第三節(jié)　局灶節(jié)段性腎小球硬化癥

【定義】

局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）是臨床以蛋白尿或腎病綜合征為特征，病理以局灶/節(jié)段病變?yōu)橹饕卣鞯哪I小球疾病。依據(jù)發(fā)病機(jī)制分為原發(fā)性、繼發(fā)性和家族性FSGS。原發(fā)性FSGS指病因不明且無(wú)其他原發(fā)性腎小球疾病的一種疾病；繼發(fā)性FSGS指各種腎小球疾病在其發(fā)展的過(guò)程中，某一階段表現(xiàn)為FSGS樣，兩者有本質(zhì)區(qū)別；家族性FSGS是一種常染色體遺傳性疾病，分為常染色體顯性及隱性，約18%的FSGS有家族傾向。國(guó)際腎臟病理學(xué)會(huì)（IRPS）2004年發(fā)布了FSGS臨床病理指南，技術(shù)上要求有一套完整的HE及特殊染色切片，3μm厚連續(xù)切片，顯微鏡下腎小球數(shù)目應(yīng)≥10個(gè)，指南建議最好觀察15張連續(xù)切片。

【臨床特征】

1.流行病學(xué)

（1）發(fā)病率：

FSGS約占成人原發(fā)性腎病綜合征的12%～35%，占終末期腎臟疾病的5%～20%，美國(guó)黑人是白人發(fā)病率的2倍多。黑人發(fā)病率為36%～80%，且腎功能惡化快，預(yù)后更差。

（2）發(fā)病年齡：

兒童及成人，發(fā)病年齡20～45歲，但以年輕人多見(jiàn)。

（3）性別：

男女無(wú)明顯差異，或男性略多于女性。

2.癥狀

臨床表現(xiàn)以難治性大量蛋白尿或腎病綜合征為主，常見(jiàn)血尿、高血壓。后期出現(xiàn)腎功能衰竭。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）蛋白尿：大量蛋白尿，低蛋白血癥。

（2）血尿：鏡下血尿?yàn)橹鳎捎腥庋垩颉?/p>

（3）腎功能檢查：血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）值異常，多數(shù)患者后期出現(xiàn)腎功能衰竭。

（4）血清補(bǔ)體水平升高。

4.治療

約90%患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差，激素抵抗的患者用細(xì)胞毒性藥物治療。末期腎病可選擇腎移植。

5.預(yù)后

FSGS對(duì)激素治療反應(yīng)差，預(yù)后較差，因出現(xiàn)FSGS而腎衰竭接受腎移植的患者，可很快出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，即移植腎功能不全。

【病理變化】

1.大體特征

早期腎臟水腫，體積增大，切面灰紅色；末期被膜皺縮，疤痕形成，切面顆粒狀，質(zhì)中。

2.鏡下特征

（1）光鏡特征：

腎小球硬化，腎小管灶狀萎縮、間質(zhì)纖維化，動(dòng)脈硬化。

1）腎小球：

病變輕微，表現(xiàn)為局灶/節(jié)段腎小球硬化，硬化的腎小球數(shù)小于50%，1個(gè)腎小球內(nèi)的硬化區(qū)小于面積的50%，無(wú)球性硬化，可偶見(jiàn)廢棄性硬化腎小球。腎小球系膜增生不明顯，或局灶節(jié)段輕度系膜細(xì)胞或基質(zhì)增生，毛細(xì)血管腔開(kāi)放，基底膜無(wú)增厚及免疫復(fù)合物沉積，足細(xì)胞形態(tài)正常（圖2-1-7A、B）。

2）腎小管：

近端小管上皮細(xì)胞可水腫變性，空泡變性，可有管型。

3）腎間質(zhì)：

不同程度纖維化，可見(jiàn)慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。動(dòng)脈壁不同程度硬化，一般無(wú)“洋蔥皮”樣表現(xiàn)（圖2-1-7C）。

