第二節　藥物臨床試驗分期

我國的新藥臨床試驗分為四期，新藥臨床試驗要求根據藥物的注冊類別進行各期臨床試驗。臨床試驗對照藥品的選擇應是已在國內上市銷售的藥品。

（一）注冊分類1和分類2的創新藥

這兩類創新藥必須進行并完成各期新藥臨床試驗。我國的新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，從Ⅰ期到Ⅳ期逐期進行，對Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗有如下基本要求：

1.臨床試驗的病例數應符合統計學檢驗要求或最低病例數要求。

2.臨床試驗的最低病例數（試驗組）要求　Ⅰ期為20~30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2 000例，目前多根據統計學檢驗要求計算樣本量。

（二）注冊分類3的藥品

仿制國外的已上市藥品，應進行人體藥動學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。申請多個適應證的臨床試驗，每個主要適應證的病例數不少于60對。

（三）注冊分類4的藥品

仿制國內的已上市藥品，臨床試驗按照下列原則進行：

1.口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般要求包括18~24例受試者。

2.難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對。

3.速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥動學對比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對。

4.同一活性成分制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊申請，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥物一致的，一般可以免臨床研究。

5.注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。

（四）注冊分類5的進口化學藥品

這類新藥在中國進行臨床試驗的要求如下：

1.注冊申請未在國內外獲準上市銷售的藥物，應當按照注冊分類1的規定進行臨床試驗。所申請的藥物，應當是已在國外進入Ⅱ期或者Ⅲ期臨床試驗的藥物。

2.注冊申請已在國外上市銷售但尚未在中國境內上市銷售的藥品，應當按照注冊分類3藥物的規定進行臨床試驗。

3.注冊申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應當使用其制劑進行臨床試驗。

一、Ⅰ期臨床試驗

Ⅰ期臨床試驗是新藥初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和人體藥動學過程，為制訂Ⅱ期臨床試驗的給藥方案與用藥劑量提供研究依據。

I期臨床試驗內容包括依次進行的三部分，單次給藥耐受性試驗、單次給藥藥動學試驗、連續給藥藥動學試驗。注冊分類4藥品的生物等效性試驗也在Ⅰ期臨床試驗實驗室進行，故也在此介紹。在倫理委員會審批所有試驗文件并批準后才能開始Ⅰ期臨床試驗。

（一）單次給藥耐受性試驗

1.研究設計與方法要點

（1）一般采用無對照開放性試驗，必要時設安慰劑對照組進行隨機雙盲對照試驗。

（2）最小初試劑量的確定方法有以下幾種：①按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進行估算，在兩種動物LD₅₀的1/600和兩種動物長期毒性試驗中出現毒性劑量的1/60這四個劑量中取最低劑量；②選擇同類藥物臨床治療劑量的1/10作為初試劑量；③采用Dollery法，以最敏感動物最小有效量的1%~2%作為初試劑量；④可以用大動物的最低毒性劑量的1/4~1/3作為初試劑量。

（3）最大試驗劑量的確定：①一般用動物在長期毒性試驗中引起功能或臟器可逆性損害劑量的1/10為估計的最大耐受量；②根據臨床同類藥品的臨床最大耐受量；③在動物最大耐受量的1/5~1/2估計人最大耐受量。

（4）劑量組：常設5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設5組，劑量與臨床可能的治療劑量接近的組人數8~10人，其余各組每組5~6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，即由低劑量向高劑量逐步進行爬坡試驗，在確定前一個劑量組安全耐受的前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單次給藥耐受性試驗時進行劑量遞增連續試驗。當達到最大試驗劑量仍未出現毒性反應時，也要結束試驗，用此最大試驗劑量為最大耐受量，如果在劑量遞增過程中出現某種嚴重不良反應，需要停止試驗，以前一劑量為最大耐受量。

（5）方案設計時需對試驗藥物可能出現的不良反應有充分的認識和估計，安全性評估指標應設計完善，方案中應包括處理意外的條件與措施。如果發生不良事件（adverse event，AE）和嚴重不良事件（serious adverse event，SAE），要求記錄完整、報告及時、處理正確，并予以隨訪。

（6）根據試驗方案同時設計好病例報告表（case report forms，CRF）、流程圖（flow chart）與各項觀察指標。

在Ⅰ期臨床試驗的結果中，耐受性試驗應該得出藥物在健康志愿者中的耐受劑量和主要不良事件的信息。如果在耐受性試驗中，受試者出現了非預期的不良事件，或者重要器官結構與功能受影響，申辦方應就試驗藥物的臨床試驗與開發是否繼續進行認真分析，并作出判斷。

