第八章　分子影像藥物研究及進展

分子影像是運用影像學手段顯示組織水平、細胞和亞細胞水平的特定分子，反映活體狀態下分子水平變化，對其生物學行為在影像方面進行定性和定量研究的科學。自1999年美國哈佛大學Weissleder教授首次提出分子影像概念以來，該學科一直受到生命科學界的廣泛關注，其基礎研究和臨床應用均快速發展，使醫學影像學從宏觀的解剖影像時代進入微觀的分子影像時代。這種從非特異性的物理學成像到相對特異性的分子成像的轉變是現代分子生物學與先進的影像學技術相互融合的結晶，是當今影像技術發展的主要趨勢。

以單光子斷層掃描（SPECT）和正電子斷層掃描（PET）為代表的核醫學顯像技術是目前臨床應用較成熟的分子影像技術，它克服了現有分子生物學技術脫離活體內環境、體內調控及組織間相互作用的局限，可以從體外無創、定量、動態地觀察人體內的生理、生化變化，實現了分子生物學和分子醫學的活體化檢測。與X線、CT、超聲、MRI相比，SPECT和PET能提供更多的生理和病理方面的功能信息，為臨床診斷、治療和預后檢測等提供了有力的科學手段。

靈敏、特異的分子影像探針是進行分子影像學研究的先決條件。理想的分子影像探針需具備以下基本條件：①與靶標具有高度親和力；②在靶組織中特異性攝取和滯留；③在活體內保持相對穩定，且從非靶組織中快速清除；④具有一定的毛細血管通透性，同時不會引起機體明顯的免疫排斥反應。

核素分子影像探針，主要是應用發射正電子（¹⁸F、¹¹C、⁶⁸Ga、⁶⁴Cu等）或單光子（^99mTc、^123/131I、¹¹¹In等）的放射性核素標記受體的配體、代謝底物、酶的底物、單克隆抗體、反義寡核苷酸、多肽和其他一些生物活性的小分子，以靈敏顯示細胞或其他活體系統的靶分子表達水平。核素分子影像探針按用途分類可以分為腦顯像劑、心肌顯像劑、骨顯像劑、肝膽顯像劑、腎顯像劑、腫瘤多肽類顯像劑、炎癥顯像劑等。本章主要對國內外新近研制的核素分子影像探針進行報道。

第一節　腦 顯 像 劑

從20世紀80年代以來，隨著科技的發展，特別是信息技術的發展，生命科學研究在深度和廣度都得到迅猛發展，腦科學研究也取得豐碩成果。在腦科學的研究中，核醫學腦顯像占有非常重要的地位。腦顯像劑可分為腦灌注顯像劑及腦受體顯像劑（表8-1）。

新近研究具有臨床應用前景的腦顯像劑包括多巴胺轉運蛋白顯像劑（^99mTc-TRODAT-1、¹⁸F-FECNT）、多巴胺D2受體顯像劑（^123/131I-Epidepride、¹⁸F-fallypride）、斑塊顯像劑（Florbetapir）等。

（一）^99mTc-TRODAT-1

中樞神經系統多巴胺轉運蛋白（DAT）是位于多巴胺能（DA）神經元突出前膜的糖蛋白分子，其密度、分布和功能狀態的改變與多巴胺能神經元的病理變化密切相關。TRODAT-1是可卡因類似物。1997年Kung等成功地用^99mTc標記的DAT顯像劑^99mTc-TRODAT-1獲得活體人腦DAT斷層顯像，這是放射性核素腦受體顯像歷史上一個新的里程碑。尾靜脈注射后60分鐘，大鼠紋狀體與小腦的攝取比為2.8。

江蘇省原子醫學研究所方平和陳正平等于2000年成功制備了^99mTc-TRODAT-1并完成了藥盒化生產便于臨床應用。藥盒和注射液在pH值、外觀、標記率、放化純、生物學指標等方面均符合臨床應用要求。國內大多數核醫學科使用的^99mTc- TRODAT-1是在自己的放射性藥房內用生理鹽水洗脫^99mTc發生器得到高锝［^99mTc］酸鈉后，按其放射性濃度取2～3ml，加入到TRODAT-1凍干藥盒中，充分振搖，混勻，然后在沸水浴上加熱30分鐘，冷卻至室溫。放化純均大于90%。

目前，該顯像劑已完成Ⅱ期臨床研究。本品經靜脈注射后，能透過無損的血腦屏障，與多巴胺能神經元突觸前膜的多巴胺轉運蛋白（DAT）高親和性、高特異性地可逆結合。給藥后2～4小時，腦內DAT分布密集的紋狀體區域放射性攝取高于其他腦區，從而得以顯影。正常人雙側紋狀體呈清晰的對稱性顯影，某些神經系統疾病表現為DAT功能的下調，如帕金森病患者行^99mTc-TRODAT-1顯像時，紋狀體區域出現放射性降低或缺損區，以殼核部的放射性降低最為明顯，這種降低通常呈不對稱性，據此可用來鑒別帕金森病（PD）。研究顯示，這種放射性降低出現在帕金森病發生臨床癥狀之前，因此也可以為帕金森病的早期診斷提供信息。此外，^99mTc-TRODAT-1顯像還可用于其他與多巴胺（DA）能系統有關的疾病如抽動穢語綜合征、藥物成癮等的研究，提供DAT的變化信息，從而評價DA系統功能。

（二）¹⁸F-FECNT

在已報道的用于PET和SPECT的DAT顯像劑中，¹⁸F-N-（2-氟乙基）-2β-甲酯基-3β-（4-氯苯基）去甲基托烷（FECNT）同時具備幾個優良特性：①對DAT有較高的親和性與選擇性；②合適的人體內藥物動力學性質及較高的靶/非靶比值；③作為一種¹⁸F標記的正電子藥物，其結合PET技術較SPECT有更高的分辨率與定量性能；④相對于¹¹C等短半衰期核素，¹⁸F具有合適的半衰期（110分鐘），有利于藥物在達體內結合平衡態時進行顯像分析，還有利于藥物的制備和運輸。小鼠micro-PET顯像表明¹⁸F-FECNT能透過無損的血腦屏障濃聚于紋狀體，對DAT具有高親和性和特異性，是一種有臨床應用潛力的DAT顯像劑。

正常人注射¹⁸F-FECNT 90分鐘后，尾狀核和殼與小腦的平均攝取比值分別為9.0 ± 1.2和7.8 ± 0.7，早期PD患者左、右尾狀核與小腦的平均攝取比值分別為 5.3 ± 1.1、5.9 ± 0.7；左、右殼與小腦的平均攝取比值分別為2.8 ± 0.1和3.0 ± 0.6。晚期PD患者左、右尾狀核與小腦的平均攝取比值分別為3.7 ± 0.4 和 3.9 ± 0.0；左、右殼與小腦的平均攝取比值分別為 1.8 ± 0.1和 1.8 ± 0.6。提示 ¹⁸F-FECNT可鑒別癥狀前PD。

PD模型猴顯像及尸檢表明，中腦和紋狀體¹⁸F-FECNT結合值與黑質多巴胺能神經元、紋狀體DAT等免疫活性緊密相關。提示¹⁸F-FECNT是高度敏感性PET顯像劑，可量化與PD相關的紋狀體多巴胺的去神經支配和中腦多巴胺能細胞的喪失程度。

（三）^123/131I-Epidepride

苯甲酰胺類化合物與多巴胺D2受體親和力高、選擇性強。SPECT類苯甲酰胺類多巴胺D2受體顯像劑通常為碘標記的化合物，如¹²³I-Epidepride、¹²³I-IBZM和¹²³I-Iodopride等。其中¹²³I-Epidepride不僅與D2受體有很好的親和力（Kd = 24pM），且親脂性也相對較低（LogKw = 2.05），大鼠和靈長類動物紋狀體/小腦比值分別高達234和23。¹²³I-Epidepride是目前為止與D2受體親和力最高的配基，故而是一種較好的多巴胺D2受體SPECT顯像劑。2010年，歐盟指導原則中¹²³I-Epidepride的適應證包括：帕金森綜合征的區分診斷、亨廷頓病的診斷、腦垂體瘤的診斷以及確定使用安定劑治療中D2受體的阻斷程度等。

目前國內無¹²³I供應，且¹²³I半衰期短（t_1/2 =13.2小時），無法從國外進口。由于國內¹³¹I價廉易得，且可用于SPECT顯像，江蘇省原子醫學研究所楊敏等研制了¹³¹I-Epidepride注射液及其配套藥盒。藥盒使用方便，制備過程約20分鐘，所得¹³¹I-Epidepride注射液放化純均達95%以上。¹³¹I-Epidepride與¹²³I-Epidepride體內藥代動力學性質相同。大鼠尾靜脈注射¹³¹I-Epidepride后320分鐘時，紋狀體與小腦攝取比值高達237。

38例PD患者和12例健康志愿者¹³¹I-Epidepride顯像表明，紋狀體高度特異性攝取¹³¹I-Epidepride，而大腦皮質和小腦攝取¹³¹I-Epidepride很低，可取得高質量的紋狀體圖像，用于評估D2受體水平。PD患者多巴胺神經元突觸后膜D2上調，在偏側PD中以病變對側殼核尤為顯著，有望為PD患者選擇多巴胺受體激動劑治療提供影像學依據，并有望早期判斷療效。

