元末起義軍首領張士誠起兵反元在平江稱吳王的時候，曾聘用施耐庵為軍師。后來，張士誠降元，施耐庵多次勸諫無果。所以施耐庵棄官而去到江陰祝塘東林庵坐館。

后來，朱元璋發兵圍攻平江，戰亂波及江陰，施耐庵想起先后曾任松江同知和嘉興路同知的好友顧逖是興化人。那里地方偏僻，四周環水，交通不便，一向有“自古昭陽好避兵”的說法，于是他特意差人給顧逖送去一封信，說明自己想去那里的意圖。

施耐庵接到顧逖回信之后，他把大弟彥明留在蘇州原籍，帶著續娶妻子申氏、二弟彥才和門人羅貫中，冒著烽煙，渡江北上，先在興化顧逖家中暫住。之后，在顧逖的幫助之下，施耐庵在興化以東人煙稀少的海濱白駒場購置了田地一些房產，在這里隱居著《水滸傳》。

在創作《水滸傳》之前，宋江等人的故事早已經在民間流傳，元代不少雜劇也演唱了水滸的故事，創造了不少生動的梁山英雄形象。施耐庵把有關這方面的故事、人物進一步提高和理想化，使其成為他創作的一部分。同時在隱居期間，施耐庵結識了許多農夫和鹽民等，他們生活中的許多故事，也成了他創作的最好素材。經過再行創造，施耐庵以驚人的藝術才能，將以宋江為首的梁山108將的豪俠形象刻畫得十分淋漓盡致。

相傳，之前施耐庵在江陰坐館教學的時候，經常教學生畫畫。他要求十分嚴格，每次只教一幅人物畫，直到學生畫好后再教另外一幅。他前后教學生畫了108幅，這些畫，張張面孔不一樣，個個動作不同，神態各異，個性有別。施耐庵刻畫的108個人物形象，據說就是《水滸傳》里的108將。

事實上，《水滸傳》實際參與創作的人，跨越了從宋元到明末的數百年，包括了民間說書人、文人、書商等，是一部世代累積型的長篇文學作品。