2.精神疾病藥物Ⅰ期人體耐受性試驗的特點

（1）通常選擇健康人為受試者，在某些情況下會選擇符合藥物適應證的患者作為受試者，如抗精神病藥注射劑的人體耐受性試驗。

（2）精神疾病藥物除了觀察身體各器官的藥物反應外，還應該重點觀察研究藥物對中樞神經系統的反應，如：對認知、反應時間和/或駕駛車輛、鎮靜程度的作用，對情緒方面的作用（如抑郁、狂躁），監測自殺行為等。

（3）確定藥物不同劑量時的不同效應，如文拉法辛在低劑量時有輕度抑制5-羥色胺（5-HT）再攝取的作用，中等劑量時以抑制5-HT和去甲腎上腺素（NE）的作用為主，高劑量時對NE的作用最強，并有輕度的抑制多巴胺（DA）再攝取的作用。

（二）單次給藥藥動學試驗

1.研究設計與方法要點

（1）劑量選擇：

設計單次給藥藥動學試驗中，全部受試者應能耐受高、中、低3個劑量，其中，中劑量應與準備進行Ⅱ期臨床試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應呈等比或等差關系。

（2）受試者選擇：

選擇符合入選標準的8~12名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。

（3）試驗設計采用三向交叉拉丁方方案（表1-2）：

全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗后，每名受試者均按拉丁方設計的順序接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均超過5個半衰期，一般間隔7~10天。

（4）生物樣本測試方法：

選擇適宜的生物樣本（主要為血樣本）分離測試方法，應詳細寫明具體的測試方法、測試條件和所用測試儀器名稱、型號、生產廠家與出廠日期。

（5）藥動學測定方法的標準化與質控方法：

①精確度（precision）。日內差（coefficent of variation）CV%應<10%，最好<5%。②重復性（reproducibility）。日間差CV%應<10%。③靈敏度（sensitivity）。要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10C_max；確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關系的直線范圍內，并能達到精確度考核要求。④回收率（recovery）。在所測標準曲線濃度范圍內，藥物自生物樣品中的回收率應不低于70%。⑤特異性（specificity）。應證明所測藥物為原型藥。⑥相關系數（correlation coefficient）。應用兩種方法測定時，應求相關系數R值，并作圖表示。

（6）藥動學參數：

藥動學研究應按照國家藥品監督管理局（NMPA）審評的要求提供藥動學參數。

（7）藥動學研究總結報告：

包括研究設計與研究方法；測試方法、條件及標準化考核結果；每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿藥濃度與尿中累積排出量的均數±標準差、藥時曲線圖；對所得藥動學參數進行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗給藥方案提出建議。

2.精神疾病藥物的藥動學研究特點

（1）進食對藥物代謝的影響：

進食種類和結構可影響精神疾病藥物的吸收速度和某些代謝酶的合成，從而影響藥物的代謝，如碳酸鋰主要由腎臟排泄，鋰與鈉在腎小管的回吸收有競爭性抑制作用，故飲食中鹽量增加可加快碳酸鋰的排泄。

（2）藥物相互作用：

因精神疾病治療的長期性，常需與其他藥物合用而增加發生相互作用的概率，大多數精神疾病藥物經細胞色素P450（CYP）代謝，與其代謝相關的酶系有CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19。 藥物可誘導或抑制酶活性，從而影響該酶底物的代謝，如氟西汀可增加抗精神病藥的血漿濃度從而增加錐體外系不良反應；而巴比妥和卡馬西平能增加抗精神病藥的代謝從而降低其血藥濃度。

（3）長效制劑：

精神疾病藥物長效制劑（包括口服與肌內注射制劑）的藥動學研究，因為觀察時間長，一般建議選擇病情穩定的患者作為受試者。

（三）連續給藥藥動學試驗

研究設計與方法要點：

（1）選擇8~12名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗。

（2）受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第4天）及給藥7天后（第8天即停藥后24小時）進行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應符合新藥審評要求。

（3）全部受試者試驗前1日入住Ⅰ期病房，給藥前24小時接受各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當天空腹給藥，給藥后2小時進標準早餐。劑量選用準備進行Ⅱ期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續給藥7天。

（4）按照NMPA的新藥審評要求提供藥動學參數。

（5）連續給藥期間可觀察受試者的藥物耐受性情況，記錄與分析連續服藥出現的不良事件，檢查指標同單次給藥耐受性試驗。

（四）生物等效性試驗

生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥動學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。生物等效性試驗實際上是通過藥動學研究比較藥物的生物利用度與生物等效性。

1.生物利用度（bioavaibility，BA）

是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體內循環的相對量；相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體循環的相對量。

