第三章　遺傳性腎病

第一節(jié)　Alport綜合征

【定義】

Alport綜合征（Alport syndrome，AS），又稱遺傳性進行性腎炎（hereditary progressive glomerulonephritis），主要表現(xiàn)為血尿、腎功能進行性減退，并伴有感音神經(jīng)性耳聾和眼部病變的遺傳性腎小球基底膜疾病。

【臨床特征】

1.流行病學(xué)

（1）發(fā)病率：

Alport綜合征（家族性出血性腎炎）并非罕見，現(xiàn)已報道約100人家系，是導(dǎo)致終末期腎病的原因之一。此病約占腎活檢病例的1%，在歐洲透析與移植病例中此病約為3%。主要遺傳方式是X連鎖顯性、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳，少數(shù)為新發(fā)突變。

（2）發(fā)病年齡：

常見于兒童期。

（3）性別：

男女均可發(fā)病，以男性居多。

2.癥狀

Alport綜合征的腎臟損害主要臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，其中以血尿最常見且是首發(fā)癥狀。通常男性臨床表現(xiàn)重于女性，X連鎖遺傳的男性患者100%表現(xiàn)為鏡下血尿，67%的Alport綜合征男性患者有發(fā)作性肉眼血尿，多數(shù)在10～15歲前。肉眼血尿可在上呼吸道感染或勞累后出現(xiàn)。X連鎖遺傳的女性患者約90%表現(xiàn)為鏡下血尿，但只有少部分表現(xiàn)為肉眼血尿。隨著年齡增長或者血尿持續(xù)存在，約30%的患者會出現(xiàn)蛋白尿甚至發(fā)展到腎病綜合征，最終進展為腎功能不全或腎功能衰竭。約50%的患者伴有進行性感音神經(jīng)性耳聾，男性出現(xiàn)的年齡要比女性早，約70%患者伴有眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、眼底黃斑周圍點狀和斑點狀視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜赤道部視網(wǎng)膜病變。

3.實驗室檢查

（1）蛋白尿：

約3/4患兒有蛋白尿，蛋白尿開始輕微，常隨病程而加重，24h尿蛋白量小于1g。

（2）血尿：

最初為無癥狀性血尿或復(fù)發(fā)性血尿，之后逐漸轉(zhuǎn)為持續(xù)性血尿，上呼吸道感染后血尿加劇。幼兒或兒童期肉眼血尿明顯。

（3）腎功能檢查：

在幼童期大多正常，之后男性患者腎功能逐漸減退，多數(shù)在20～30歲出現(xiàn)腎功能衰竭，約占小兒腎功能衰竭的3%，偶爾女性患者在青春期即進入腎功能不全。

（4）血清學(xué)檢查：

可合并高脂血癥、高脯氨酸血癥等。

4.治療

本征無特效治療，激素和免疫抑制劑對延緩進展無效，有報道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有可能延緩進展，對已進入腎功能衰竭者則行替代治療，在移植腎上有2%～6%出現(xiàn)抗基底膜腎炎。腹膜透析、血液透析及腎移植可延長患者壽命，亦有少數(shù)患者在透析療法治療下，存活達(dá)40歲以上。

5.預(yù)后

本病征預(yù)后不良。反復(fù)血尿可持續(xù)多年，其預(yù)后與性別密切相關(guān)。男性病例呈進行性發(fā)展，通常于20歲后漸進入慢性腎功能衰竭；女性患者較輕，很少進入腎衰，但若妊娠即可使病情惡化。

【發(fā)病機制】

Alport綜合征是一種基底膜疾病，參與基底膜組成的Ⅳ型膠原是由三條α鏈組成的三螺旋結(jié)構(gòu)蛋白，目前發(fā)現(xiàn)有6種不同的α（僅α1～α6）鏈。Alport綜合征是由編碼Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈的編碼基因COL4A3、COL4A4和COL4A5突變導(dǎo)致的一種基底膜疾病，文獻報道上述基因的突變位點已超過500個，約85%的AS病例為X性連鎖Alport綜合征，其余15%為常染色體隱性遺傳Alport綜合征，而常染色體顯性遺傳Alport綜合征罕見。當(dāng)X鏈出現(xiàn)突變時，女性的另一條X鏈可與突變X鏈互補，所以女性Alport綜合征患者癥狀較輕，可終生無腎衰竭的癥狀。

【病理變化】

1.大體特征

早期無明顯改變，后期體積縮小，皮質(zhì)變薄，呈萎縮腎。

2.鏡下特征

（1）組織學(xué)特點：

無特殊診斷意義的病理改變，早期腎小球病變不明顯，部分病例表現(xiàn)不同程度系膜增生性病變（圖2-3-1A、B），或者局灶節(jié)段性腎小球硬化，部分病例可出現(xiàn)不成熟嬰兒型腎小球（以20歲以前的病例多見），后期出現(xiàn)球性硬化或缺血性硬化。由于腎小球基底膜Ⅳ型膠原的異常，出現(xiàn)PASM染色不易著色現(xiàn)象。早期腎小管和間質(zhì)病變不明顯，在疾病中、后期出現(xiàn)程度不等的腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。腎間質(zhì)除淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤外，并可見多少不等的泡沫細(xì)胞（圖2-3-1C、D），這些泡沫細(xì)胞部分來源于吞噬了脂類物質(zhì)的單核巨噬細(xì)胞，部分來源于重度空泡變性的腎小管上皮細(xì)胞。腎小動脈后期出現(xiàn)不同程度的管壁增厚。

（2）免疫熒光：

多數(shù)陰性，部分可見IgM不同程度陽性。Ⅳ型膠原分子α3、α5鏈呈陰性或弱陽性，正常人呈強陽性。

3.超微結(jié)構(gòu)特征

透射電鏡檢查是診斷Alport綜合征的主要手段。主要表現(xiàn)為腎小球基底膜彌漫性不規(guī)則增厚或厚薄不均，正常基底膜與增厚、變薄基底膜相間，呈扭曲狀。致密層增厚、疏松、縱向撕裂分層，呈板層狀、纖維狀或者網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，其中可見微小電子致密顆粒（圖2-3-2）。腎小管基底膜也出現(xiàn)上述特征性改變。腎小球足細(xì)胞足突不同程度消失或融合。早期腎小管間質(zhì)和小動脈無特異性改變，后期腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化。

【鑒別診斷】

1.薄基底膜腎病

兩者均是Ⅳ型膠原α鏈突變，有相似臨床表現(xiàn)和病理改變。透射電鏡檢查是區(qū)別Alport綜合征和薄基底膜腎病的主要手段，前者腎小球基底膜增厚或厚薄不均，出現(xiàn)節(jié)段性菲薄或撕裂分層，而薄基底膜腎病基底膜呈彌漫性菲薄，無撕裂分層。另外Alport綜合征伴有耳聾和眼部病變，而薄基底膜腎病沒有這些表現(xiàn)。

2.恢復(fù)期膜性腎病

恢復(fù)期膜性腎病因免疫復(fù)合物的沉積和吸收常交替出現(xiàn)，基底膜也會出現(xiàn)類似分層、撕裂或波浪形改變，但此種結(jié)構(gòu)是節(jié)段性、不彌漫，結(jié)合電鏡、免疫熒光和臨床癥狀很容易鑒別。

3.腎間質(zhì)的泡沫細(xì)胞

常見于各種腎病綜合征的腎小球病，不能作為診斷Alport綜合征的主要依據(jù)，但可以是診斷Alport綜合征的重要線索之一。