第三節(jié)　精神疾病藥物臨床試驗(yàn)倫理學(xué)與法規(guī)

隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的新藥、新技術(shù)進(jìn)入到臨床試驗(yàn)研究階段，在藥物臨床試驗(yàn)研究中已經(jīng)出現(xiàn)越來(lái)越多的科學(xué)與倫理學(xué)之間的碰撞。部分研究者和企業(yè)甚至認(rèn)為倫理學(xué)已經(jīng)成為科學(xué)發(fā)展中的障礙，如長(zhǎng)期以來(lái)的“克隆人”之爭(zhēng)，其實(shí)質(zhì)就是倫理學(xué)與科學(xué)尖銳“對(duì)立”的一個(gè)典型案例。因此，如何正確理解涉及人體生物學(xué)研究的倫理學(xué)及相關(guān)法規(guī)要求是十分重要的。本節(jié)介紹保護(hù)藥物臨床試驗(yàn)受試者的權(quán)益，保證藥物臨床試驗(yàn)符合科學(xué)和倫理道德的基本要求，以及?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范?（Good Clinical Practice，GCP）、?世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言?（簡(jiǎn)稱?赫爾辛基宣言?）、?生物醫(yī)學(xué)研究審查倫理委員會(huì)操作指南?、?涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理準(zhǔn)則?等基本原則。目的為加強(qiáng)對(duì)倫理委員會(huì)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作的指導(dǎo)，規(guī)范倫理委員會(huì)的藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作，切實(shí)保護(hù)受試者的安全和權(quán)益。我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)于2010年組織制定了?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?，旨在促進(jìn)國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查能力的提高，充分發(fā)揮倫理委員會(huì)在保護(hù)受試者安全和權(quán)益中的作用，進(jìn)一步規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)的研究行為。

一、?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范?的基本倫理學(xué)原則

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原則是反映某一醫(yī)學(xué)發(fā)展階段及特定社會(huì)背景之中的醫(yī)學(xué)道德的基本精神。藥物臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)是醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的一個(gè)研究分支，其與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的理論基礎(chǔ)、主要原理和基本原則是完全統(tǒng)一的。首要目的是維護(hù)受試者的權(quán)利、尊嚴(yán)、安全和利益，同時(shí)又要維護(hù)研究的科學(xué)與規(guī)范，保護(hù)和促進(jìn)研究的健康發(fā)展。而解決藥物臨床試驗(yàn)所面臨的倫理學(xué)問(wèn)題，應(yīng)該從科學(xué)技術(shù)、倫理道德、立法三方面尋求對(duì)策。科學(xué)技術(shù)對(duì)策重點(diǎn)應(yīng)該重視在新藥的研究和應(yīng)用中可能出現(xiàn)的負(fù)面影響，以及所需要采取的必要措施，從而達(dá)到趨利避害的目的。倫理道德內(nèi)容包括研究者要有科學(xué)研究道德，以及要提高或轉(zhuǎn)變公眾相應(yīng)的科學(xué)倫理道德觀念，這是保證新藥研究或應(yīng)用造福于人類的前提。制定相關(guān)的政策和法規(guī)，是規(guī)范科學(xué)家和公眾倫理道德行為，保證新藥研究健康發(fā)展和正確應(yīng)用的強(qiáng)制性手段。目前，許多國(guó)家針對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的法規(guī)和準(zhǔn)則，都有明確的倫理學(xué)要求和論述。

倫理學(xué)基本原則有如下要求：

（一）受試者利益是第一原則

?赫爾辛基宣言?修正版第四條“世界醫(yī)學(xué)會(huì)的?日內(nèi)瓦宣言?”中用下列詞語(yǔ)約束醫(yī)師：“患者的健康為我最首先要考慮的。”?國(guó)際醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范?中宣告：“醫(yī)師在提供醫(yī)護(hù)時(shí)應(yīng)從患者的最佳利益出發(fā)。”第六條：“在涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究中，個(gè)體研究受試者的福祉必須高于所有其他利益。”

我國(guó)的?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范?（GCP）明確規(guī)定：“藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合?世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言?原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對(duì)科學(xué)和社會(huì)的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施。”

