第三節(jié) 艾滋病病原學(xué)及致病機(jī)制

一、病原學(xué)

HIV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，其生物學(xué)特征如下。

1．形態(tài)結(jié)構(gòu) HIV是D型RNA反轉(zhuǎn)錄病毒，多為圓形或橢圓形，直徑為100～140nm。病毒核心由單鏈RNA、反轉(zhuǎn)錄酶及結(jié)構(gòu)蛋白組成。核心的外面是病毒衣殼，呈20面體﹑立體對(duì)稱。病毒最外面為包膜，包膜上有棘突、含有與宿主結(jié)合的部位（圖1-1）。

2．基因結(jié)構(gòu) HIV具有典型的反轉(zhuǎn)錄病毒的基因結(jié)構(gòu)，兩段長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR）排列兩邊，中間有3個(gè)主要基因：①gag基因（p55、p24、p18、p13）；②pol基因（p66、p51、p31）；③env基因（gp160、gp120、gp40）。gag與env基因編碼反轉(zhuǎn)錄病毒的結(jié)構(gòu)蛋白，pol基因編碼反轉(zhuǎn)錄酶與整合酶。HIV至少還有6個(gè)基因，即vif、vpr、vpn、tat、rev及nef。它們與病毒復(fù)制有關(guān)。

3．分型 HIV按血清型可分為HIV-1和HIV-2型。HIV-1與HIV-2核心蛋白有較強(qiáng)的交叉反應(yīng)，但包膜蛋白有明顯差別，如gp41與gp36。HIV的顯著特點(diǎn)之一是高度變異性和高頻率遺傳重組。根據(jù)HIV-1基因序列遺傳特征可分為M、O、N組；M組又分為9個(gè)亞型（A、B、C、D、F、G、H、J和K）和72個(gè)流行重組體（circulating recombinant forms, CRFs）。HIV-1在全球范圍內(nèi)均有流行，是最主要的HIV流行毒株，HIV-2主要局限于西非等地，其他國(guó)家和地區(qū)鮮有報(bào)道。HIV-1型毒株分布具有地域性：歐美洲主要以B亞型為主，非洲以A、C、D亞型和CRF02_AG為主。印度以C亞型為主，東南亞最初是以B亞型毒株為主，逐步演變?yōu)橐越?jīng)性接觸和靜脈注射吸毒傳播的CRF01_AE毒株為主，其次為B亞型毒株。C和CRF01_AE毒株較易通過(guò)性傳播，而全球傳播以性傳播為主，占75%。我國(guó)云南靜脈吸毒者和既往獻(xiàn)血漿人群主要流行B亞型（B＇）毒株，其次為C亞型毒株。1996～1997年發(fā)現(xiàn)B/C重組毒株（CRF07_BC）。2006～2007年完成的中國(guó)第3次分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，HIV亞型構(gòu)成變?yōu)镃RF07_BC（35.5%）、CRF01_AE（27.6%）、CRF08_BC（20.1%）和B＇（9.6%）4個(gè)最主要毒株。

4．抵抗力 HIV對(duì)外界抵抗力較弱，離開(kāi)人體后不易存活，對(duì)熱敏感，60℃以上可迅速被殺滅，56℃、30min滅活。對(duì)紫外線不敏感。許多化學(xué)物質(zhì)都可以使HIV迅速滅活，如乙醚、丙酮、2%次氯酸鈉、75%乙醇、10%漂白粉、2%戊二醛及甲醛溶液（福爾馬林）等。

二、致病機(jī)制

HIV進(jìn)入人體血液后，可進(jìn)入多種細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞。其主要的靶細(xì)胞是其表面有CD4表位的輔助性T細(xì)胞及其前體細(xì)胞。CD4表位是對(duì)病毒包膜糖蛋白有親和力的受體，可使HIV傳入細(xì)胞。一旦HIV進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，即釋放RNA，并在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下轉(zhuǎn)錄成DNA，形成前病毒DNA，并與宿主細(xì)胞的染色體DNA整合。此后病毒DNA被宿主細(xì)胞的RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄成病毒mRNA，并翻譯合成病毒所需的結(jié)構(gòu)蛋白。RNA與結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞膜上重新裝配新的病毒顆粒，通過(guò)芽生而釋放。

HIV在宿主細(xì)胞中復(fù)制，宿主細(xì)胞死亡，此過(guò)程周而復(fù)始。在HIV感染的初期，外周血中CD4細(xì)胞的數(shù)目保持正常，隨著體內(nèi)病毒負(fù)荷的增加，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行性或不規(guī)則性下降。決定病毒復(fù)制的因素尚不明，但支原體及其他條件致病菌包括巨細(xì)胞病毒等可能影響復(fù)制過(guò)程。當(dāng)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200×106/L（200/mm3）（正常底限的50%）時(shí)，感染者免疫功能遭到嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致免疫缺陷，各種條件性感染和繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)病率急劇增加。

三、艾滋病疫苗研究進(jìn)展

歷史上，人們使用安全、便宜、有效的疫苗來(lái)防止傳染病的發(fā)病、致殘和死亡。因此，阻止HIV感染的最終方法是開(kāi)發(fā)安全、有效的疫苗。事實(shí)上，艾滋病研究的有效項(xiàng)目一直就是針對(duì)這個(gè)目標(biāo)。自從30多年前艾滋病被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，各國(guó)科學(xué)家一直在嘗試研制出有效的防艾滋病藥物，并推出了200多種疫苗，但幾乎全部以失敗告終。

美國(guó)科學(xué)家在2014年《自然》雜志上發(fā)表報(bào)道稱，一種在猴子身上測(cè)試的新藥為動(dòng)物版艾滋病病毒提供了效果驚人的防御，這是艾滋病疫苗探索方面的重大進(jìn)展。使用這種藥物的恒河猴能抵抗反復(fù)、高劑量注入的猴免疫缺陷病毒。這是種針對(duì)艾滋病病毒1型（HIV-1）獲得長(zhǎng)效疫苗式保護(hù)的方法。這種稱作eCD4-Ig的原型藥物由兩種模擬受體或停靠點(diǎn)構(gòu)成，艾滋病病毒通過(guò)這些停靠點(diǎn)附著在重要的免疫細(xì)胞CD4細(xì)胞上。模擬的受體抓住病毒，誘騙它提前啟動(dòng)停靠程序。病毒只能實(shí)施一次停靠程序，因而無(wú)法再依附于CD4細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)顯示，接種后的恒河猴即使注射對(duì)照組4倍感染劑量的艾滋病病毒仍安然無(wú)恙。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療的恒河猴在接種1年多以后仍能抵抗8～16倍感染劑量的艾滋病病毒。

美國(guó)艾倫戴蒙德艾滋病研究中心的科研主任何大一教授認(rèn)為，目前還沒(méi)有一個(gè)預(yù)防艾滋病病毒感染有效的疫苗，而且在近期也不太可能有。他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在研究一個(gè)緩釋艾滋病毒整合酶抑制劑。人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示此藥物可以做成注射制劑，一次注射可以在體內(nèi)持續(xù)3個(gè)月的有效性。現(xiàn)在正在開(kāi)展臨床二期的研究，目標(biāo)是在2016年在男男同性戀人群中開(kāi)展臨床三期的有效性研究。