第三章　遺傳性腎病

第一節　Alport綜合征

【定義】

Alport綜合征（Alport syndrome，AS），又稱遺傳性進行性腎炎（hereditary progressive glomerulonephritis），主要表現為血尿、腎功能進行性減退，并伴有感音神經性耳聾和眼部病變的遺傳性腎小球基底膜疾病。

【臨床特征】

1.流行病學

（1）發病率：

Alport綜合征（家族性出血性腎炎）并非罕見，現已報道約100人家系，是導致終末期腎病的原因之一。此病約占腎活檢病例的1%，在歐洲透析與移植病例中此病約為3%。主要遺傳方式是X連鎖顯性、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳，少數為新發突變。

（2）發病年齡：

常見于兒童期。

（3）性別：

男女均可發病，以男性居多。

2.癥狀

Alport綜合征的腎臟損害主要臨床表現為血尿、蛋白尿，其中以血尿最常見且是首發癥狀。通常男性臨床表現重于女性，X連鎖遺傳的男性患者100%表現為鏡下血尿，67%的Alport綜合征男性患者有發作性肉眼血尿，多數在10～15歲前。肉眼血尿可在上呼吸道感染或勞累后出現。X連鎖遺傳的女性患者約90%表現為鏡下血尿，但只有少部分表現為肉眼血尿。隨著年齡增長或者血尿持續存在，約30%的患者會出現蛋白尿甚至發展到腎病綜合征，最終進展為腎功能不全或腎功能衰竭。約50%的患者伴有進行性感音神經性耳聾，男性出現的年齡要比女性早，約70%患者伴有眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、眼底黃斑周圍點狀和斑點狀視網膜病變以及視網膜赤道部視網膜病變。

3.實驗室檢查

（1）蛋白尿：

約3/4患兒有蛋白尿，蛋白尿開始輕微，常隨病程而加重，24h尿蛋白量小于1g。

（2）血尿：

最初為無癥狀性血尿或復發性血尿，之后逐漸轉為持續性血尿，上呼吸道感染后血尿加劇。幼兒或兒童期肉眼血尿明顯。

（3）腎功能檢查：

在幼童期大多正常，之后男性患者腎功能逐漸減退，多數在20～30歲出現腎功能衰竭，約占小兒腎功能衰竭的3%，偶爾女性患者在青春期即進入腎功能不全。

（4）血清學檢查：

可合并高脂血癥、高脯氨酸血癥等。

4.治療

本征無特效治療，激素和免疫抑制劑對延緩進展無效，有報道血管緊張素轉換酶抑制劑有可能延緩進展，對已進入腎功能衰竭者則行替代治療，在移植腎上有2%～6%出現抗基底膜腎炎。腹膜透析、血液透析及腎移植可延長患者壽命，亦有少數患者在透析療法治療下，存活達40歲以上。

5.預后

本病征預后不良。反復血尿可持續多年，其預后與性別密切相關。男性病例呈進行性發展，通常于20歲后漸進入慢性腎功能衰竭；女性患者較輕，很少進入腎衰，但若妊娠即可使病情惡化。

【發病機制】

Alport綜合征是一種基底膜疾病，參與基底膜組成的Ⅳ型膠原是由三條α鏈組成的三螺旋結構蛋白，目前發現有6種不同的α（僅α1～α6）鏈。Alport綜合征是由編碼Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈的編碼基因COL4A3、COL4A4和COL4A5突變導致的一種基底膜疾病，文獻報道上述基因的突變位點已超過500個，約85%的AS病例為X性連鎖Alport綜合征，其余15%為常染色體隱性遺傳Alport綜合征，而常染色體顯性遺傳Alport綜合征罕見。當X鏈出現突變時，女性的另一條X鏈可與突變X鏈互補，所以女性Alport綜合征患者癥狀較輕，可終生無腎衰竭的癥狀。

【病理變化】

1.大體特征

早期無明顯改變，后期體積縮小，皮質變薄，呈萎縮腎。

2.鏡下特征

（1）組織學特點：

無特殊診斷意義的病理改變，早期腎小球病變不明顯，部分病例表現不同程度系膜增生性病變（圖2-3-1A、B），或者局灶節段性腎小球硬化，部分病例可出現不成熟嬰兒型腎小球（以20歲以前的病例多見），后期出現球性硬化或缺血性硬化。由于腎小球基底膜Ⅳ型膠原的異常，出現PASM染色不易著色現象。早期腎小管和間質病變不明顯，在疾病中、后期出現程度不等的腎小管萎縮和腎間質纖維化。腎間質除淋巴細胞、單核細胞浸潤外，并可見多少不等的泡沫細胞（圖2-3-1C、D），這些泡沫細胞部分來源于吞噬了脂類物質的單核巨噬細胞，部分來源于重度空泡變性的腎小管上皮細胞。腎小動脈后期出現不同程度的管壁增厚。

（2）免疫熒光：

多數陰性，部分可見IgM不同程度陽性。Ⅳ型膠原分子α3、α5鏈呈陰性或弱陽性，正常人呈強陽性。

3.超微結構特征

透射電鏡檢查是診斷Alport綜合征的主要手段。主要表現為腎小球基底膜彌漫性不規則增厚或厚薄不均，正?；啄づc增厚、變薄基底膜相間，呈扭曲狀。致密層增厚、疏松、縱向撕裂分層，呈板層狀、纖維狀或者網格狀結構，其中可見微小電子致密顆粒（圖2-3-2）。腎小管基底膜也出現上述特征性改變。腎小球足細胞足突不同程度消失或融合。早期腎小管間質和小動脈無特異性改變，后期腎小管萎縮，腎間質纖維化。

【鑒別診斷】

1.薄基底膜腎病

兩者均是Ⅳ型膠原α鏈突變，有相似臨床表現和病理改變。透射電鏡檢查是區別Alport綜合征和薄基底膜腎病的主要手段，前者腎小球基底膜增厚或厚薄不均，出現節段性菲薄或撕裂分層，而薄基底膜腎病基底膜呈彌漫性菲薄，無撕裂分層。另外Alport綜合征伴有耳聾和眼部病變，而薄基底膜腎病沒有這些表現。

2.恢復期膜性腎病

恢復期膜性腎病因免疫復合物的沉積和吸收常交替出現，基底膜也會出現類似分層、撕裂或波浪形改變，但此種結構是節段性、不彌漫，結合電鏡、免疫熒光和臨床癥狀很容易鑒別。

3.腎間質的泡沫細胞

常見于各種腎病綜合征的腎小球病，不能作為診斷Alport綜合征的主要依據，但可以是診斷Alport綜合征的重要線索之一。