藥物臨床試驗(yàn)研究涉及眾多利益，除受試者利益之外，還包括企業(yè)、公共健康、福利等社會(huì)利益，醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)步等科學(xué)利益，以及研究參與者的個(gè)人利益。國(guó)際上許多準(zhǔn)則和我國(guó)相關(guān)法規(guī)和準(zhǔn)則都將受試者的個(gè)人利益置于首要地位，優(yōu)先于對(duì)其他利益的考慮。因此，在整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中均應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行這一最基本的原則。

（二）知情同意原則

“知情同意”是為了尊重受試者的人格權(quán)而設(shè)立的。倫理委員會(huì)與知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)益的主要措施。知情同意是一切涉及人體研究活動(dòng)和行為的倫理學(xué)基礎(chǔ)，目的是確保受試者和患者能夠在無(wú)任何外界壓力下了解整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，真正愿意同醫(yī)師配合。具體體現(xiàn)在：申辦方、研究人員需將有關(guān)試驗(yàn)的目的、方法、預(yù)期好處、潛在危險(xiǎn)等如實(shí)告知受試者或其親屬，并征得受試者同意，簽訂參加試驗(yàn)的知情同意書(shū)。需要強(qiáng)調(diào)的是，受試者有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段不需要任何理由退出研究。對(duì)中途退出研究的受試者應(yīng)該一如既往地給予關(guān)心和治療，不應(yīng)歧視他們。

確定受試者知情同意的依據(jù)就是“知情同意書(shū)”。只要受試者簽訂了知情同意書(shū)，對(duì)于研究者和倫理委員會(huì)即認(rèn)為研究者已經(jīng)履行了告知義務(wù)。由于研究者與受試者在藥物臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)上信息不對(duì)稱，在前期藥物背景和藥物有效性及安全性，以及試驗(yàn)?zāi)康摹⑾鄳?yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等信息的獲取上，受試者處于絕對(duì)弱勢(shì)，因此知情同意是一個(gè)交流和教育的過(guò)程，而不是單純的簽字儀式；研究者應(yīng)采用受試者或其合法代表能理解的語(yǔ)言和文字，說(shuō)明有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，使受試者充分理解后作出決定。

知情同意又是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程。當(dāng)受試者確定參加試驗(yàn)后，研究者還要繼續(xù)向受試者提供更多的相關(guān)信息；如非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)告知受試者，重新獲取知情同意；長(zhǎng)期研究項(xiàng)目，即使該研究沒(méi)有變化，也要按事先確定的時(shí)間間隔重新獲取知情同意。

（三）有利無(wú)傷原則

有利無(wú)傷原則是醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的另一基本原則，是指解除或減輕受試者的痛苦，治愈疾病或緩解癥狀，同時(shí)在經(jīng)濟(jì)上減少開(kāi)支，盡可能避免受試者的損害與殘疾甚至死亡的發(fā)生。因此，試驗(yàn)方案制訂時(shí)應(yīng)該收集詳細(xì)的資料，充分考慮方案對(duì)受試者的安全性；同時(shí)應(yīng)建立不良事件的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，避免未知的不良反應(yīng)發(fā)生和長(zhǎng)時(shí)間接受療效較差的治療；另外還應(yīng)針對(duì)可能的風(fēng)險(xiǎn)制訂醫(yī)療對(duì)策，允許研究者根據(jù)自己的判斷終止該病例的臨床試驗(yàn)或改用其他治療方法。

（四）弱勢(shì)群體保護(hù)原則

弱勢(shì)群體是指那些（相對(duì)或絕對(duì)）沒(méi)有能力維護(hù)自身利益的人群。常見(jiàn)的有兒童、智力或行為障礙者、孕婦、哺乳期婦女；另外，群體經(jīng)濟(jì)水平處于低下水平者或處于從屬地位者，也屬于弱勢(shì)群體范圍。當(dāng)涉及弱勢(shì)人群為受試者時(shí)，常可能出現(xiàn)受試者負(fù)擔(dān)和利益分配不公平的問(wèn)題。一般而言，臨床研究應(yīng)從弱勢(shì)程度較小的人群開(kāi)始，再涉及弱勢(shì)程度較大的人群，如遇到某些特殊例外情況時(shí)，則應(yīng)確保弱勢(shì)群體入組研究的倫理合理性。