（四）¹⁸F-Fallypride

¹⁸F-Fallypride是一種新型多巴胺D2受體PET顯像劑。¹⁸F-Fallypride與多巴胺D2受體的親和力高于¹¹C-Raclopride和¹¹C-FLB457。與¹²³I-Epidepride相比¹⁸F-Fallypride不僅在腦區快速達到穩定的平衡狀態，便于定量測定多巴胺D2受體結合值，而且探測敏感性、分辨率和獲得的圖像質量更高。¹⁸F-Fallypride是定量測量抗精神分裂癥藥物對紋狀體和紋狀體外多巴胺D2受體占據的理想示蹤劑。

江蘇省原子醫學研究所楊敏等完成了¹⁸F-Fallypride標記前體的國產化制備。采用國產氟標記多功能模塊可便捷對標記前體進行自動標記。該過程無需制備型的HPLC柱分離純化，產品放化純＞ 95%，可直接供靜脈注射且合成時間縮短了20分鐘，合成效率高且穩定。小鼠micro-PET顯示，注射¹⁸F-Fallypride后，腦內紋狀體區域攝取最高，且雙側放射性濃聚對稱，清除較慢。提示¹⁸F-Fallypride適于國內多巴胺D2受體顯像研究。

（五）Florbetapir

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一種與年齡相關的，不可逆的腦部退行性疾病，約占全部癡呆的2/3。臨床上主要表現為進行性記憶障礙、行為和個性改變、認知功能損害等。盡管AD的病因尚不明確，越來越多的證據表明β-淀粉樣肽（Aβ）在AD發病中發揮著重要作用。目前AD的病理學診斷標準為尸檢腦Aβ的沉積。因此，Aβ斑塊是鑒別診斷AD的生物標志物。體內SPECT或PET檢測腦中Aβ斑塊可以改善診斷并有利于AD治療藥物的開發。過去20年，針對AD斑塊的顯像劑研究發展很快，種類也不斷更新。

2012年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準禮來公司研制的Florbetapir（¹⁸F-AV-45）用于AD成人和其他認知下降患者β-淀粉樣神經斑塊的顯像。對16名AD患者和16名健康對照者進行的多中心Florbetapir腦顯像表明，AD患者腦內皮質尤其Aβ斑塊沉積處放射性濃聚遠高于健康對照組。注射30分鐘后，AD患者皮質與小腦標準化攝取值比值（SUVR）持續增加，并在50分鐘時達到峰值。PET動態掃描歸一化所得皮質區容積分布比值（DVR）與SUVR值顯著相關且顯著高于健康對照組，而白質區和小腦處SUVR兩組無顯著差異。提示Florbetapir PET可鑒別AD和健康志愿者，且使用安全。

第二節　心肌顯像劑

放射性核素顯像在冠心病診斷、冠狀動脈病變程度和范圍評價、心肌活力判讀、預后判斷以及療效評估中的價值已得到公認。美國心肌灌注顯像病例數約為800萬例。在我國，心臟放射性核素顯像亦在臨床應用30多年，并發揮著越來越重要的作用。常用心臟顯像劑如表8-2所示。

（一）SPECT心肌顯像劑

SPECT心肌灌注顯像是診斷和評價冠狀動脈疾病以及評價已知冠脈狹窄損傷生理學意義的重要方法。由于^99mTc的物理性能優于²⁰¹Tl，因此^99mTc標記的心肌灌注顯像劑已成為心肌灌注顯像劑的主體。

^99mTc-甲氧基異丁基異腈（MIBI）有心肌攝取較高，在心肌內滯留時間較長的優點，但其生物分布不理想，肝攝取高，清除慢，不僅造成顯像時間延遲，而且影響心尖及左室下壁的良好顯示。為了獲取更佳的顯像圖，人們研制了多種新型心肌顯像劑。

1.锝［^99mTc］替曲膦

锝［^99mTc］替曲膦的同類藥品^99mTc-tetrofosmin（P53，商品名Myoview）由英國Amersham公司首先商品化并已列入美國藥典，其心肌攝取、滯留和血流動力學與^99mTc-MIBI相似，而從肝和肺清除比^99mTc-MIBI更快。且^99mTc-tetrofosmin的標記不需加熱。減少了其他同類藥物標記時需要沸水加溫的程序，為診斷急性心肌梗死提供了可能。

江蘇省原子醫學研究研發的心肌灌注顯像劑锝［^99mTc］替曲膦與^99mTc-tetrofosmin的化學結構相同，系同類藥品（不需加熱標記）。復旦大學附屬中山醫院陳紹亮等對國產锝［^99mTc］替曲膦注射液一步法新藥盒用于心肌灌注顯像的效果及安全性進行了臨床研究。采用隨機、雙盲、平行、對照設計，以習用的心肌灌注顯像劑^99mTc-MIBI為對照藥物，進行雙嘧達莫負荷和靜息心肌顯像。100例病例入組锝［^99mTc］替曲膦心肌顯像（實驗組），108例入組^99mTc-MIBI對照組。受試病例所患疾病的組成包括心肌梗死、冠心病、原發性高血壓、其他心臟病和胸悶待查等，2組病例疾病組成基本一致。靜脈注射锝［^99mTc］替曲膦后30分鐘時采集的心肌圖顯像時，左心室各壁顯示清晰，質量良好，能有效顯示受損冠狀動脈，特別有利于采用一日法判斷心肌缺血或心肌梗死。試驗組100例患者注藥后30分鐘均獲得合格的心肌顯像圖并足以提供判斷依據，心肌影像質量良好。與對照組相比，心肌影像質量沒有明顯差異。心肌與肝放射性攝取差異锝［^99mTc］替曲膦明顯大于^99mTc-MIBI。肝放射性干擾心肌下壁影像的狀況，在實驗組也得到明顯改善。研究表明，國產锝［^99mTc］替曲膦注射液凍干品藥盒使用安全，標記簡便，制劑穩定，可獲得質量優良的心肌顯像圖。

2.［^99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］⁺

［^99mTc≡N］²⁺核三重鍵具有很好的化學穩定性和特殊的生物學分布性質，CIS Bio International制備了一類含有［^99mTc≡N］²⁺核的中性心肌灌注顯像劑^99mTc-N-NOEt，該顯像劑在心肌中滯留時間長，且具有和²⁰¹Tl類似的“再分布”特性，但缺點是肝內攝取高，排泄慢，從而限制了其臨床應用。近來，已研制出一系列含有［^99mTc≡N］²⁺核的單價陽離子混配配合物，其統一表達式為［^99mTc（N）（PNP）-（L）］⁺。其中以［^99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］⁺的生物分布最佳。

［^99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］⁺是一類含［^99mTc≡N］²⁺核的單價陽離子、脂溶性混配配合物。研究顯示，其化學結構呈四方錐形，以［^99mTc≡N］²⁺核為中心，2種不同的二齒螯合物PNP5和DBODC分別通過磷原子和硫原子結合于同一個［^99mTc≡N］²⁺核上，從而形成特有的不對稱結構。由于結構中雜原子的介入，從而改變了非靶組織的攝取功能。

張萬春等采用藥盒法自主合成了［^99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］⁺，并進行了臨床前動物藥力實驗。豬血藥物代謝動力學結果表明，［^99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］⁺的分布半衰期短，消除半衰期也較短，這表明心肌攝取早，血液清除迅速，有利于臨床注藥后早期完成顯像。

豬體內生物分布研究顯示，［^99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］⁺靜脈注射后心肌攝取迅速，攝取高且滯留時間長，180分鐘內穩定地保持在較高水平，這可保證有足夠時間進行心肌顯像。從豬平面顯像看，注射后5～180分鐘內心肌均可清晰顯影，但在30～150分鐘時心肌顯像最佳，180分鐘時心肌顯像開始減淡。肺攝取值低，而且清除迅速，有利于提高心/肺放射性比值。至注射后30分鐘，肺內放射性已接近本底；肝開始時攝取較高，但迅速排泄至膽、腸系統，所以肝內放射性清除較快，心/肝比值在注射后30分鐘時已高于1，注藥后180分鐘內，［^99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］⁺的心/肝放射性比值明顯高于^99mTc-MIBI，避免了肝內放射性對左室左下壁顯像的干擾。因此，［^99mTc（N）（PNP）-（DBODC）］⁺心肌灌注顯像可不需服脂餐促進肝膽排泄，縮短了給藥后的顯像時間，運動負荷和靜息顯像可在同天進行。

（二）PET心肌顯像劑

除SPECT心肌灌注顯像外，PET心肌灌注顯像劑也是研究熱點。PET心肌血流灌注顯像在診斷冠心病方面具有無創性、高敏感性和高特異性等特點，與冠脈造影比較，其敏感性和特異性皆介于95%～98%之間，優于SPECT心肌灌注顯像。傳統PET心肌灌注顯像劑如¹³NH₃，H₂¹⁵O須通過加速器生產，且半衰期僅為2～10分鐘，臨床使用受到限制。⁸²Rb雖可通過發生器產生，但半衰期短（t_1/2 = 1.2分鐘），價格昂貴，且不適于運動負荷顯像等缺陷限制了其的推廣應用。

