第四節　膜性腎病/膜性腎小球腎炎

【定義】

膜性腎病/膜性腎小球腎炎（membranous nephropathy/membranous glomerulonephritis，MN）是指以腎病綜合征為主要表現，腎小球基底膜增厚伴有上皮下免疫復合物沉積為主的一組病變。分為原發性/特發性和繼發性兩類，前者約占80%，原因不明，后者臨床伴有明確非腎炎疾病，如惡性腫瘤（肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤等）、自身免疫性疾病、病毒感染及藥物相關性等。一般認為MN發病機制是抗腎小球上皮細胞膜抗體介導的損傷，激活補體C5b-9補體膜攻擊復合物，損傷內皮細胞，破壞濾過膜屏障，同時細胞免疫激活，細胞毒性T細胞數量增多，抑制性T細胞下降，足細胞損傷；同時還有遺傳等因素，西方人群HLADR-3的檢出率較高。中性肽鏈內切酶（neutral endopeptidase，NEP）、M型磷脂酶A2受體（phospholipase A2 Receptor，PLA2R）等相關腎病抗原是MN發病機制研究的重要方向，也是目前的研究熱點。

【臨床特征】

1.流行病學

（1）發病率：

原發性/特發性MN約占70%～80%，繼發性MN約占20%～30%，兒童MN約占5%，多為繼發性MN。

（2）發病年齡：

多見于成人，青年及中年人多見，部分為老年人，好發年齡段30～60歲（平均年齡40歲）。

（3）性別：

男性為多。

2.癥狀

70%～80%呈腎病綜合征表現，蛋白尿，輕度低蛋白血癥、高脂血癥，后期尿蛋白減少，高脂血癥減輕。

3.實驗室檢查

（1）蛋白尿：

80%有蛋白尿，為非選擇性蛋白尿，20%表現為選擇性蛋白尿，尿中C5b-9，C3增多，與MN的活動性相關。

（2）血尿：

可有鏡下血尿，但肉眼血尿罕見。

（3）腎功能檢查：

早期腎功能多正常，起病數周至數月因腎小球濾過下降、間質病變等因素，可逐漸出現腎功能不全及尿毒癥。

（4）血清免疫球蛋白和補體：

多個免疫球蛋白和補體升高，有低蛋白血癥者IgG可降低。

4.治療

①飲食治療：腎功能正常時，蛋白質攝入0.8～1g/（kg·d），限制蛋白質攝入后，能否提高緩解率還未得到證實。②降血壓：選擇藥物ACEI和ARB類藥物降低蛋白尿、保護腎功能，選擇β受體拮抗劑降血壓、進一步減少蛋白尿，血壓控制目標在140mmHg以下。③治療水腫：限制鈉鹽，選用利尿劑利尿，聯合用藥，重度水腫患者可采用SCUF等治療。④MN的治療以激素、他克莫司等聯合為主，對癥支持治療，激素抵抗的患者用細胞毒性藥物治療，新近研究顯示，可選擇Ritumximab靶向治療。

5.預后

早期的MN預后較好，無并發癥及合并其他腫瘤者良好預后，但是有些可并發其他疾病，如心血管疾病等。預后差的危險因素包括：老年人（年齡在50歲以上）；高血壓難以控制；大量蛋白尿；腎小球濾過率降低；合并其他類型的腎臟病，如FSGS或新月體腎炎等。

【病理變化】

1.大體特征

腎腫脹、體積增大、灰白色，稱為“大白腎”。末期，腎體積縮小，被膜皺縮，切面細顆狀、質中。

2.鏡下特征

（1）光鏡特征：

腎小球呈彌漫性病變，因病程的進展不同表現各異，但是總的表現為腎小球基底膜病變，腎小球基底膜彌漫性增厚，可有細小的釘突，雙軌形成，可有鏈條化；血管攀擴張淤血，有或無血栓形成。一般不伴有血管內皮細胞增生或炎性滲出，腎小管萎縮程度不一，有或無蛋白管型；間質多少不等纖維化。常有動脈硬化。依據疾病發展過程中不同的病理表現，將MN分為5期（圖2-1-11），下文將簡述各期病理特征。免疫病理示腎小球基底膜見IgG、C3、C3d及C4d沉積，呈均勻一致。

Ⅰ期：光鏡下腎小球結構基本正常，腎小球毛細血管袢僵硬，內皮細胞水腫、空泡變性，系膜增生不明顯。PASM-Masson切片中，上皮細胞下可見細小嗜酸性免疫復合物沉積，也可無此特點。免疫病理示腎小球毛細血管袢基底膜有IgG、C3、C3d等沉積，呈細小顆粒狀，系膜區無免疫復合物及補體沉積。電鏡檢查示腎小球毛細血管袢基底膜有電子致密物沉積。Ⅰ期的MN診斷上容易誤診和漏診，確切診斷依據是免疫病理和電鏡基底膜有沉積物（圖2-1-12A）。

