變性，出現(xiàn)均質(zhì)、紅染的蛋白質(zhì)在血管壁全層沉積；間質(zhì)小動(dòng)脈壁增厚、硬化（圖2-4-1I）。

（2）免疫病理：

IgG沿腎小球毛細(xì)血管袢線狀沉積（圖2-4-2），此現(xiàn)象在1型糖尿病腎病更常見，已證實(shí)這是一種非特異性沉積，并非免疫球蛋白沉積。系膜區(qū)、球囊滴和纖維蛋白帽等區(qū)域可見IgM沉積，也屬于血漿蛋白非特異性沉積。

3.超微結(jié)構(gòu)特征

早期就可出現(xiàn)腎小球基底膜均勻增厚，晚期增厚更為明顯，可達(dá)正常基底膜厚度的10倍（正常成人基底膜厚度300～400nm）。基底膜正常結(jié)構(gòu)消失，代之以均質(zhì)的基底膜樣物質(zhì)。足細(xì)胞腫脹，足突融合，胞質(zhì)空泡變，或足細(xì)胞脫落，基底膜裸露。系膜基質(zhì)顯著增多，并有膠原纖維出現(xiàn)，系膜細(xì)胞減少，形成K-W結(jié)節(jié)（圖2-4-3A、B）。腎小球一般沒有免疫復(fù)合物沉積。此外，包曼囊內(nèi)側(cè)電子致密物沉積形成均質(zhì)性球囊滴，是糖尿病腎病的特異性改變（圖2-4-3C）。

【鑒別診斷】

1.合并其他腎病損害的糖尿病腎病

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病腎病患者中約27%合并其他類型腎病，主要有膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎、IgA腎病、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎等，13%屬于缺血性損害，典型的糖尿病腎病占60%。因此在診斷糖尿病腎病時(shí)，需要對(duì)合并其他腎病的可能性進(jìn)行排除性診斷（圖2-4-4）。

2.其他具有相似系膜結(jié)節(jié)狀硬化性病變的腎小球病

（1）淀粉樣變性腎病：

腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)無定型物質(zhì)沉積，偏光顯微鏡下剛果紅染色顯示淡蘋果綠雙折光性，電鏡下系膜區(qū)和/或基底膜上皮下可見直徑10nm左右無分支纖維淀粉絲。

（2）單克隆免疫球蛋白沉積性腎病：

無糖尿病史，血清中有異常單克隆免疫球蛋白存在。部分病例呈結(jié)節(jié)性腎小球硬化改變，免疫病理示κ或λ輕鏈陽性，電鏡下腎小球基底膜內(nèi)皮下、腎小管基底膜見電子致密物線性沉積。

（3）膜增殖性腎小球腎炎：

慢性腎炎、腎病綜合征病史。系膜細(xì)胞、基質(zhì)增生，血管袢雙軌改變；免疫病理見免疫復(fù)合物在毛細(xì)血管袢和系膜區(qū)沉積；電鏡下見腎小球基底膜內(nèi)皮下和/或上皮下電子致密沉積物。

（4）纖連蛋白腎小球病：

腎病綜合征病史。系膜結(jié)節(jié)性硬化，免疫病理示Fibronectin強(qiáng)陽性，電鏡下短纖維樣物沉積。

（5）Ⅲ型膠原腎小球病：

腎病綜合征病史。系膜結(jié)節(jié)性硬化，免疫病理示Ⅲ型膠原陽性，電鏡下可見病變部位直徑60～100nm成束排列的膠原纖維。

（6）特發(fā)性結(jié)節(jié)狀腎小球硬化癥：

病因不明，無糖尿病史，可能與高血壓引起長(zhǎng)期腎小球缺血及大量吸煙有關(guān)。腎小球系膜基質(zhì)彌漫性增生，呈系膜結(jié)節(jié)狀硬化，免疫病理陰性及電鏡無電子致密物。

（7）免疫觸須樣腎小球病及纖維樣腎小球病：

兩者臨床特征、光鏡及免疫病理難以鑒別。電鏡下免疫觸須樣腎小球病系膜區(qū)或基底膜內(nèi)有直徑30～50nm、排列規(guī)則的中空微管樣結(jié)構(gòu)沉積是確診依據(jù)，而纖維樣腎小球病可見特征性直徑15～25nm的、無分支、雜亂排列的纖維樣物質(zhì)沉積。目前已證實(shí)兩者的纖維樣物質(zhì)和中空微管狀結(jié)構(gòu)常同時(shí)存在同一病例中，故認(rèn)為免疫觸須樣腎小球病是纖維樣腎小球病的一種亞型。