¹⁸F具有接近100%的正電子效率，合適的物理半衰期（t_1/2 = 109.7分鐘）等特點，是理想的PET心肌顯像核素。BMS747158是新型¹⁸F標記的PET心肌灌注顯像劑。它是噠螨靈（pyridaben）類似物，與線粒體復合物Ⅰ高度親和。心肌細胞內容積的20%～30%由線粒體構成，靶向線粒體蛋白的分子靶密度較高并選擇性地滯留在心肌。臨床前研究表明，與²⁰¹Tl和［^99mTc］替曲膦相比，高流速下，BMS747158首過心肌攝取部分較高。因此，BMS747158可提供高清晰度和高質量的穩定態心肌PET顯像圖。¹⁸F的半衰期長于¹³NH₃，H₂¹⁵O，⁸²Rb等正電子核素，便于BMS747158配送，這有助于臨床廣泛應用。

13名健康志愿者參與的Ⅰ期臨床試驗表明，心對示蹤劑的攝取較高（3%ID）且長時間滯留達5小時。注射后10～30分鐘，肝攝取達峰值，2小時后快速清除。輻照劑量計算表明，腎是標的器官，平均劑量值為0.066mSv/MBq，其次為心，平均劑量值為0.048mSv/MBq。BMS747158人體內有效吸收劑量為0.019mSv/MBq，與¹⁸F-FDG吸收劑量接近。該示蹤劑使用安全，試驗過程中未見藥物副作用發生。研究提示BMS747158適用于臨床心肌灌注PET顯像。

第三節　骨 顯 像 劑

放射性核素顯像對于骨骼和關節疾病的評價是核醫學的優勢項目之一。尤其是骨顯像可以從體外獲得骨骼形態、血供和代謝情況，估計骨骼病變部位與范圍。骨顯像的突出特點是不僅能顯示骨骼的形態學改變，而且能反映各個局部骨骼的血液供應和代謝情況。由于血液、代謝和功能改變是疾病的早期表現，出現在形態結構發生改變之前，因而骨顯像對探測骨骼病理改變的敏感性非常高，在診斷各種骨疾患上較X線檢查更為敏感，被廣泛用于骨的良惡性疾病和非腫瘤性骨疾患的早期診斷和療效觀察。

骨顯像是評價骨質代謝活性的常用方法。骨組織由無機鹽、有機物及水組成，而構成無機鹽的主要成分是羥基磷灰石晶體，占成人骨干重的2/3。锝［^99mTc］亞甲基二磷酸鹽（^99mTc-methylenediphosphonate，^99mTc-MDP）是目前公認的較理想的骨顯像劑。通過化學吸附結合于骨骼的無機成分中的羥基磷灰石結晶表面，因此骨內未成熟的膠原也對^99mTc-MDP有較高的親和力。

與 ^99mTc-MDP相比，^99mTc-1-羥基 -2-（1-甲基咪唑-2-基）-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸（^99mTc-HMIBP）是分子中含有咪唑環的雙膦酸標記物。由于咪唑環有高親骨性和唑來膦酸在治療骨痛方面有較好的療效，藥物研發者一直試圖從含有咪唑基團類的雙膦酸中尋找具有臨床診斷價值的放射性藥物，以期發現集放射性骨顯像和骨痛治療于一體的新型放射性藥物。鑒于咪唑環的親骨作用，唑來膦酸的衍生物2-（2-甲基咪唑-1-基）-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸（MIDP）曾被^99mTc標記過，并用于骨顯像。^99mTc-MIDP在靜脈注射后3小時雖可以得到較清晰的圖像，但與^99mTc-亞甲基二磷酸鹽（MDP）相比還有一定差距。因此，江蘇省原子醫學研究所羅世能等進一步設計制備了^99mTc標記的^99mTc-1-羥基-2-（1-甲基咪唑-2-基）乙烷-1，1-二膦酸（HMIBP），并與^99mTc-MDP骨顯像進行了比較。

研究結果顯示，HMIBP凍干藥盒制備簡便，具有良好的穩定性。其^99mTc標記物制備方便，標記率和放化純高；在正辛醇/水相中的P值偏低，脂溶性較差。小鼠血藥藥物代謝動力學符合二室模型，T_1/2為9.61分鐘，表明其注入體內放射性藥物消除速度較慢，這不但保證靶器官有足夠的攝取時間，且經過約1.5小時后體內放射性降低50%，降低了本底，提高了靶/非靶比值，有利于靶組織的清晰顯像；總表觀分布溶劑為220.28ml，表明其在靶組織中聚集較多。急性毒性試驗表明，^99mTc-HMIBP安全性較好。

兔動態骨顯像的生物學分布顯示，^99mTc-HMIBP的骨/肝和骨/腎放射性比值都高于^99mTc-MDP，特別是骨/肝放射性比值較高，表明^99mTc-HMIBP更有利于臨床顯像。2種標記物質量相當，表明^99mTc-HMIBP是一種較具開發價值的新型骨顯像劑。

第四節　肝膽顯像劑

消化系統包含人類最大的實質臟器，最大的內分泌腺，血流豐富、代謝活躍。因此，通過觀測整體和局部的功能、代謝、形態變化，對消化系統各臟器、組織的生理功能和發病機制的研究、疾病的診斷等具有重要意義。核素顯像充分利用無創方法進行平面和斷層顯像、動態和實時顯像、示蹤劑參與器官和組織的代謝或經其迅速攝取和排泄等獨特的優點，通過定性、定位和定量評價，可為消化系統生理和病理生理的基礎和臨床研究提供有力手段。

肝膽類疾病是威脅人類生存的主要疾病，采用^99mTc-亞胺二乙酸鹽衍生物進行肝膽顯像已成為診斷肝膽疾病的重要檢查方法之一。锝［^99mTc］依替菲寧［即（2，6-二乙基乙酰苯胺基）亞氨二乙酸，^99mTc-etifenin，簡稱^99mTc-EHIDA］是目前國家批準的唯一的肝膽系統顯像劑。本品經靜脈注射后，迅速被肝臟實質細胞所攝取并隨膽汁排泌入膽道系統，故可用于肝膽系統顯像，對肝外膽管阻塞、膽囊炎、膽管炎、膽管閉鎖、膽管囊腫及膽系手術后的觀察有較大診斷價值。但其價格較貴，應用受限。

江蘇省原子醫學研究所對^99mTc標記配套藥盒注射用亞錫依替菲寧的制備進行了改進。中間體氯乙酰（2，6-二乙基）苯胺的合成以2，6-二乙基苯胺為原料，使其與氯乙酰進行酰化反應后得到。文獻報道反應溫度為常溫，改進后的溫度升至100℃，反應收率提高。純化時直接旋轉蒸干、過濾，經pH調節后，水重結晶，簡化了操作，便于生產。依替菲寧的總收率達到34%，高于原工藝收率（16%）。經過冷凍干燥，得到無菌、無熱原的注射用亞錫依替菲寧。

取新鮮淋洗的^99mTcO4^-注射液（1 480MBq）加入制成的注射用亞錫依替菲寧中，充分振蕩，室溫靜置，得到^99mTc-EHIDA，TLC檢測表明放化純＞ 96%，達到臨床應用要求。國內36 000例肝膽疾病患者（先天性膽道閉鎖、嬰兒肝炎綜合征、肝內外膽道梗阻、膽系術后狹窄等）肝膽圖像清晰，表明^99mTc-EHIDA可應用于肝膽疾病的診斷。研究提示改進后的注射用亞錫依替菲寧制備方法合理可行，滿足臨床顯像要求。

第五節　腎 顯 像 劑

腎動態顯像是泌尿系統臨床上常用的檢測項目，用于了解分側腎的腎血流灌注、分腎功能和上尿路的通暢與否。其優點是不必作輸尿管插管而能反映分腎功能，對腎小球腎炎、腎結核和腎病綜合征等病變的診斷，腎功能受損程度的確定，以及對病程分期，指導及觀察療效均有幫助。因此，性能良好的腎功能顯像劑是獲得優質腎影像的關鍵。

鄰碘［¹³¹I］馬尿酸（¹³¹I-OIH）經過腎臟一次，可幾乎全部被腎臟清除，是測定腎血流量的“金標準”。¹³¹I-OIH雖然藥代動力學性能良好，但也存在著顯像圖像欠佳（¹³¹I單光子散射）以及腎和甲狀腺的輻照劑量較高等不足。

^99mTc是目前臨床上使用最廣的診斷核素之一。由于它優良的核性質、豐富的配位化學和方便的制備方法，锝標記的腎顯像劑得到了極大的關注。^99mTc-苯甲酰硫乙甘肽（^99mTc-MAG3）顯像圖質量優于¹³¹I-OIH，且清除率為后者的40%～60%。但少量^99mTc-MAG3會經腸道排泄，且當患者腎功能降低時，流入腸道的部分會增加，從而使腸上的放射性活度易被誤認為腎的放射性活度。

與^99mTc-MAG3相比，^99mTc標記的雙半胱氨酸（^99mTc-EC）有更高的清除率，其清除率與¹³¹I-OIH的比率為0.71。^99mTc-EC為分泌型腎動態顯像劑，100%由腎小管分泌。由于其能迅速被腎吸收、聚集和排泄，可通過顯像儀器獲得腎灌注、濃聚、排出顯像劑的連續動態顯像，從而了解腎功能、形態、尿路通常和血供情況。目前，該顯像劑已完成國產化，保證了各臨床單位的常規使用。多中心試驗表明，328例患者應用江蘇省原子醫學研究所國產化的^99mTc-EC行腎動態顯像的成功率達到100%，圖像清晰，且所有病例未發現不良事件。證實該顯像劑安全、可靠、有效。