邀請(qǐng)弱勢(shì)群體受試者參加臨床研究，需要特殊的理由證明納入這些弱勢(shì)群體是正當(dāng)?shù)模⑶仪袑?shí)履行保護(hù)他們權(quán)利和健康的措施。藥物臨床試驗(yàn)研究一般可以參照以下情況納入弱勢(shì)群體的受試者：①研究是否針對(duì)該弱勢(shì)群體所特有的疾病；②若針對(duì)弱勢(shì)群體以外的受試者（例如老年人），則研究不能進(jìn)行（或者沒(méi)有代表性）；③對(duì)弱勢(shì)群體受試者不提供直接受益可能，研究風(fēng)險(xiǎn)一般不得大于最小風(fēng)險(xiǎn)；④注意當(dāng)弱勢(shì)群體受試者不能給予充分知情同意時(shí)，要獲得其法定代理人的知情同意。

（五）合理應(yīng)用雙盲法和安慰劑的原則

臨床試驗(yàn)只有產(chǎn)生科學(xué)、可靠的結(jié)果時(shí)才具有倫理合理性。在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中，客觀地反映藥物或治療方法的效果，應(yīng)遵循兩個(gè)極為重要的原則，即雙盲法和安慰劑的使用。雙盲法的目的是通過(guò)不告知受試者和觀察者所用的處理方法，消除患者主觀感知和心理作用對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，避免觀察者對(duì)受試者的暗示以及對(duì)結(jié)果分析的偏倚，從而得到可靠、科學(xué)的結(jié)論。

關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)中使用安慰劑對(duì)照研究一直存在倫理學(xué)方面的爭(zhēng)議。一般認(rèn)為，在危重患者和病情發(fā)展變化較快的患者中使用安慰劑是存在倫理學(xué)問(wèn)題的。安慰劑的使用主要適合以下情況：①所研究的疾病目前尚無(wú)特效治療，安慰劑使用不會(huì)增加嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；②有明顯自愈趨勢(shì)；③個(gè)體療效差異較大，短時(shí)間不治療對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響；④精神因素占很大比重，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)受精神因素影響較大；⑤在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，增加安慰劑對(duì)照研究。

（六）獨(dú)立的倫理審評(píng)原則

?赫爾辛基宣言?及其他國(guó)際與國(guó)內(nèi)法定文件要求在研究開(kāi)始以前進(jìn)行倫理審查，并且對(duì)已批準(zhǔn)的研究進(jìn)行定期跟蹤審查。倫理委員會(huì)的決定必須獨(dú)立于申辦方、研究者，并避免任何不適當(dāng)?shù)挠绊憽?/p>

嚴(yán)格而科學(xué)的倫理審查是保障知情同意原則和有利無(wú)傷原則、弱勢(shì)群體利益得以確實(shí)保護(hù)、雙盲法和安慰劑得以合理使用的關(guān)鍵，是受試者權(quán)利得到尊重和保護(hù)的最重要環(huán)節(jié)。我國(guó)GCP就新藥臨床試驗(yàn)受試者的相關(guān)倫理保護(hù)職責(zé)由機(jī)構(gòu)的獨(dú)立倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審查，其中包括對(duì)企業(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行科學(xué)性評(píng)估，對(duì)臨床申請(qǐng)作出批準(zhǔn)，以及試驗(yàn)中受試者權(quán)利的保護(hù)，最終作出對(duì)申請(qǐng)綜合評(píng)價(jià)的決定。這里應(yīng)該特別強(qiáng)調(diào)倫理委員會(huì)應(yīng)具備獨(dú)立的倫理審評(píng)能力，能夠真正對(duì)試驗(yàn)方案、研究者資格、能力以及知情同意及知情同意內(nèi)容、方式、方法，通過(guò)審閱、批準(zhǔn)或提出建議的方式，確認(rèn)臨床試驗(yàn)所涉及的人類受試者的權(quán)益、安全性和健康受到保護(hù)，同時(shí)對(duì)此保護(hù)提供公眾保證。倫理委員會(huì)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行審查監(jiān)督可以行使如下權(quán)力：一是批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)；二是對(duì)批準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行跟蹤審查；三是終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床研究。另外建立相關(guān)的保障制度也是十分必要的，如：受試者知情同意制度、臨床試驗(yàn)強(qiáng)制責(zé)任保險(xiǎn)制度、違法責(zé)任及救濟(jì)制度等。