2.生物等效性（bioequivalence，BE）

是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統計學意義。通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥動學參數為終點指標，根據預先確定的等效標準和限度進行的比較研究。在藥動學方法確實不可行時，也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學指標或體外試驗指標等進行比較性研究，但需充分證實所采用的方法具有科學性和可行性。

BA和BE均是評價制劑質量的重要指標，BA強調反映藥物活性成分到達體內循環的相對量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案（如給藥劑量和給藥間隔）的重要依據之一。BE則重點在于以預先確定的等效標準和限度進行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內行為一致性的依據，是判斷后研發產品是否可替換已上市藥品使用的依據。

按照?藥品注冊管理辦法?的要求，屬于化學藥品注冊分類4的口服固體制劑需要進行生物等效性研究。

目前推薦的生物等效性研究方法包括體內和體外的方法。按方法的優先考慮程度從高到低排列：藥動學研究方法、藥效學研究方法、臨床比較試驗方法、體外研究方法。故主要介紹藥動學研究方法。

3.藥動學研究

即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過測量不同時間點的生物樣本（如全血、血漿、血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時間曲線（concentrationtime curve，C-T）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環中的動態過程。并經過適當的數據，得出與吸收程度和速度有關的藥動學參數如曲線下面積（AUC）、達峰濃度（C_max）、達峰時間（t_max）等，通過統計學比較以上參數，判斷兩制劑是否生物等效。藥效學研究在無可行的藥動學研究方法建立生物等效性研究時（如無靈敏的血藥濃度檢測方法、濃度和效應之間不存在線性相關），可以考慮用明確的可分級定量的人體藥效學指標，通過效應-時間曲線與參比制劑比較來確定生物等效性。

（1）試驗設計：

交叉設計是目前應用最多、最廣的方法，因為多數藥物吸收和清除在個體之間均存在很大變異，個體間的變異系數遠遠大于個體內變異系數，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉對照的方法設計。把受試對象隨機分為幾組，按一定順序處理，一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩順序間應有足夠長的間隔時間，為清洗期（wash-out period）。這樣，對每位受試者都連續接受兩次或更多次的處理，相當于自身對照，可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區分開來，減少了不同試驗周期和個體間差異對試驗結果的影響。

根據試驗制劑數量不同，一般采用2×2交叉、3×3交叉等設計。如果是兩種制劑比較，雙處理、雙周期、兩序列的交叉設計是較好的選擇。如試驗包括3個制劑（受試制劑2個和參比制劑1個）時，宜采用3制劑3周期二重3×3拉丁方試驗設計。各周期間也應有足夠的清洗期。

設定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾，避免上個周期內的處理影響到隨后一周期的處理中。清洗期一般不應短于7個消除半衰期。但有些藥物或其活性代謝物半衰期很長時則難以按此方法設計實施，在此情況下可能需要考慮按平行組設計進行，但樣本量可能要增加。

（2）受試者選擇：

試驗對象為健康男性，一般要求18~24例，但對某些變異性大的藥物可能需要適當增加例數。

（3）受試制劑和參比制劑：

參比制劑的質量直接影響生物等效性試驗結果的可靠性，一般應選擇國內已經批準上市的相同劑型藥物中的原創藥。在無法獲得原創藥時，可考慮選用上市主導產品作為參比制劑，但須提供相關質量證明（如含量、溶出度等檢查結果）及選擇理由。若為完成特定研究目的，可選用相同藥物的其他藥劑學性質相近的上市劑型作為參比制劑，這類參比制劑亦應該是已上市的且質量合格的產品。參比制劑和受試制劑含量差別不能超過5%。

對于受試制劑，應為符合臨床應用質量標準的中試/生產規模的產品。應提供該制劑的體外溶出度、穩定性、含量或效價測定、批間一致性報告等，供試驗單位參考。個別藥物尚需提供多晶型及光學異構體的資料。

參比制劑和受試制劑均應注明研制單位、批號、規格、保存條件、有效期。

試驗結束后，受試制劑和參比制劑應保留足夠長時間直到產品批準上市以備查。

（4）等效判斷：

NMPA要求以生物利用度試驗獲得的制劑的AUC（藥時曲線下面積）、C_max（峰濃度）、t_max（達峰時間）、t_1/2（半衰期）等藥動學參數來估計藥物的生物等效性，其中AUC反映藥物的吸收量，它是估計其他參數的基礎；C_max、t_max反映藥物的吸收速率；t_1/2反映藥物的代謝情況。我國2005年頒布的?化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則?中采用的等效性判定標準，要求受試制劑與參比制劑AUC幾何均值比的90%置信區間在80%~125%，C_max幾何均值比的90%置信區間在70%~143%。