目前，常用锝放射性藥物主要是基于Tc（V）=O核的螯合物。由于這類Tc核需要在藥物母體中引入大的螯合基團，以便螯合Tc（V）= O核，所以這類配體龐大的體積往往會降低藥物的生物活性。發展新的體積更小的Tc核如羰基锝［^99mTc（CO）₃］類化合物就是其中的一種。這類新的Tc核可通過相應制備簡單，易于取代，可以采用相對較小的配體絡合，配合物尺寸小，穩定性好。近來，^99mTc（CO）₃類腎顯像劑也是研究熱點。

第一種 ^99mTc（CO）₃類腎顯像劑是 ^99mTc（CO）₃硫化雙（2-氨基丙酸）配合物。盡管該示蹤劑清除率和腎排泄率仍低于¹³¹I-OIH，但健康志愿者試驗證明其具有良好的腎顯像劑潛力。在此基礎上，Taylor AT等選擇^99mTc（CO）₃次氮基三乙酸［^99mTc（CO）₃（NTA）］進行進一步研究。^99mTc（CO）₃（NTA）在生理pH值下呈雙負電荷陰離子且其懸空的羧酸基團有利于腎小管轉運。最初SD大鼠研究表明^99mTc（CO）₃（NTA）體內穩定且藥代動力學特性等價或優于¹³¹I-OIH。志愿者顯像表明^99mTc（CO）₃（NTA）顯像圖像良好，且腎探測圖參數與¹³¹I-OIH相似。兩種示蹤劑血漿清除率無顯著差異（475ml/min ± 105ml/min vs 472ml/min ±108ml/min）。^99mTc（CO）₃（NTA）的血漿蛋白結合率和紅細胞攝取率分別為43% ± 5%和9% ± 6%，顯著低于¹³¹I-OIH血漿蛋白結合率（75% ± 3%）和紅細胞攝取率（17% ± 5%）。^99mTc（CO）₃在體內快速代謝，注射30分鐘和3小時，^99mTc（CO）₃（NTA）和¹³¹I-OIH尿中放射性活度無顯著差異，分別為69% ± 9% vs 69% ± 11% 和 91% ± 4% vs 91% ± 6%。研究提示^99mTc（CO）₃可能是良好的^99mTc腎小管顯像劑，適于有效腎血漿流量（ERPF）測定。

第六節　炎癥顯像劑

及早地鑒別和定位感染及炎癥病灶是臨床上治療患有或可疑患有感染和炎癥患者關鍵的一步。CT、MRI及超聲技術雖然可以完成這類任務，但這些手段依賴解剖學的改變。在炎癥的早期階段，炎癥部位尚未發生實質性的解剖學變化，這些技術便不適用，即便在較晚期，也只能提供局部信息。SPECT或PET不僅可以定位感染和炎癥病灶，還可以測定炎癥病灶的數目，由于該方法是根據組織的功能性改變進行工作，因此在炎癥的早期就可以準確地顯像。

炎癥是機體對損傷的反應，損傷包括缺血、腫瘤、還有微生物入侵。而細菌性感染一般指微生物入侵，非細菌性感染是由于各種刺激（外傷、缺血和異物等）所致。兩者區分需有一種顯像劑能直接特異性地結合在微生物上。常用的顯像劑如¹¹¹In或^99mTc標記的自體同源白細胞、^99mTc標記的抗粒細胞抗體、^99mTc-人免疫球蛋白、⁶⁷Ga等不能特異地鑒別細菌性感染和無菌性炎癥。目前對炎癥特異靶向顯像劑的研究逐步成為熱點。

（一）^99mTc-環丙沙星

環丙沙星是一種廣譜喹諾酮類抗生素，能與細菌的DNA回旋酶結合，破壞DNA超螺旋化，以達到阻礙DNA復制的作用。所以^99mTc標記的環丙沙星能與各種活性細菌的DNA回旋酶特異結合，但不能與已死亡細菌或膿腫壞死部位結合。^99mTc-環丙沙星是一種可以鑒別細菌性感染和無菌性炎癥的新型炎癥顯像劑。

^99mTc-環丙沙星制備方便，不需如標記白細胞那樣對血標本進行嚴格處理。標記物在室溫下6小時內標記率均在90%以上，標記率高，穩定性好。動物研究結果表明，^99mTc-環丙沙星血液清除快，主要經腎排泄，顯像時間較快，靜脈注射1小時就能特異地濃聚在細菌性感染灶上，延遲3～4小時后圖像更清晰，邊界清晰，24小時后濃聚影變淡。^99mTc-環丙沙星靜脈注射后最佳顯像時間為3小時。^99mTc-環丙沙星在松節油所致的非細菌性炎癥中顯像為陰性。正常幼豬和兔模型注射顯像劑早期，放射性主要分布于心室、肝、脾、肺、腎等而胰腺、骨、肌肉、軟組織、胃腸道無明顯濃聚，故其對評估腹部細菌感染及矯形假肢感染有幫助。

臨床上胰腺壞死區繼發感染以大腸埃希菌最常見，混合感染亦較多，^99mTc-環丙沙星可與多種革蘭氏陰性或陽性細菌的DNA螺旋酶結合，從而濃聚于感染病灶內；而在正常胰腺或無菌性壞死區無明顯濃聚。因此，^99mTc-環丙沙星可以用于胰腺炎是否繼發細菌性感染的判斷。研究顯示，該顯像劑診斷胰腺壞死區繼發感染的靈敏性和特異性都較高，分別達88.2%和83.3%，與其他骨關節炎癥及實驗研究的結果相近。

（二）^99mTc-洛美沙星

洛美沙星和環丙沙星同屬第三代喹諾酮類廣譜抗菌藥，化學結構相似，主要作用于細菌DNA促旋酶，使細菌DNA螺旋酶開裂，從而殺滅細菌，同時對細菌細胞壁有很強的滲透作用。

劉劍峰等探索了^99mTc標記洛美沙星最佳條件，并進行了體外細菌結合分析和炎癥小鼠模型體內分布實驗。結果表明，^99mTc-洛美沙星的標記率和放化純滿意，室溫放置6小時內標記率和放化純均大于95%。^99mTc-洛美沙星為脂溶性物質，與金黃色葡萄球菌的體外結合呈現良好的時間和濃度梯度變化。^99mTc-洛美沙星體內生物學分布與洛美沙星的體內生物轉化過程相吻合，其在炎癥模型小鼠體內主要分布于炎癥組織及腎、肝、脾中，給藥2小時后，炎癥肌肉與對側正常肌肉的放射性比值峰高為4.07 ± 1.02；提示^99mTc標記后沒有改變其生物活性。放射自顯影顯示，尾靜脈注射2小時后為最佳顯像時間，顯像清晰，與體內生物學分布結果相一致。研究提示^99mTc-洛美沙星可在細菌炎癥部位高度濃聚，且滯留時間相對較長，具有比較理想的炎癥顯像劑生物學特性。

第七節　腫瘤特異性受體與多肽類顯像劑

腫瘤是危害人類健康和生命的常見疾病，腫瘤研究已成為世界醫學研究重點。目前為止，腫瘤發病的真正原因尚未明了，腫瘤的防治工作任重道遠。腫瘤的早期診斷、早期治療極為重要。

核醫學顯像是早期診斷的重要手段之一。¹⁸F-FDG是腫瘤PET顯像的顯像劑。利用惡性腫瘤細胞的異常增殖需要過度使用葡萄糖這一特點，葡萄糖代謝顯像劑¹⁸F-FDG PET顯像可顯示腫瘤的部位、形態、大小、數量及腫瘤內的放射性分布。臨床上¹⁸F-FDG在惡性腫瘤的診斷和良、惡性的鑒別診斷及臨床分期、評價療效、監測復發等方面具有重要價值。但腫瘤的¹⁸F-FDG攝取也受一些其他病理、生理因素影響，如局部血流量、含氧量、壞死和腫瘤周圍炎性反應等，存在假陽性和假陰性。尋找能夠特異性診斷腫瘤的顯像劑是人們一直努力的方向。

腫瘤特異性受體顯像是放射性核素標記的配體與相關腫瘤的特異性受體結合而使腫瘤顯影的方法，它是一種無創傷性、在活體內從分子水平上研究腫瘤生物學特性的新方法，對探討腫瘤病因、早期診斷、指導治療和判斷療效具有重要的價值。

自20世紀70年代末起，人們對腫瘤單克隆抗體顯像進行了大量研究，然而由于相對分子質量較大（150 000）及具有免疫原性，單克隆抗體在腫瘤診斷中的實際價值并不明顯。

肽是由數個氨基酸通過肽鍵連接而成的小分子，可自然存在，也可人工合成。多肽具有組織滲透迅速、血液中快速清除、免疫原性低和合成方便等優點，是分子探針的理想靶向載體。針對腫瘤中特定肽受體的高表達，選擇合適的肽類分子探針進行腫瘤特異性受體顯像可以提高診斷的準確性和敏感性。大約15年前，放射性標記的生長抑素類似物（¹¹¹In-DTPA-octreotide）被成功研制，并取代放射性標記單克隆抗體用于腫瘤受體顯像，從而揭開了腫瘤定位診斷研究的新篇章。