Ⅱ期：光鏡下腎小球毛細血管袢基底膜彌漫性增厚，使基底膜向外突起，形成特征性“釘突”樣表現，大小可不等，在不同的腎小球，“釘突”多少不等，分布不均。系膜增生不明顯，PASM-Masson切片中，上皮下見嗜酸性免疫復合物沉積，釘突之間PAS染色陰性。免疫病理示腎小球毛細血管袢基底膜彌漫性IgG、C3、C3d及C4d沉積，系膜區無或僅有少量免疫復合物沉積，IgA通常陰性。電鏡檢查示腎小球毛細血管袢GBM見電子致密物沉積（圖2-1-12B、C）。

Ⅲ期：光鏡下腎小球毛細血管袢基底膜彌漫性增厚，PASM-Masson切片中腎小球基底膜見釘突、雙軌、鏈條樣表現，系膜輕度增生。免疫病理示腎小球毛細血管袢GBM見IgG、C3、C3d及C4d沉積，沉積物呈塊狀、帶狀。電鏡檢查示腎小球毛細血管袢GBM見電子致密物沉積，部分呈雙層階梯樣（圖2-1-12D）。

Ⅳ期：溶解吸收期，腎小球毛細血管袢基底膜肥厚，部分呈蟲蝕樣改變，部分基底膜節段性硬化繼而球性硬化，毛細血管腔閉塞，“釘突”消失，系膜輕度增生。腎間質見多少不等單核細胞浸潤，腎小管萎縮及纖維化（圖2-1-12E）。免疫病理示腎小球毛細血管袢GBM見多少不等的IgG、C3、C3d及C4d沉積。電鏡檢查示腎小球毛細血管袢GBM有或無電子致密物沉積。

Ⅴ期：腎小球恢復正常期。

（2）免疫病理：

免疫組化和免疫熒光檢查示，Ⅰ～Ⅲ期腎小球血管袢基底膜可見IgG（圖2-1-13A～C）、C3d（圖2-1-13D）、C3（圖2-1-13E）及C4d呈細顆粒狀沉積，系膜區無沉積，Ⅲ期腎小球血管袢基底膜上皮下見免疫復合物沉積，可見“雙軌樣”結構（圖2-1-13F）。繼發性MN也可有此特征，如狼瘡性腎炎（圖2-1-13G）、乙型肝炎病毒相關性腎炎等。Ⅳ期由于免疫復合物吸收，可有少量或無免疫復合物沉積（圖2-1-13H）。Ⅴ期，無免疫復合物沉積，腎小球硬化，病變修復，治療等影響，免疫復合物吸收，免疫球蛋白和補體沉積量較少，偶爾IgA、IgM、C1q微弱陽性。

3.超微結構特征

腎小球血管袢基底膜見電子致密物沉積，系膜區無或僅有少量沉積（圖2-1-14）。

【鑒別診斷】

1.FSGS

形態學上與Ⅰ，Ⅱ期MN易混淆，但是病理學上FSGS的本質是局灶/節段腎小球硬化，免疫病理系膜區僅有IgM沉積，無其他免疫復合物及補體沉積。電鏡下無電子致密物沉積，這是與MN的本質區別。

2.MCD

MCD的病理學特征是腎小球病變輕微，免疫病理無免疫復合物及補體沉積。電鏡下足細胞的足突融合或消失，無電子致密物沉積，這是本病區別于其他腎小球疾病的本質。

3.彌漫輕度系膜增生性腎小球腎炎

多以急性腎炎為主要臨床表現，無蛋白尿等腎病綜合征表現。病理學上表現為腎小球系膜增生，基底膜無明顯病變。免疫病理系膜區可有少量IgM、C3等免疫復合物沉積，但是基底膜無免疫復合物沉積。電鏡下系膜區有電子致密物沉積，而基底膜無電子致密物。

4.IgM腎病

病理學上腎小球輕度系膜增生，基底膜、足細胞等無明顯病變。免疫病理示腎小球系膜區僅有IgM沉積，基底膜無沉積物。電鏡下系膜區可見電子致密物，這與MN可以鑒別。

5.膜增殖性腎小球腎炎/膜增殖性腎病

臨床及光鏡表現與MN表現極為相似，膜增殖性腎小球腎炎/膜增殖性腎病特征是腎小球基底膜增厚，可見雙軌及鏈條化，腎小球呈分葉狀，結節狀表現，系膜增生。免疫病理示內皮下免疫復合物沉積，這是與MN的本質區別。電鏡對于診斷具有價值，觀察病變中免疫復合物沉積可以確診。

6.繼發性膜性腎病

繼發性膜性腎病有多種類型，臨床上主要需要鑒別以下類型：①腫瘤相關性MN，如惡性腫瘤（如肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤等）。②免疫性疾?。喝缟瘷z查，自身抗體全套檢測可診斷。③感染，如細菌感染、病毒、寄生蟲感染等，以及梅毒、HBV、HCV等，HBV相關性腎炎常見的類型是MN和IgA腎病，結合臨床，依據腎組織中有免疫復合物乙肝病毒表面抗原沉積可確診。④藥物相關性腎炎：包括金、汞、青霉胺、非甾體類抗炎藥等。⑤其他如腎移植等。

（黃海建　余英豪）