二、Ⅱ期臨床試驗

Ⅱ期臨床試驗為新藥治療作用的初步評價階段，屬于藥物的探索性研究階段。其目的是初步評價藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的采用多種設計形式，最常用的是盲法隨機對照臨床試驗。在完成Ⅰ期試驗并分析數據后進行Ⅱ期臨床試驗。進行Ⅱ期臨床試驗前，應就人體耐受性和藥動學試驗結果進行充分分析，并獲得支持Ⅱ期臨床試驗用藥療程的動物長期毒性試驗結果。

1.試驗設計要點

（1）盲法隨機對照試驗：

Ⅱ期臨床試驗必須設對照組進行盲法隨機對照，常采用雙盲隨機平行對照試驗（double-blind，randomized，parallel controlled clinical trial）。 Ⅱ期臨床試驗中使用的藥物最大劑量不能超過Ⅰ期臨床試驗中確定的最大耐受劑量。為了探索最佳劑量，一般可設置多個劑量組，至少3個固定劑量組（包括高、中、低劑量，不包括零劑量），可同時設置安慰劑對照組，也可以增加一個已上市藥物作為陽性對照，以便對試驗的質量或敏感度進行評價。雙盲法試驗需新藥申辦方提供外觀、色香味均一致的試驗藥與對照藥，并只標明A藥、B藥，試驗者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗藥。如制備A、B兩藥在外觀和色味方面無區別確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（double-blind，double dummy technique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（C）和與B藥一致的安慰劑（D），兩組病例隨機分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的外觀與色香味均無區別。

（2）Ⅱ期臨床病例數估計

1）Ⅱ期臨床試驗病例數需符合NMPA規定要求，Ⅱ期臨床試驗按規定至少需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例，共計200例。

2）根據試驗需要，按統計學要求估算試驗例數（參見第二章第五節）。

（3）確定試驗對象：

病例選擇入選標準（inclusion criteria）、病例排除標準（exclusion criteria）與病例退出標準（withdrawal criteria）。根據不同類別的藥物特點和試驗要求在試驗方案中規定明確的標準，如門診患者還是住院患者等。

（4）規定藥物劑量與給藥方法（dosage and administration）：

應有詳細而明確的用藥方案規定。

（5）療效評價（assessment of efficacy）：

包括主要療效指標與次要療效指標，采用國際通用的標準評價工具與有效性標準，分析癥狀評定量表分治療終點與基線的變化（包括減分值與減分率）以及治療期間各評估時點與基線的變化。這樣可以分析藥物的總體療效與起效時間。療效可分為4級評定標準：痊愈（cure）、顯效（markedly improvement）、進步（improvement）、無效（failure）。（痊愈例數+顯效例數）/可供評價療效總例數×100=總有效率（%）。

（6）不良反應評價（evaluation of adverse drug reaction）

1）每日觀察并記錄所有不良事件（AE）。

2）嚴格執行嚴重不良事件（SAE）報告制度。嚴重不良事件為：死亡、威脅生命、致殘或喪失（部分喪失）生活能力、需住院治療、延長住院時間、導致先天畸形。發現嚴重不良事件，需在24小時內報告申辦方與主要研究者，并立即報告倫理委員會與國家及當地藥品監督管理部門。

3）不良事件與試驗藥物的關系評定標準：見表1-3。

（7）患者依從性（patient compliance）：

門診病例很難滿足依從性要求，試驗設計時應盡量減少門診病例入選比例。對入選的門診病例應采取必要措施以提高其依從性。

（8）病例報告表（CRF）：

病例報告表的設計應與試驗方案設計一致，應達到完整、準確、簡明、清晰等要求。

（9）數據處理與統計分析（data management and statistical analysis）：

應在試驗設計中考慮好數據處理和統計分析方法，既要符合專業要求，也要達到統計學要求。

（10）總結報告（final report）：

試驗設計時應考慮到總結要求。試驗結果比較包括：各種計分、評分的標準；兩組病例基礎資料比較應無統計學顯著差異；各種適應證兩組療效比較；兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標兩組結果比較；兩組不良反應率比較；兩組不良反應臨床與實驗室改變統計分析等。

2.精神疾病藥物Ⅱ期研究特點

（1）單一藥物治療方案：

在Ⅱ期臨床試驗期間應盡可能避免使用任何可能影響療效評價的藥物，如鎮靜藥、抗抑郁藥、心境穩定劑等。如果不能避免，應在方案中設計一個可接受的最高使用劑量和允許使用的最長持續時間。如抗精神分裂癥藥物的臨床試驗，在患者出現睡眠障礙時可加用苯二氮類等鎮靜催眠藥，但不能合用鎮靜作用強的其他抗精神分裂癥藥物，如氯氮平、奧氮平等。