十余年來，生長抑素受體顯像在臨床應用中取得了巨大成功，但其往往僅適于那些過度表達生長抑素受體的腫瘤，主要為神經內分泌腫瘤。為此，鑒于大多數常見腫瘤如肺癌、前列腺癌、乳腺癌等也可高水平表達另外一些調節肽受體，人們同樣對這些受體在腫瘤受體顯像價值進行了研究。當前腫瘤肽受體顯像已經成為核醫學研究的焦點，是最具前途的研究領域之一。主要腫瘤肽受體顯像探針如表8-3所示：

目前，在腫瘤肽受體顯像方面，研究較多的為整合素受體、胃泌素釋放肽受體和胰高血糖素樣肽受體顯像等。其他一些腫瘤肽受體的顯像研究也見報道，但為數較少。

（一）整合素受體顯像劑

腫瘤的持續生長、侵襲轉移與血管新生密切相關。血管新生是指毛細血管從業已存在的血管周圍生成的過程，它對腫瘤的生長和轉移至關重要。無血管生長期腫瘤細胞的增殖速度與有血管腫瘤細胞的增殖速度并無差異，但是其細胞生存率與死亡率達到一個動態平衡，故腫瘤的體積保持在微小狀態。研究表明，抑制血管新生可以使腫瘤停止生長甚至萎縮。與傳統非靶向性化療相比，抗血管新生治療選擇性作用于活化的內皮細胞和腫瘤細胞。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗表明，血管新生抑制劑可以有效減緩或阻止腫瘤的生長或轉移。

血管新生是一個復雜的過程包括細胞、可溶性因子和細胞外基質（ECM）物質間的廣泛作用。血管網絡的生成需要經歷不同步驟，首先活化血管內皮細胞釋放出蛋白酶逐步降解周圍已存在血管的基底膜，然后內皮細胞遷移入空隙，增殖并分化為成熟的血管。該過程受多種血管新生誘導因子調控。例如生長因子，趨化因子，血管新生酶，內皮細胞的特定受體以及黏附分子等。每一個過程都可能為診斷和治療提供靶點。

毛細血管細胞中黏附分子整合素α_Vβ₃的表達及其與特異性基質配體如含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）三肽等的相互作用在腫瘤血管新生和轉移中起著關鍵作用。在血管新生過程中，內皮細胞表達的整合素調節細胞的遷移和生存。腫瘤細胞表達的整合素促進細胞侵襲和穿越血管壁，便于腫瘤轉移。α_Vβ₃整合素受體在活化的內皮細胞和腫瘤細胞中高度表達，但在正常的內皮細胞和多數正常組織中不表達，這為抗血管新生策略提供了潛在的靶點。

采用mAbs、環形RGD肽拮抗劑和模擬肽等抑制α_Vβ₃整合素受體活性可以誘導內皮細胞凋亡、抑制血管新生并增加內皮單層的滲透性。多數動物實驗表明整合素α_Vβ₃活性的抑制與腫瘤體積的減小密切相關。

由于所有實體瘤細胞（乳腺癌，前列腺癌、肺癌等）成瘤過程必然伴隨著腫瘤新生血管生成，整合素α_Vβ₃作為腫瘤發生、發展過程中的共有物質，具有一定的特異性，因此整合素α_Vβ₃不僅是腫瘤治療潛在的分子靶點，而且也是分子成像的特異靶點。無創可視化且定量分析整合素α_Vβ₃表達為確證腫瘤（腫瘤細胞和新生腫瘤血管）整合素水平，更適當地選擇適于抗血管新生治療的患者以及監測療效提供了新的契機。Ellgela等利用靶向整合素α_Vβ₃的微泡結合對比增強超聲技術對腫瘤新生血管進行評價，觀察到靶向性微泡更多地聚集在腫瘤微血管內，而在血管外幾乎沒有，非靶向性微泡則沒有在微血管內聚集。Sipkin在動物實驗中證實使用MRI和抗體修飾的順磁性脂質體可方便地對整合素α_Vβ₃表達進行顯像。近紅外熒光染料共軛的環狀RGD肽能顯示模型鼠皮下接種的整合素陽性腫瘤。上述方法可對腫瘤周圍及內部的新生血管進行非侵入性檢測，從而間接診斷腫瘤，但存在著敏感性低等缺陷。

含RGD序列的小分子肽多是腫瘤α_Vβ₃受體強有力的拮抗劑，向多肽中引入不同的功能基團進行一定修飾，并用放射性核素標記，由于未改變這類多肽的空間結構，因此并不影響標記配體在體內外與α_Vβ₃受體結合的親和力與選擇性。這類多肽不僅是具有潛在臨床應用價值的腫瘤受體靶向顯像劑，而且為進一步開展實體腫瘤受體靶向核素治療研究奠定了堅實的基礎。目前，放射性核素（¹⁸F，⁶⁴Cu，⁶⁸Ga，⁸⁶Y，¹²⁵I，^99mTc和 ¹¹¹In等）標記的靶向整合素α_Vβ₃的RGD肽類核素顯像探針是研究的熱點。

1.^99mTc標記RGD肽類核素顯像探針

鎖耀宇等以HYNIC為雙功能螯合劑，HYNIC為連接基，三（羥甲基）甲基甘氨酸（tricine）和三苯基膦 -3，3′，3＂-三磺酸三鈉鹽水合物（TPPTS）為協同配體，采用二步法制得^99mTc標記HYNIC-c（RGDfk）環肽單體，并評價其在整合素表達陽性的肺腺癌嚴重聯合免疫缺陷（SCID）小鼠腫瘤模型中的活性。^99mTc-HYNIC-c（RGDfk）在荷瘤裸鼠體內放射性分布及顯像的研究結果表明，標記物體內穩定性良好，隨時間延長腫瘤攝取逐漸增高，而血液、肌肉等非腫瘤組織的攝取逐漸降低，提高了腫瘤/非腫瘤（T/NT），增加了腫瘤組織的檢出率。

王凡等選取RGD二聚體進行受體顯像劑的研發，并在2個PEG-RGD模序之間引入2個PEG₄，增加了RGD模序之間的長度和柔韌性。所得修飾物以HYNIC為連接基，三（羥甲基）甲基甘氨酸（tricine）和三苯基膦 -3，3′，3＂-三磺酸三鈉鹽水合物（TPPTS）為配合物進行^99mTc標記得到^99mTc（HYNIC-3PRGD₂）（tricine）（TPPTS），簡寫為^99mTc-3PRGD₂。荷U87MG人膠質瘤及MDAMB435人乳腺癌模型研究初步表明該示蹤劑在腫瘤的攝取較單體高，且滯留時間也較長，T/NT比值相對提高，有望用于整合素α_Vβ₃表達陽性腫瘤的顯像。

王峰等對^99mTc-3PRGD₂檢測喉和鼻咽癌整合素α_Vβ₃表達的可靠性進行了研究。荷HEP-2人喉鱗癌和CNE-1人鼻咽癌裸鼠2小時顯像時T/NT值分別為2.08和1.54。體內放射性分布示：HEP-2和CNE-1腫瘤2小時放射性攝取值分別為4.56和1.69%ID/g；腫瘤與血液、肌肉的T/NT分別為6.37與4.44和2.49與1.86。T/NT比值與免疫組化評分相關性良好，提示^99mTc-3PRGD₂顯像有望成為檢測喉和鼻咽癌α_Vβ₃表達的無創和有效方法。

目前，該顯像劑已完成藥盒化，標記簡便，產率和放化純可滿足臨床需求。非人靈長類動物顯像示^99mTc-3PRGD₂在腎和膀胱中濃聚，提示^99mTc-3PRGD₂主要通過腎排泄。注射10分鐘時可見心和肝中等放射性攝取，之后快速清除。^99mTc-3PRGD₂在血液中快速清除，注射10分鐘、20分鐘和60分鐘后，血液清除率分別為17%、6%和1%。

放射性劑量估算表明，^99mTc-3PRGD₂全身平均有效劑量為 1.38 × 10²mSv/MBq ± 4.89 × 10⁴mSv/MBq。標的器官為膀胱壁（33.1μGy/MBq ± 1.91μGy/MBq），其次為腎（13.2μGy/MBq ± 1.08μGy/MBq）。其他臟器輻照劑量較低。研究中，未見動物有異常毒副反應發生。提示^99mTc-3PRGD₂使用安全，可用于進一步臨床整合素α_Vβ₃表達研究。

2.¹⁸F標記RGD肽類核素顯像探針

（1）¹⁸F-Galacto-RGD：

Haubner等最初對環狀RGD 五肽單體［-Arg-Gly-Asp-dTyr-Val-，c（RGDyV）］進行了¹²⁵I標記。在檢測裸鼠體內M21黑色素瘤、MaCaF乳腺癌和骨肉瘤的實驗中，發現靜脈注射探針10分鐘后，雖然探針能聚集于腫瘤組織中，但此類探針在腫瘤中快速清除且在肝組織中滯留時間過長，不適用于臨床患者。