4）分型：

門部型、頂端型、細(xì)胞型、塌陷型、非特殊型，幾種類型可以合并出現(xiàn)。①門部型FSGS（perihilar FSGS）：硬化部位在血管極，腎小球肥大、血管袢和球囊壁粘連，常有玻璃樣變性，無(wú)足細(xì)胞增生肥大和組織細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2-1-8A）。②頂端型FSGS（tip FSGS）：硬化部位在尿極，血管袢和球囊壁粘連，常見(jiàn)足細(xì)胞增生肥大和組織細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2-1-8B），對(duì)激素療效好，預(yù)后較好。③細(xì)胞型FSGS（cellular FSGS）：硬化部位在血管極或尿極，局灶系膜細(xì)胞、血管袢內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞增生，足細(xì)胞腫脹和水腫變性，可形成假新月體，毛細(xì)血管節(jié)腔內(nèi)見(jiàn)白細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，病變進(jìn)展較快（圖2-1-8C）。④塌陷型FSGS（collapsing FSGS）：可見(jiàn)于艾滋病腎損傷者。硬化部位在血管極或尿極，血管袢塌陷和足細(xì)胞增生、肥大，胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)蛋白滴和空泡，無(wú)血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞增生（圖2-1-8D）。⑤非特殊型FSGS（NOS FSGS）：硬化部位在血管極或尿極，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，有或無(wú)足細(xì)胞增生肥大，可有泡沫細(xì)胞，球囊粘連和玻璃樣變性（圖2-1-8E）。

（2）免疫病理：

免疫病理（免疫組化或免疫熒光）檢查示，腎小球內(nèi)硬化部位僅有IgM沉積（圖2-1-9A、B），無(wú)或僅有少量C3、C3d沉積，通常其他免疫球蛋白和補(bǔ)體陰性（圖2-1-9C），無(wú)硬化腎小球。一般認(rèn)為，IgM的沉積只是血漿蛋白沉積的表現(xiàn)，而非免疫復(fù)合物沉積。

3.超微結(jié)構(gòu)特征

腎小球硬化，基底膜節(jié)段皺縮，毛細(xì)血管腔閉塞，系膜基質(zhì)增生。足細(xì)胞可脫離基底膜，可有足細(xì)胞足突融合。腎小管和腎間質(zhì)無(wú)特殊病變（圖2-1-10）。

4.基因遺傳學(xué)特征

FSGS致病基因有NPHS2、ACTN4、TRPC6、CD2AP、PLCE1、LMX1B、LAMβ2、INF2、MYO1E等，這些基因編碼蛋白位于足細(xì)胞及其裂孔隔膜上，其突變致相關(guān)蛋白功能或結(jié)構(gòu)變化，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖等多方面功能受損，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷而破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障。

【鑒別診斷】

1.MCD

FSGS與MCD的臨床和病理形態(tài)相似，易混淆。MCD的腎小球病變輕微，特征是免疫病理無(wú)免疫復(fù)合物及補(bǔ)體沉積，電鏡下見(jiàn)腎小球足細(xì)胞足突融合，無(wú)電子致密物沉積。當(dāng)出現(xiàn)腎小球肥大、灶狀腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化、免疫病理有系膜區(qū)IgM沉積、電鏡檢查發(fā)現(xiàn)腎小球上皮細(xì)胞增生及嚴(yán)重的空泡變性、臨床出現(xiàn)高血壓及腎功能受損等情況時(shí)，都應(yīng)考慮到FSGS的可能。

2.彌漫輕度系膜增生性腎小球腎炎

臨床多無(wú)腎病綜合征表現(xiàn)。病理學(xué)上以腎小球系膜增生為主，包括系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，基底膜無(wú)明顯病變。免疫病理示系膜區(qū)有IgG、IgM、C3等沉積，但無(wú)IgA沉積，基底膜無(wú)免疫復(fù)合物沉積。電鏡下系膜區(qū)有電子致密物沉積，而FSGS無(wú)電子致密物沉積，可與之鑒別。

3.IgM腎病

病理學(xué)上表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，基底膜無(wú)明顯病變，不伴有硬化。免疫病理顯示系膜區(qū)IgM沉積，但是無(wú)其他免疫復(fù)合物及補(bǔ)體沉積。電鏡檢查系膜區(qū)見(jiàn)電子致密物沉積。光鏡下FSGS必須有腎小球局灶/節(jié)段硬化，電鏡下無(wú)電子致密物沉積，二者有本質(zhì)區(qū)別。

4.早期膜性腎病

早期膜性腎病的光鏡表現(xiàn)不特異，即表現(xiàn)可不典型，但是免疫病理具有診斷意義，特征表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢基底膜見(jiàn)免疫復(fù)合物呈顆粒狀沉積。電鏡檢查上皮細(xì)胞下見(jiàn)電子致密物沉積。

5.原發(fā)性FSGS與繼發(fā)性FSGS

后者有明確的致病原因，而且免疫病理與光鏡檢查也有明確發(fā)現(xiàn)，如局灶節(jié)段增生硬化型IgA腎病。盡管臨床和光鏡表現(xiàn)與原發(fā)性FSGS相似，但免疫熒光檢查顯示腎小球系膜區(qū)有高強(qiáng)度IgA沉積。