二、倫理委員會(huì)的組建和運(yùn)作

（一）倫理委員會(huì)的組成

倫理委員會(huì)（Ethics Committee，EC），在美國(guó)又稱為機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（Institutional Review Board，IRB），是由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專業(yè)人員及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。其職責(zé)為審查臨床試驗(yàn)方案是否符合倫理道德，并為之提供公眾保障，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。倫理委員會(huì)的組成與運(yùn)行的四項(xiàng)基本原則包括：獨(dú)立、有效、多元（成員為多學(xué)科、多部門(mén)）與透明。倫理委員會(huì)不受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。為此，倫理委員會(huì)有時(shí)被稱為獨(dú)立的倫理委員會(huì)（Independent Ethics Committee，IEC），在國(guó)外，倫理委員會(huì)往往由社區(qū)衛(wèi)生組織、社會(huì)福利機(jī)構(gòu)或大學(xué)組成。我國(guó)要求每一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須設(shè)立倫理委員會(huì)。2010年我國(guó)的?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查有了明確的工作規(guī)范。倫理委員會(huì)至少由5人組成，包括醫(yī)學(xué)專業(yè)和非醫(yī)學(xué)專業(yè)人員，不同性別，有非臨床研究單位的人員，包括倫理或法律專業(yè)的人員參加。倫理委員會(huì)應(yīng)建立培訓(xùn)機(jī)制，對(duì)委員進(jìn)行GCP等相關(guān)法律法規(guī)、倫理指南、生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查技術(shù)以及倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的培訓(xùn)，并為委員提供定期的繼續(xù)教育和知識(shí)更新服務(wù)，倫理委員會(huì)還可以聘請(qǐng)獨(dú)立顧問(wèn)或委任常任獨(dú)立顧問(wèn)。

（二）倫理委員會(huì)的職責(zé)

倫理委員會(huì)的職責(zé)為審查監(jiān)督臨床試驗(yàn)方案及其附件是否合乎倫理道德和具有科學(xué)性，并為之提供公眾保證，確保本機(jī)構(gòu)所承擔(dān)實(shí)施的所有藥物受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。倫理委員會(huì)有責(zé)任和權(quán)力負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行審查監(jiān)督，并且在審查監(jiān)督中可以作出以下決定：①批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)；②對(duì)批準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行跟蹤審查；③終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床研究。要注意科學(xué)審查和倫理審查的不可分割性，不科學(xué)的研究其本身就是不道德的；同時(shí)還應(yīng)該依據(jù)我國(guó)?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范?、世界醫(yī)學(xué)大會(huì)的?赫爾辛基宣言?等相應(yīng)法規(guī)和指南進(jìn)行倫理的評(píng)價(jià)與審查。

倫理委員會(huì)應(yīng)制定完整的操作規(guī)程，包括倫理委員會(huì)的建立、送審方案的管理與初始審查、加快審查與免除審查、跟蹤審查、不良事件的監(jiān)督與審查、研究項(xiàng)目實(shí)施的監(jiān)督、會(huì)議議程的準(zhǔn)備與審查意見(jiàn)的傳達(dá)、倫理委員會(huì)文件的保存與歸檔，以及對(duì)倫理委員會(huì)工作的評(píng)估等方面的詳細(xì)操作規(guī)定。

（三）受理申請(qǐng)

項(xiàng)目申辦方和主要研究者提交倫理審查申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)該同時(shí)提供以下相關(guān)資料：①倫理審查申請(qǐng)表；②國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件；③申辦方資質(zhì)證明；④試驗(yàn)藥物的質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告；⑤研究人員的資質(zhì)；⑥申請(qǐng)項(xiàng)目的前期研究資料摘要，包括綜述資料、藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)研究資料，該項(xiàng)目近期的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以及對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和臨床研究文獻(xiàn)資料；⑦試驗(yàn)方案摘要及方案、受試者知情同意書(shū)、病例報(bào)告表、招募廣告與保險(xiǎn)等；⑧研究者手冊(cè)；⑨受試者日記卡和其他問(wèn)卷表；⑩所有以前其他倫理委員會(huì)或管理機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)研究項(xiàng)目的審查意見(jiàn)。提供倫理的申請(qǐng)資料均應(yīng)為中文文本。