RGD肽的乳糖化降低了親脂性并相應地減少了肝的攝取。采用輔基¹⁸F-氟丙酸對相應肽進行¹⁸F標記，得到探針¹⁸F-Galacto-RGD。M21黑色素瘤移植瘤模型表明整合素α_Vβ₃陽性腫瘤對¹⁸F-Galacto-RGD特異性攝取。¹⁸F-Galacto-RGD成為第1個非侵入的整合素α_Vβ₃靶向示蹤劑用于PET成像。對癌癥患者進行的臨床測試表明該示蹤劑安全且能夠特異性識別整合素α_Vβ₃陽性腫瘤組織，并有很好的腫瘤/正常組織背景比值。動態模型評估分布容積值，發現在腫瘤組織中整合素受體濃度是正常組織的4倍。Beer等對16名乳腺癌患者（12個原發灶或4個轉移灶）行¹⁸F-Galacto-RGD PET顯像，結果表明該示蹤劑能確定所有侵襲性病灶。11名頭頸部腫瘤患者行¹⁸F-Galacto-RGD PET顯像，12個病灶中有10個放射性濃聚，2個無明顯攝取。病理學分析證實無放射性攝取的疑似腫瘤病灶為淺表性病變。19名實體瘤患者（骨骼肌肉系統，n = 10；黑色素瘤，n = 4；頭頸部腫瘤，n = 2；膠質瘤，n = 2；乳腺癌，n = 1）術前行PET掃描。17個¹⁸F-Galacto-RGD攝取顯著的病灶為惡性，另外2個良性病灶無顯著放射性攝取。

除了腫瘤診斷和鑒定外，¹⁸F-Galacto-RGD在選擇適宜抗血管新生治療的患者和評價相應的療效上也具有潛力。Schnell等對12名疑似或治療后復發的惡性腦膠質瘤患者行¹⁸F-Galacto-RGD PET顯像，結合活檢發現¹⁸F-Galacto-RGD在腫瘤高度增殖和浸潤的部位濃聚，但在壞死部位攝取不顯著。Beer等，對化療的肺癌患者同期行¹⁸F-FDG和¹⁸F-Galacto-RGD PET顯像。治療開始兩個星期后，腫瘤糖代謝無顯著變化，但腫瘤對¹⁸F-Galacto-RGD的攝取減少20%。

（2）¹⁸F-RGD-K5：

為了簡化RGD¹⁸F標記步驟，同時減少肝攝取以有利于RGD顯像劑推廣使用，Mohan Doss等通過點擊化學制備了¹⁸F-RGD-K5。¹⁸F-RGD-K5的制備分為兩步，首先戊炔甲苯磺酸酯在冠醚（K²²²）和碳酸鉀存在下與¹⁸F反應生成¹⁸F-戊炔；蒸餾后與RGD-K5-N₃在硫酸銅、三［（1 -芐基氫-1，2，3-三唑-4基）甲基］胺和抗壞血酸鈉反應生成粗品；HPLC純化后得到產品¹⁸F-RGD-K5。

¹⁸F-RGD-K5有一個代謝穩定且強極性的1，2，3-反三氮唑基團可增加示蹤劑通過腎流入膀胱的排泄率從而減少肝攝取。該示蹤劑選擇性地與整合素α_Vβ₃結合（解離常數為7.9nmol/L）。模型鼠實驗表明，尾靜脈注射2小時后，U87MG人惡性膠質移植瘤與肌肉對¹⁸F-RGD-K5的攝取比值為5。提示¹⁸F-RGD-K5是潛在的腫瘤整合素顯像劑。

健康志愿者試驗表明，¹⁸F-RGD-K5在血液中代謝穩定，且從血液中快速清除，半衰期為12分鐘。腎、膀胱、肝和膽可見示蹤劑攝取，注射1小時后，上述器官的平均標準攝取值分別為20%、50%、4%和10%ID。使用4.8小時和1小時膀胱排空模型計算所得人體和膀胱壁有效吸收劑量分別為 31μSv/MBq ± 1μSv/MBq vs 376μGy/MBq ±19μGy/MBq 和 15μGy/MBq ± 1μSv/MBq vs 103μGy/MBq ± 4μSv/MBq。提示 ¹⁸F-RGD-K5 主要通過泌尿系統排泄。膀胱壁為標的器官，多次排泄有助于減少人體和膀胱壁吸收劑量。¹⁸F-RGD-K5使用安全，適于臨床整合素顯像。

（3）¹⁸F-Fluciclatide：

鑒于多數肽在體內快速降解且在血漿中半衰期較短的特點，GE Health公司對源于噬菌體肽庫的RGD類肽（ACDCRGDCFCG）進行了結構修飾。引入多雙硫鍵并進行環化后，所得產物 ¹⁸F-Fluciclatide（¹⁸F-AH111585）在體內穩定。反相HPLC測定表明，靜脈注射60分鐘后，人血漿中¹⁸F-Fluciclatide原型藥的比例為74.48% ± 3.18%。Kenny等對7名乳腺癌患者共18個轉移病灶行¹⁸F-fluciclatide PET顯像，結果表明所有病灶都可檢出。原發灶和轉移灶與正常組織和血液的攝取比值顯著。肺、骨、淋巴結等處的轉移瘤均表現為高信號。

健康志愿者顯像表明，¹⁸F-Fluciclatide安全耐受，適于臨床使用。¹⁸F-Fluciclatide在血液和正常組織中快速清除，且主要通過腎排泄。¹⁸F-Fluciclatide的有效輻照劑量為26μSv/MBq，與常用的¹⁸F標記PET示蹤劑如¹⁸F-FDG相當。

模型鼠試驗表明，¹⁸F-Fluciclatide PET顯像較傳統療效評價模式如腫瘤體積檢測等更早期地監測抗血管新生藥物的療效。Battle等對荷人膠質瘤U87-MG裸鼠行Sunitinib治療，測量腫瘤體積并定期行¹⁸F-Fluciclatide小動物PET顯像。治療2天后，腫瘤對示蹤劑的攝取顯著下降，提示血管新生受到抑制。而腫瘤體積在治療7天后才呈下降趨勢。Morrison等采用¹⁸F-Fluciclatide監測了VEGF-2抑制劑ZD4190在人肺癌Calu-6移植瘤上的療效，同期行¹⁴C-FDG比較。結果發現，3種劑量ZD4190治療下，腫瘤對¹⁸F-Fluciclatide的攝取較空白對照組顯著減小且與MVD變化顯著相關，而同期¹⁴C-FDG攝取無明顯改變，提示腫瘤¹⁸F-Fluciclatide攝取值對ZD4190治療敏感。

（4）¹⁸F-FP-PRGD₂：

¹⁸F標記RGD肽單體示蹤劑（¹⁸F-galacto-RGD，¹⁸F-AH111585等）雖可與某些腫瘤細胞表面的整合素α_Vβ₃受體結合，但有時也存在著親和力和腫瘤攝取值偏低等缺陷。為了增強腫瘤靶向性，同時獲得更好的體內顯像特性，人們利用谷氨酸將環RGD五肽單元進行連接，研發RGD肽二聚體和多聚體。與相應的單體相比，RGD肽二聚體和受體的親和力幾乎增加了一個數量級。研究證實，多聚化如RGD肽八聚體和四聚體雖可較二聚體增加受體親和力，但在體內的本底值也相應地升高。因此，RGD肽二聚體引起了人們更多的關注。

通過對RGD肽二聚體進行聚乙二醇化修飾，Liu等制備了¹⁸F-FP-PRGD₂。臨床前實驗表明，¹⁸F-FP-PRGD₂的腫瘤與非靶攝取比值和體內藥代動力學性能顯著優于¹⁸F-galacto-RGD。荷人膠質瘤U87-MG裸鼠尾靜脈分別注射¹⁸F-FPPRGD₂和¹⁸F-galacto-RGD，60分鐘后行小動物PET顯像，兩種示蹤劑在腫瘤中的攝取值（%ID/g）分別為 2.80 ± 0.46 和 1.16 ± 0.06。Chin 等采用GE TRACERlab FXFN模塊制備了適用于臨床的¹⁸F-FP-PRGD₂，并對健康志愿者進行PET顯像。¹⁸F-FP-PRGD₂優先通過腎臟和膀胱排出體外，在腸、甲狀腺和腦室中可見少量放射性活度，而在頭、頸、胸部和四肢未見放射性攝取。由于¹⁸F-FP-PRGD₂在肺和乳腺處的本底非常低，因此，該示蹤劑在這些部位確定腫瘤的成功性較高。臨床試驗表明，¹⁸F-FP-PRGD₂安全耐受，其在體內的有效輻照劑量與¹⁸F-FDG相近，且無毒副作用發生。

Yang Sun等對酪氨酸激酶抑制劑ZD4190、融合蛋白血管抑制劑VEGF121/rGel、紫杉醇類納米制劑Abraxane的早期療效進行監測，以荷人乳腺癌MDA-MB435裸鼠為實驗對象，給藥后監測腫瘤體積并定期行¹⁸F-FP-PRGD₂和¹⁸F-FDG小動物PET顯像。第一次給藥后腫瘤對¹⁸F-FP-PRGD₂的攝取即顯著降低，并和免疫組化結果相一致。而腫瘤體積在治療5天始見顯著減小。同期¹⁸F-FDG攝取值無顯著變化。這表明¹⁸F-FP-PRGD₂PET較腫瘤體積和¹⁸F-FDGPET更適宜早期監測抗腫瘤藥物的療效。

（5）¹⁸F-Al-NOTA-PRGD₂：

目前，RGD 肽的¹⁸F標記主要使用輔基¹⁸F-SFB或¹⁸F-NFP。由于制備工藝耗時且煩瑣，¹⁸F標記RGD肽示蹤劑在臨床上的推廣應用受到限制。以¹⁸F-FP-PRGD₂為例，其制備過程包括：QMA柱純化¹⁸F、輔基（¹⁸F-NFP）的制備及純化，偶聯肽，兩次HPLC純化產品等。整個工藝耗時長（2～3小時）且煩瑣，總體標記率低。