（2）控制心理治療的影響：

試驗期間應避免合并系統的心理治療。

（3）使用安慰劑的倫理要求：

在安慰劑對照研究的設計時，受試者的選擇標準十分重要，應該充分考慮倫理的要求，例如抗抑郁藥的研究其受試者的選擇可以考慮輕至中度抑郁患者，不但符合倫理要求，而且可以觀察抑郁障礙患者非藥物治療的效應。

三、Ⅲ期臨床試驗

Ⅲ期臨床試驗是新藥治療作用的確證階段，其目的是進一步驗證藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分、可靠的依據。臨床試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。

1.Ⅲ期臨床試驗病例數

若NMPA根據藥品的具體情況明確規定了例數要求，則按規定例數進行對照試驗。如試驗目的為判定試驗藥是否與對照藥非劣效，或試驗藥顯著優于對照藥，則可參照假設檢驗與樣本計算的公式計算病例數（參見第二章第五節）。

2.Ⅲ期臨床試驗中對照試驗的設計要求

原則上與Ⅱ期的盲法隨機對照試驗相同，但Ⅲ期臨床試驗的對照試驗可盲法隨機對照與不設盲的隨機對照開放試驗（randomized controlled open labeled clinical trial）相結合。某些藥物還需要有長期試驗來比較長期治療后疾病的死亡率或嚴重并發癥的發生率等，所以Ⅲ期臨床試驗就不單是擴大Ⅱ期臨床試驗的病例數，還應根據長期試驗的目的和要求進行詳細的設計，并作出周密的安排，才能獲得科學的結論。

證實急性期療效的臨床試驗應根據適應證制訂足夠的觀察時間。例如，抗精神分裂癥藥物的臨床試驗應持續6~12周的雙盲期治療。若要評價持續療效并觀察長期用藥的安全性，建議進行1年或更長時間的研究。需階段性評價療效和安全性，在適當的時候觀察可能與撤藥（試驗藥物）有關的不良反應。

3.試驗機構的選擇

Ⅲ期臨床試驗一般是多中心研究，參加臨床藥物試驗的機構必須是已獲得NMPA的藥物臨床試驗機構資格認定的機構，其設備、醫療條件和人員配備等應符合試驗要求。其中最重要的是研究團隊應具備臨床藥理學基本知識，熟悉藥物臨床試驗的法規和方法，有一定的開展藥物臨床試驗的經驗。另外機構的軟硬件建設、制度和標準操作規程的建設也十分重要。

4.精神疾病藥物Ⅲ期臨床試驗數據分析

包括對藥物的有效性分析和安全性分析。有效性分析中應明確藥物的適用人群、給藥途徑和給藥方案等，有效性與Ⅱ期臨床試驗相同，Ⅲ期因樣本量大，可以在分析藥物總體療效的同時進一步分析藥物對癥狀（包括癥狀群，例如精神分裂癥的陰性癥狀）的療效。安全性分析應關注用藥周期內是否足以暴露藥物不良事件，各組不良事件發生的性質和頻率，分析不良事件與藥物作用機制、劑量、給藥時間的關系，可以合并或禁忌使用的藥物等。還要對試驗的質量控制進行分析和評價。同時需要對藥物安全性和有效性進行總體風險效益評估，如果風險與獲益評估利大于弊，藥物的安全性和有效性得到驗證，在說明書上應詳細列出以上內容。反之，如果風險與獲益評估弊大于利，或者數據不充分，應考慮終止藥物的上市注冊申請或者進行進一步的臨床試驗來驗證。

四、Ⅳ期臨床試驗

Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后應用研究階段，由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下新藥的療效和不良反應，評價藥物在適應證的普通或者特殊人群中（在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中屬于排除標準的該疾病人群）使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等，也包括上市后監察（post marketing surveillance，PMS），特別是監測罕見的嚴重不良反應（例如觀察上千例患者才出現的死亡病例）。Ⅳ期臨床試驗的設計包括以下幾種情況：①Ⅳ期臨床試驗為上市后開放性試驗，不要求設對照組，但也不排除根據需要對某些適應證或某些試驗對象進行小樣本隨機對照試驗。②Ⅳ期臨床試驗病例數按NMPA規定，要求>2 000例。③Ⅳ期臨床試驗雖然為開放性試驗，但有關病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價標準、不良反應評價標準、判定療效與不良反應的各項觀察指標等，均應參考Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的設計要求。