（四）倫理委員會(huì)審查

1.倫理審查三項(xiàng)基本原則

①尊重受試者的自主權(quán)、知情同意、保密和隱私。②有利無(wú)傷，使受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化，受試者和全社會(huì)利益最大化。③公正，社會(huì)群體應(yīng)該分?jǐn)傇囼?yàn)帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，公正分配衛(wèi)生資源。

2.審查任務(wù)

倫理委員會(huì)的主要任務(wù)是審查研究方案及其設(shè)計(jì)依據(jù)，應(yīng)特別注意簽署知情同意書(shū)的過(guò)程、文件、研究方案的適宜性和可行性。考慮臨床前研究的審查以及現(xiàn)行法律和法規(guī)的要求。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。審查應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：①研究者的資格；②臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施；③招募受試者；④受試者的醫(yī)療和保護(hù)；⑤受試者隱私的保護(hù)；⑥知情同意書(shū)及知情同意的過(guò)程；⑦弱勢(shì)群體受試者的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)；⑧受試者的選擇和治療的公平性，如安慰劑等；⑨選擇社區(qū)所考慮的因素。倫理委員會(huì)應(yīng)建立審查程序和要素的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，只有當(dāng)申請(qǐng)材料齊全，法定到會(huì)人數(shù)符合規(guī)定人數(shù)，并且就審查要點(diǎn)進(jìn)行充分討論和審查，倫理委員會(huì)才能夠作出決定，決定通常是以投票方式作出。審查決定可以是：同意；作必要的修正后同意；不同意；終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。通常倫理審查同意的決定是以法定到會(huì)委員投票一致同意而作出，特殊情況下也可以根據(jù)同意票超過(guò)法定到會(huì)人數(shù)的半數(shù)以上；而作必要的修正后同意的決定，應(yīng)提出修改的明確建議，以及對(duì)申請(qǐng)重新審查程序的詳細(xì)說(shuō)明。如果是不同意的決定，應(yīng)明確陳述理由。

3.加快審查

加快審查主要依據(jù)以下情況：為方案的非實(shí)質(zhì)性修改，且不影響研究的受益/風(fēng)險(xiǎn)比；方案實(shí)施時(shí)發(fā)生嚴(yán)重不良事件且事件的類型、程度與發(fā)生率均在預(yù)期的范圍內(nèi)等情況，可以提交加快審查。

4.跟蹤審查

倫理委員會(huì)對(duì)所有批準(zhǔn)的研究項(xiàng)目的進(jìn)展均應(yīng)進(jìn)行跟蹤審查，即從作出決定開(kāi)始直到研究終止。跟蹤審查的形式包括：現(xiàn)場(chǎng)督察；聽(tīng)取項(xiàng)目研究進(jìn)展報(bào)告；倫理重新審查的相關(guān)內(nèi)容包括：對(duì)方案的任何修改；與研究實(shí)施和研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重的和意外的不良事件，以及研究者、申辦方和管理機(jī)構(gòu)所采取的措施；可能影響研究受益/風(fēng)險(xiǎn)比的任何事件或新信息。

（五）文件和檔案

倫理委員會(huì)的文件和檔案應(yīng)該包括以下幾部分：①工作制度、操作規(guī)程、審查程序、工作人員職責(zé)；②倫理委員會(huì)委員任命書(shū)、委員聲明、保密承諾、委員的履歷、獨(dú)立顧問(wèn)聘請(qǐng)書(shū)、委員的培訓(xùn)計(jì)劃、培訓(xùn)資料；③倫理委員會(huì)全部收入和開(kāi)支的記錄，包括委員和秘書(shū)的津貼；④申辦方和研究者提交的倫理審查申請(qǐng)表以及所有申請(qǐng)材料的副本；⑤倫理委員會(huì)審查受理通知書(shū)、會(huì)議日程、倫理委員會(huì)會(huì)議簽到表、投票單、會(huì)議記錄、審查批件的副本、倫理審查申請(qǐng)人責(zé)任聲明；⑥委員與申辦方或有關(guān)人員就申請(qǐng)、決定和跟蹤審查問(wèn)題的往來(lái)信件；⑦跟蹤審查期間收到的所有書(shū)面材料；⑧研究暫停或提前終止的通知；⑨研究的最后總結(jié)或報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)年度工作總結(jié)。文件和檔案的管理應(yīng)該由秘書(shū)負(fù)責(zé)文檔存取，辦理借閱和返還手續(xù)。項(xiàng)目文檔保存至少到研究結(jié)束后5年。