點擊化學雖可簡化對標記過程。但該方法需要對肽進行疊氮或炔基官能團修飾且需進行兩步放射化學反應，有時還需揮發性¹⁸F-疊氮合成子。

¹⁸F離子易與金屬（如鋁）結合，生成的¹⁸F-鋁配合物（¹⁸F-Al）可與螯合基團（如NOTA）連接。Liu等通過¹⁸F-Al和連接NOTA的RGD肽進行直接反應，制得¹⁸F-FAl-NOTA-RGD₂。該過程無須QMA柱純化、輔基的制備和HPLC純化等，制備簡便。

Lang等制備了與¹⁸F-FPPRGD₂類似結構的示蹤劑¹⁸F-FAl-NOTA-PRGD₂，工藝大為簡化，小動物PET顯像表明¹⁸F-FAl-NOTA-PRGD₂的藥代動力學和顯像性能與¹⁸F-FPPRGD₂相似甚至更好。Yang等制備了¹⁸F-FAl-NOTA-PRGD₂的配套藥盒，便于標記。整個標記過程可在20分鐘內完成，產率達40%，放化純大于95%，可滿足臨床需要。志愿者顯像表明，¹⁸F-FAl-NOTA-PRGD₂PET顯像圖清晰，對比度良好，可檢測出所有肺癌病灶，且平均SUV為2.90 ± 0.10。腫瘤與肌肉和血液的攝取比值分別為5.87 ± 2.02和2.71 ± 0.92。鑒于合成便捷且顯像性能良好，¹⁸F-FAl-NOTA-PRGD₂有望替代¹⁸F-FPPRGD₂用于腫瘤整合素α_Vβ₃受體表達PET顯像。

（6）4-¹⁸F-TFMB-E［c（RGDfk）₂］₂：

無載體的¹⁸F-可與苯環鄰位獲對位存在的缺電子基團（如硝基）發生親核取代反應，Jacobson等采用手動一步法制得4-［¹⁸F］氟-3-三氟甲基苯甲酰基-谷氨酸 -RGD 環肽二聚體（4-¹⁸F-TFMB-E［c（RGDfk）₂］₂），體外實驗證明，其余整合素α_Vβ₃受體呈高度親和，適于腫瘤顯像。潘棟輝等采用商品化的國產多功能氟標記模塊，自動化合成了4-¹⁸F-TFMB-E［c（RGDfk）₂］₂。與手動法標記相比，操作時間縮短且操作簡便，大大降低了操作人員的輻射劑量。荷人胰腺癌BxPC-3移植瘤模型micro-PET顯像表明，示蹤劑體內生物活性良好，主要通過肝腸循環進行代謝，腫瘤對示蹤劑高度攝取且清除相對較慢。注射30分鐘后，BxPC-3移植瘤對4-¹⁸FTFMB-E［c（RGDfk）₂］₂的攝取值達 4.0%ID/g，顯著高于同期¹⁸F-FDG攝取值（1.6%ID/g），且腫瘤與對側肌肉的攝取大于6。提示4-¹⁸F-TFMB-E［c（RGDfk₂）］₂可能在胰腺癌的鑒別診斷等方面發揮更重要的作用。

（二）胃泌素釋放肽受體顯像

胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）屬于腦-消化道多肽家族。GRP主要作用于中樞和腸道神經系統，調節多種生理過程包括飽滿感、溫度調節、免疫功能等。胃泌素釋放肽受體（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR）通過與其配體結合活化來發揮廣譜的生理病理學效應，其中涉及腫瘤的發生、增殖、血管形成和侵襲。研究表明，GRPR在多種腫瘤中如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、小細胞肺癌和胃腸道腫瘤中更高表達，是腫瘤診斷和治療的特異靶點之一。

鈴蟾肽（bombesin，BBN）是一個14肽，見于兩棲動物的組織。BBN和GRP的羧基端10肽序列中僅一個氨基酸殘基不同，兩者具有相似的生物活性。近年來，人們在放射性標記的BBN類似物的研制方面取得了重要進展，用于腫瘤GRPR顯像。臨床前實驗表明，BBN類似物示蹤劑與腫瘤高度親和，靶/非靶比值滿意，是潛在的GRPR類分子影像探針。

1.^99mTc標記的BBN類示蹤劑

Van de Wiele C通過Gly-5-氨基戊酸連接基將BBN殘基（7～14）與N3S螯合劑偶合，并進行^99mTc標記制得^99mTc標記的BBN類示蹤劑（^99mTc-RP527）。體內實驗表明，^99mTc-RP527主要通過腎和消化道排泄，胸部可獲取高對比度圖像。但由于該示蹤劑親脂性較強，腹部腫瘤顯像仍有缺陷。^99mTc-RP527使用安全且特異性顯示6個乳腺癌病灶中4個（包括淋巴結核骨轉移）以及4個前列腺癌病灶中1個。^99mTc-RP527在胰腺中攝取明顯。Van de Wiele C對5名乳腺癌患者以及5名tamoxifen抗藥性骨轉移的乳腺癌患者行^99mTc-RP527SPECT掃描，發現9名患者原發灶有8個對^99mTc-RP527攝取，但tamoxifen抗藥性骨轉移腫瘤對示蹤劑不攝取。免疫組化證實腫瘤放射性濃度程度與GRP受體表達程度存在顯著相關性。

肼基煙酰胺（HYNIC）是常用的^99mTc標記雙功能螯合劑。Shi J等以HYNIC為連接基，三（羥甲基）甲基甘氨酸（tricine）和三苯基膦 -3，3′，3＂-三磺酸三鈉鹽水合物（TPPTS）為配合物對beta-Ala-BN（7～14）NH₂進行 ^99mTc標記制得 ^99mTc（HYNICABN）（tricine）（TPPS）。荷人結腸癌裸鼠體內分布表明，該示蹤劑主要通過尿路排泄，肝、肺、胃和消化道中放射性攝取較少。尾靜脈注射30分鐘后，示蹤劑在腫瘤中的攝取值穩定達1.59%ID/g ±0.23%ID/g。注射1小時后，腫瘤與肌肉、肝和血液的放射性攝取比值分別為 2.37 ± 0.68、1.69 ± 0.41 和11.17 ± 3.32。^99mTc（HYNIC-ABN）（tricine）（TPPS）在體內快速清除和代謝，注射1小時后尿液中已無原型組分。

2.⁶⁸Ga標記的BBN類示蹤劑

⁶⁸Ga是常用的正電子核素之一（t_1/2 = 68min，β⁺ 89%和EC 11%），較易通過⁶⁸Ge/⁶⁸Ga發生器生成。通過與含雙功能螯合劑如NOTA、DOTA發生偶合反應，⁶⁸Ga可方便定位標記肽。

Patrick Fournier等對 BBN（6～14）聚乙二醇化修飾得到NOTA-PEG-BBN（6～14），并通過⁶⁸Ga標記制得 ⁶⁸Ga-NOTA-PEG-BBN（6～14）。荷瘤鼠尾靜脈注射30分鐘后，GRPR表達均呈陽性的PC-3人前列腺癌和T47D人乳腺癌移植瘤對示蹤劑的攝取值分別為4%ID/g和2%ID/g，腫瘤與肌肉攝取比例為4～6。

為了增強示蹤劑的親和力，劉昭飛等用谷氨酸將RGD和BBN（7～14）連接制備成RGDBBN異源二聚體多肽，用雙功能連接劑NOTA偶聯RGD-BBN（7～14）后進行⁶⁸Ga放射性標記制得雙靶點分子探針⁶⁸Ga-NOTA-RGD-BBN。荷PC-3人前列腺癌（GRPR +/整合素 α_Vβ₃+）裸鼠體內分布表明，腫瘤⁶⁸Ga-NOTA-RGD-BBN的攝取值（6.55%ID/g ± 0.83%ID/g，i.v.30 分鐘）顯著高于單體⁶⁸Ga-NOTA-RGD和⁶⁸Ga-NOTA-BBN的攝取值。⁶⁸Ga-NOTA-RGD-BBN體內活性良好，腫瘤與肝和腎的攝取比值顯著大于單體的對應值。⁶⁸Ga-NOTA-RGD-BBN的腫瘤與肌肉攝取比值低于⁶⁸Ga-NOTA-BBN但高于⁶⁸Ga-NOTA-RGD。阻斷及荷MDA-MB435人乳腺癌（GRPR-/整合素 α_Vβ₃+）實驗表明，⁶⁸Ga-NOTA-RGD-BBN 有望成為一種廣譜的用于GRPR-/整合素α_Vβ₃+和GRPR +/整合素α_Vβ₃+腫瘤診斷的顯像劑。

Rogier P等對BBN（7～14）類似物DOTACHCO-Gly-4-氨芐基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH（AMBA）進行⁶⁸Ga標記，制得⁶⁸Ga-AMBA。荷人雄激素依賴性前列腺癌VCaP裸鼠micro-PET顯像表明，尾靜脈注射⁶⁸Ga-AMBA后，腫瘤清晰可見。20分鐘后，腫瘤對⁶⁸Ga-AMBA的攝取值為6.7%ID/g ± 1.4%ID/g，顯著高于¹⁸F-FCH對應值（1.6%ID/g ± 0.5%ID/g）。由于 VCaP 腫瘤可像大多數早期和晚期人前列腺癌一樣表達雄激素受體且分泌PSA，因此，研究提示⁶⁸Ga-AMBA可能具有臨床診斷價值。