（六）倫理委員會(huì)的評(píng)估

有關(guān)倫理委員會(huì)的運(yùn)作管理和評(píng)估，一些國(guó)家和地區(qū)正在探索與制定評(píng)價(jià)倫理審查委員會(huì)運(yùn)作和質(zhì)量的方法。特別是一些國(guó)家根據(jù)倫理審查委員會(huì)的章程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和工作，正在籌備建立倫理委員會(huì)認(rèn)證體系。美國(guó)醫(yī)學(xué)與研究公共責(zé)任組織、美國(guó)醫(yī)學(xué)院協(xié)會(huì)、美國(guó)大學(xué)聯(lián)合會(huì)、國(guó)際實(shí)驗(yàn)生物學(xué)協(xié)會(huì)、社會(huì)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟五家組織共同合力，成功打造了美國(guó)機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)（IRB）認(rèn)證體系，對(duì)推動(dòng)IRB高質(zhì)量、高水準(zhǔn)的倫理審查起到了重要作用。

三、精神疾病藥物臨床試驗(yàn)倫理的特殊性

（一）精神疾病藥物臨床試驗(yàn)的特殊性

同其他藥物臨床試驗(yàn)相比，精神疾病藥物臨床試驗(yàn)有其特殊性。一方面是受試者群體的特殊性。精神疾病藥物臨床試驗(yàn)受試者大多是精神疾病患者，由于某些嚴(yán)重精神病在發(fā)病時(shí)存在感知覺(jué)、思維、情感、行為、意志活動(dòng)及自知力方面的障礙，致使他們的思維和情感難以準(zhǔn)確表達(dá)，即喪失了部分或完全行為能力；另一方面是精神疾病藥物的特殊性。精神類藥品種類多，加之其用藥情況復(fù)雜，有些疾病的患者需要長(zhǎng)期服用藥物，即使是質(zhì)量合格、用量正常的上市藥品仍有可能引起不良反應(yīng)，因此，在精神疾病藥物的試驗(yàn)階段，如不能全面、仔細(xì)地進(jìn)行觀察，會(huì)埋下較大的安全隱患。正是由于受試者群體和精神疾病藥物的特殊性，致使精神疾病受試者的權(quán)益容易受到侵害。

（二）精神疾病藥物臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益保護(hù)

1.研究方案?jìng)惱韺彶?/p>

研究者與倫理審查委員會(huì)成員需在精神疾病藥物臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，對(duì)研究方案的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性及可行性進(jìn)行倫理審查。在精神疾病藥物臨床試驗(yàn)受試者的選擇方面，試驗(yàn)應(yīng)該根據(jù)實(shí)際需要，以年齡、性別、病情等為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行隨機(jī)選擇，不能根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)能力進(jìn)行有差別的歧視性挑選。

2.知情同意

對(duì)于精神疾病受試者，其知情同意通常由其直系親屬代為行使，沒(méi)有以上監(jiān)護(hù)人的，可由精神疾病受試者所在單位或者居住地的居民委員會(huì)、村民委員會(huì)或民政部門(mén)代為行使知情同意權(quán)。對(duì)于輕、中度具有部分民事行為能力的精神疾病受試者，需通過(guò)研究者向受試者或監(jiān)護(hù)人告知與試驗(yàn)研究有關(guān)的信息，然后獲得其自愿確認(rèn)和書(shū)面同意，可以采用受試者與監(jiān)護(hù)人都簽字的知情同意書(shū)。對(duì)于重度行為異常、嚴(yán)重精神障礙，喪失了全部民事行為能力的精神疾病受試者，知情同意權(quán)交由監(jiān)護(hù)人代為行使。對(duì)未成年精神疾病受試者進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)前，知情同意書(shū)需要監(jiān)護(hù)人簽署（雙親簽署，單親家庭主要監(jiān)護(hù)人簽署）。

3.精神疾病受試者的隱私保護(hù)

在精神疾病藥物臨床試驗(yàn)中，由于精神疾病受試者存在思維障礙，致使其隱私權(quán)常常遭到侵害。在搜集整理受試者有關(guān)的臨床資料，如姓名、有關(guān)病史、受試者家族史、生活習(xí)慣等時(shí)應(yīng)該征得受試者或其監(jiān)護(hù)人同意。對(duì)于一些敏感信息的闡釋和利用，研究者必須首先取得受試者本人或其監(jiān)護(hù)人的充分知情并同意。此外，對(duì)于受試方不愿公開(kāi)的信息需進(jìn)行保密。

（三）精神疾病藥物臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益保障的倫理原則

在精神疾病藥物臨床試驗(yàn)中，精神疾病藥物臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益保護(hù)的倫理問(wèn)題應(yīng)該以保護(hù)受試者利益為出發(fā)點(diǎn)，以倫理原則為指導(dǎo)。

1.尊重原則

在精神疾病藥物臨床試驗(yàn)中，尊重原則主要表現(xiàn)為充分肯定和保護(hù)精神疾病藥物臨床試驗(yàn)受試者的生命健康權(quán)；試驗(yàn)參與或退出的自由選擇；對(duì)于一些敏感性信息的闡釋和利用，研究者必須首先取得受試者本人或其監(jiān)護(hù)人的充分知情并同意。此外，對(duì)于受試方不愿公開(kāi)的信息需進(jìn)行保密。

2.公正原則

首先，在精神疾病藥物臨床試驗(yàn)受試者的選擇方面，試驗(yàn)應(yīng)該根據(jù)實(shí)際需要，以年齡、性別、病情等為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行隨機(jī)選擇，不能根據(jù)精神疾病受試者的經(jīng)濟(jì)能力進(jìn)行有差別的歧視性挑選；其次，在試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，其程序和成果回報(bào)的分配也要體現(xiàn)公正的原則。

3.不傷害原則

由于精神疾病受試者的特殊性，在他們作為受試者的精神疾病藥物臨床試驗(yàn)中，更需要注意安全保障，以免使患者受到不應(yīng)有的傷害，讓試驗(yàn)失去倫理支持。首先，要加強(qiáng)試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性，減少試驗(yàn)造成的傷害；其次，試驗(yàn)過(guò)程中一旦出現(xiàn)非預(yù)知的意外或風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該立即進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估，再次征求受試方的知情同意，并及時(shí)報(bào)告機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查，必要時(shí)將停止該項(xiàng)研究。總之，要把精神疾病受試者的權(quán)益放在科學(xué)性目的之上。

4.強(qiáng)化嚴(yán)重不良事件的預(yù)防和處理意識(shí)原則

研究者在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)受試者的生命與健康利益具有高度責(zé)任心，在具體的藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者對(duì)每一位受試者、每一個(gè)試驗(yàn)環(huán)節(jié)、每一個(gè)階段的試驗(yàn)行為所具有的危險(xiǎn)性加以注意，并且對(duì)可能發(fā)生的嚴(yán)重不良事件應(yīng)有一定預(yù)見(jiàn)和防范措施。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧瑫r(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門(mén)、衛(wèi)生行政部門(mén)、申辦方和倫理委員會(huì)。對(duì)于一些具有較高風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)，即使受試者簽署了知情同意書(shū)，研究者也要積極重視觀察受試者的變化，當(dāng)研究者通過(guò)檢查、分析認(rèn)為，受試者的健康狀況不適宜進(jìn)行或不適宜繼續(xù)進(jìn)行這些高風(fēng)險(xiǎn)的藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，就應(yīng)當(dāng)給予適時(shí)干預(yù)，必要時(shí)必須停止或中斷藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施，以保護(hù)受試者的切身利益。

四、?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?

為了加強(qiáng)對(duì)倫理委員會(huì)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作的指導(dǎo)，規(guī)范倫理委員會(huì)的藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作，切實(shí)保護(hù)受試者的安全和權(quán)益。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2010年組織制定了?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?（以下簡(jiǎn)稱?指導(dǎo)原則?），旨在促進(jìn)國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查能力的提高，充分發(fā)揮倫理委員會(huì)在保護(hù)受試者安全和權(quán)益中的作用，進(jìn)一步規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)的研究行為。