3.¹⁸F標記的BBN類示蹤劑

在眾多胃泌素釋放肽受體示蹤劑腫瘤模型中，前列腺癌應用較為廣泛。前列腺癌死亡率位列全球男性癌癥患者第二位。影像學的發展有助于癌癥的早期診斷和治療。

目前，¹⁸F-FDG是臨床應用最廣的PET示蹤劑。通過監測葡萄糖代謝的異常，¹⁸F-FDG PET可準確判定腫瘤等疾病的病灶。與正常組織相比，前列腺癌細胞的葡萄糖代謝增加并不顯著，¹⁸F-FDG在評價前列腺癌原發腫瘤的敏感性（57%）、特異性均不高，不能很好地鑒別炎癥與腫瘤。

鑒于前列腺癌高表達GRPR，Michael Honer等制備了BBN類似物示蹤劑¹⁸F-BAY 86-4367，并與¹⁸F-FDG對比考察該示蹤劑在前列腺癌顯像中的應用價值。荷PC-3裸鼠體內分布表明，尾靜脈注射60分鐘后，腫瘤對¹⁸F-BAY 86-4367的攝取值（6.19%ID/g ± 2.49%ID/g）顯著高于 ¹⁸F-FDG 對應值（2.44%ID/g ± 0.21%ID/g），¹⁸F-BAY 86-4367 的腫瘤與血液和肌肉的攝取比值顯著高于¹⁸F-FDG對應值，分別為 18.55 ± 6.40 vs 6.67 ± 0.27，49.55 ±33.01 vs 0.65 ± 0.14。研究提示，BBN類示蹤劑¹⁸F-BAY 86-4367可能較¹⁸F-FDG更好地診斷前列腺癌。

傳統多肽的標記需通過與輔基（¹⁸F-SFB，¹⁸F-NFP等）反應間接完成，費時（2～3小時）且產率低。近年來，通過¹⁸F-Al配合物與含功能螯合劑如NOTA的肽行螯合反應，可便捷地¹⁸F定位標記肽。Ingrid Dijkgraaf等通過¹⁸F-Al配合物與NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH₂反應，制得 ¹⁸F-Al-NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH₂，標記過程僅需 45 分鐘，標記率和放化純滿意。體內外實驗表明，¹⁸F-Al-NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH₂是特異性 GPRP示蹤劑，PC-3人前列腺癌移植瘤顯像效果良好。

目前，荷瘤裸鼠體內活性研究表明，BBN類示蹤劑在肝、腸、胰和胃等腹腔器官中放射性濃聚明顯，這阻礙了其在臨床上的應用。江蘇省原子醫學研究所楊敏等合成了新型連接劑Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-AsnBBN（7～14）進行修飾制MATBBN（Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn-D-Phe-Glnrp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NHCH2CH3），并對其進行¹⁸F標記制得¹⁸F-FP-MATBBN。與未接連接劑的¹⁸F-FP-ATBBN相比，¹⁸F-FP-MATBBN親水性顯著增加。荷PC-3瘤裸鼠micro-PET顯像示，尾靜脈注射¹⁸F-FP-MATBBN 1小時后，腫瘤清晰可見。由于¹⁸F-FP-MATBBN主要通過腎代謝，且腹腔臟器放射性攝取顯著低于¹⁸F-FP-ATBBN，因此¹⁸F-FP-MATBBN顯像圖的對比度和質量優于¹⁸F-FP-ATBBN。研究提示MATBBN標記化合物具有較好的臨床應用價值。

（三）胰高血糖素樣肽受體顯像

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸道細胞分泌的一種多功能肽類激素，在調節葡萄糖穩態中發揮重要作用。GLP-1通過與受體特異性地結合，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的產生，使餐后血糖降低并維持在恒定水平。GLP-1還具有增強胰島β細胞功能并促進其增殖的作用，不僅可以使初治的Ⅱ型糖尿病（T2DM）患者的血糖恢復正常，而且對磺酰脲類藥物治療失效者也有降低血糖的作用，在T2DM治療方面具有良好的應用前景。

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）在神經內分泌腫瘤如胰島素瘤、嗜鉻細胞瘤、胃泌素瘤等高度表達。小腸、大腸、乳腺、甲狀腺、腎和肺內有少量GLP-1受體表達。肝、脾、淋巴結、腎上腺、腺垂體、前列腺、心臟、骨骼肌和脂肪組織則未見GLP-1R表達。近年來，GLP-1及其類似物核素標記顯像的研究取得了很快的發展，為GLP-1R顯像提供了分子影像探針。

GLP-1對二肽基酶敏感，在血中可被迅速降解（血漿半衰期為2分鐘），這限制了其作為放射性藥物的應用潛力。Gotthard等最初對GLP-1進行放射性碘標記，制得GLP-1受體分子探針¹²³I-GLP-1，并應用于胰島素瘤顯像研究。結果表明¹²³I-GLP-1雖可被鼠源性胰島素瘤RINm5F攝取，但標記效率低，體內穩定性差，放射性核素易清除，腫瘤/背景攝取比值偏小。

Exendin-4是一種從美洲毒蜥唾液中分泌出來的一種GLP-1天然類似物。由39個氨基酸殘基組成。與人GLP-1有53%的同源性。Exendin-4通過與GLP-l受體作用發揮幾乎與GLP-1相同的生理活性。由于其缺乏DPP-Ⅳ酶解位點。能夠抵抗DPP-Ⅳ的降解。因而半衰期較長，可達9.57小時左右。競爭結合實驗研究發現exendin-4與受體的親和力比GLP-1更高。目前，GLP-1受體靶向分子探針的研發致力于受體激動劑Exendin-4的放射性核素標記物。

¹¹¹In 標記的 Exendin-4（¹¹¹In-DTPA-exendin-4，¹¹¹In-DOTA-exendin-4等）與GLP-1受體高度特異性親和，可定位轉基因小鼠Rip1Tag2中體積較小的胰島素瘤。臨床試驗表明¹¹¹In-DOTA-exendin-4 SPECT成功檢測出6名患者體內CT無法顯示的胰島素瘤。但¹¹¹In-DOTA-exendin-4在腎中高度保留（有效半衰期為31小時），這不僅額外增加了正常器官的輻照劑量，而且為了確證結果，早期掃描為陰性的患者還必須在3～7天后進行延遲顯像。

Wild等以正電子金屬核素⁶⁸Ga對exendin-4進行了標記，并進行了模型鼠micro-PET顯像。結果表明，⁶⁸Ga-DOTA-exendin-4的藥代動力學性能與¹¹¹In-DOTA-exendin-4相似，但有效輻照劑量顯著低于后者（0.0317mSv/MBq vs 0.155mSv/MBq）。⁶⁸Ga釋放出的正電子能量較高（1.9兆電子伏），空間分辨率只能達到3mm，這可能影響臨床PET圖像的質量。

¹⁸F具有接近100%的正電子效率，低正電子能量（0.64兆電子伏）和相對較短的物理半衰期（t_1/2 = 109.7分鐘）等特點，是理想的多肽標記和PET顯像核素。Exendin-4肽不易直接¹⁸F標記，往往需要標記輔基間接標記。Dale O. Kiesewetter等在Exendin-4N端及C端分別接上半胱氨酸殘基，制得cys^0/40-Exendin-4，然后通過特異性巰基定位標記輔基¹⁸F-FBEM對修飾物進行¹⁸F標記制得GLP-1R分子探針¹⁸F-FBEM-cys^0/40-Exendin-4。體外競爭結合試驗表明，Exendin-4肽C端修飾物¹⁸F-FBEM-cys⁴⁰-Exendin-4與GLP-1R的親和力（IC50）顯著高于N端修飾物¹⁸F-FBEM-cys⁰-Exendin-4（1.11nmol/L ± 0.057nmol/L vs 2.99nmol/L ±0.06nmol/L）。荷大鼠胰島素瘤INS-1裸鼠micro-PET顯像證實，腫瘤對¹⁸F-FBEM-cys⁴⁰-Exendin-4的攝取值顯著高于¹⁸F-FBEM-cys⁰-Exendin-4，注射1小時后，相應值分別為25.25%ID/g ± 3.39%ID/g和7.20%ID/g ± 1.26%ID/g。體內特異性實驗表明¹⁸F-FBEM-cys⁴⁰-Exendin-4在GLP-1R陽性腫瘤中高度濃聚，但在GLP-1R陰性腫瘤中無滯留，提示¹⁸F-FBEM-cys⁴⁰-Exendin-4是特異性GLP-1R顯像劑，可用于GLP-1R表達腫瘤如胰島素瘤等的臨床顯像。

小 結

放射性核素標記的分子影像探針具有高敏感性、高分辨率以及可定量分析等優勢，已經成為在分子水平上研究活體內病變機制和治療效果的首選分子影像手段。隨著新靶點的發現、新納米材料的應用以及多模式顯像的融合，越來越多的新型核素分子影像探針被研發出來。這將有助于分子影像的不斷進步和成熟，為疾病的診斷、改善臨床治療、藥物開發和個體化醫療提供有效手段。

（楊 敏）

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