（一）制定背景和必要性

藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循兩大基本原則——研究的科學(xué)性和倫理的合理性。倫理委員會(huì)審查是保護(hù)受試者的安全與權(quán)益、保證藥物臨床試驗(yàn)倫理合理性的重要措施之一，在藥物臨床研究中發(fā)揮著重要作用。針對(duì)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究和臨床試驗(yàn)，世界各國(guó)發(fā)布了倫理指南與法規(guī)性文件。美國(guó)專門(mén)針對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究受試者保護(hù)頒布了聯(lián)邦法規(guī)文件，其中有章節(jié)詳細(xì)闡述倫理委員會(huì)審查，并在美國(guó)健康與人類事業(yè)部專門(mén)成立了人體受試者保護(hù)辦公室。歐洲2005年新頒布的臨床研究指令相對(duì)以往法規(guī)，重要的變更之一是臨床研究需要同時(shí)獲得藥政管理部門(mén)和倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)方可進(jìn)行研究；新加坡于1997年出臺(tái)了涉及人體受試者研究的倫理指南。

2003年，SFDA頒布的?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范?（GCP）賦予倫理委員會(huì)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)進(jìn)行倫理審查及批準(zhǔn)的重要職能。此后，國(guó)內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)科大學(xué)紛紛成立了倫理委員會(huì)，并對(duì)藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行倫理審查。但倫理委員會(huì)的操作規(guī)程、臨床試驗(yàn)主要倫理問(wèn)題的審查要點(diǎn)方面還沒(méi)有頒布相應(yīng)的指南性文件。就整體情況來(lái)看，倫理委員會(huì)審查水平參差不齊，作用發(fā)揮有限，甚至流于形式，倫理委員會(huì)的審查工作與國(guó)際規(guī)范相比較還有很大差距。

此外，隨著藥物臨床試驗(yàn)的國(guó)際化和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，在中國(guó)開(kāi)展的國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)越來(lái)越多，為保護(hù)我國(guó)受試者的權(quán)益和安全，倫理委員會(huì)的審查工作需要與國(guó)際規(guī)范接軌。因此，SFDA組織制定了?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?，旨在促進(jìn)倫理委員會(huì)倫理審查能力的提高，規(guī)范倫理審查工作。

（二）起草過(guò)程

SFDA于2009年初組織相關(guān)專家起草了?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?（討論稿）。經(jīng)過(guò)三次專題研討修改，形成?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?征求意見(jiàn)稿（第一版），并于2009年6—7月向認(rèn)證管理中心、藥品審評(píng)中心和評(píng)價(jià)中心等相關(guān)部門(mén)征求意見(jiàn)，初步收集匯總反饋意見(jiàn)后，進(jìn)一步修改。2009年8月5日，征求意見(jiàn)稿（第二版）在SFDA網(wǎng)站公布，向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。2009年10月前SFDA收到來(lái)自各省藥品監(jiān)督管理部門(mén)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、申辦方企業(yè)包括合同研究組織（contract research organization，CRO）和個(gè)人反饋意見(jiàn)與建議300余條。通過(guò)匯總整理和再次修訂，完成征求意見(jiàn)稿（第三版）。2010年3月，SFDA召集專家和監(jiān)管部門(mén)代表對(duì)幾個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題進(jìn)行研究討論，達(dá)成一致意見(jiàn)。2010年7月，SFDA就?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?向衛(wèi)生部征求意見(jiàn)并根據(jù)反饋意見(jiàn)進(jìn)行修改，形成?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?終稿。

（三）主要內(nèi)容與說(shuō)明

?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?是在我國(guó)GCP的基礎(chǔ)上，參考了國(guó)際上的有關(guān)規(guī)定制定的，重點(diǎn)是對(duì)倫理審查中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)提出了明確的要求和規(guī)定，主要明確了倫理委員會(huì)倫理審查的目的，組織管理的要求和條件，倫理審查的程序、方式、內(nèi)容要點(diǎn)和要求，跟蹤審查的形式和要求，以及文件檔案的管理要求。?藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則?共9章52條，分為總則、倫理委員會(huì)的組織與管理、倫理委員會(huì)的職責(zé)要求、倫理審查的申請(qǐng)與受理、倫理委員會(huì)的倫理審查、倫理審查的決定與送達(dá)、倫理審查后的跟蹤審查、倫理委員會(huì)審查文件的管理、附則。

（趙靖平　李樂(lè)華）