依托咪酯合成于1964年，1972年開始應用于臨床 ^［1］，屬于非巴比妥類靜脈全麻藥。因其具有起效快、代謝快、對呼吸循環影響小、沒有組胺釋放等優點而廣泛應用于全麻誘導 ^［2-4］。近年來，隨著膜片鉗等技術的不斷應用，使得全麻機制的研究取得了較大進展，有關依托咪酯作用機制的研究也因此得以深入。盡管已知全麻藥物的作用主要是通過影響中樞神經系統而產生，但對其發揮作用的確切機制以及相關作用位點仍不清楚。現就依托咪酯的全麻機制研究現狀進行綜述。

腦的能量代謝與其他組織顯著不同，雖然其約占體重的2%，但其耗氧量與耗能量卻占全身的20%，且幾乎完全以葡萄糖為能源，占循環的2/3 ^［5，6］。因此腦區葡萄糖代謝率（CMR _Glu）變化的測定可以反映出不同腦區的能量代謝狀況，從而間接地反映出局部的神經元活動 ^［7］。Leslie等 ^［8］實驗證明依托咪酯會劑量依賴性的降低腦代謝率，直至腦電圖（EEG）達到等電位，表明依托咪酯引起腦代謝的降低與神經元電活動的受抑制程度息息相關。隨后，William等 ^［9］研究得出與其一致的觀點。1986年，Donald等 ^［10］利用 ¹⁴C為放射性示蹤劑探索了單一大劑量依托咪酯對大鼠局部葡萄糖代謝率（rCMR _Glu）的影響，從而使腦內的神經活動以直觀的圖像形式顯示出來，同時證明依托咪酯能夠顯著抑制rCMR _Glu，降低腦代謝率。依托咪酯的這種抑制作用對大腦有一定的結構特異性，影響順序依次為：端腦=間腦＞中腦=后腦＞延髓。依托咪酯這種作用的量效關系，隨濃度的不同會出現敏感性差異，具有區域選擇性。

Renou等 ^［11］實驗證明單劑量60mg依托咪酯會使腦血流量（CBF）降低45%，腦氧耗降低34%。并且認為依托咪酯引起CBF的這種改變完全繼發于對腦代謝率的抑制。但Leslie等 ^［8］的研究結果與之并不相符，他們發現持續輸注依托咪酯會降低腦代謝率和CBF，但是CBF的降低并不依賴于依托咪酯對腦代謝率的影響。因為在逐漸增加依托咪酯的輸注量時，CBF在38分鐘時就已經降到了最低點，達到了最大腦血管收縮效應，而并不隨著腦耗氧量的降低而繼續減少。所以，我們認為依托咪酯會引起腦血流和腦代謝率的降低，卻并非如Stuart等 ^［12］所說的依托咪酯會使腦血流隨著腦代謝率的降低而降低。

正是由于依托咪酯對腦代謝率、腦耗氧量和CBF影響的特點，研究者們開始推測依托咪酯是否具有腦保護作用，以及發揮腦保護作用的機制是什么。例如：Watson等 ^［13］實驗證明依托咪酯可減少不完全性腦缺血鼠模型的缺血性神經損傷。Robert Koorn等 ^［14］根據腦缺血時大量的多巴胺（DA）會釋放至紋狀體而加重組織損傷這一特點，建立腦缺血模型探測依托咪酯對多巴胺的影響。結果證明依托咪酯會減少缺血所誘導的多巴胺釋放，并認為該現象與依托咪酯的腦保護效應相關。近年，Lee等 ^［15］發現依托咪酯還可拮抗于海馬中注射的紅藻氨酸（KA）誘導的神經毒性，從而發揮腦保護作用。而且依托咪酯對脊髓的缺血再灌注損傷具有保護作用在Yu Q ^［16］實驗中也得到了證實，并推測其發揮作用的機制主要是通過提高內源性抗氧化劑的活性以及維持缺血再灌注損傷組織的離子平衡。相反，有的研究卻認為依托咪酯不但沒有腦保護效應，反而會加重腦組織損傷，如Edelman等 ^［17］指出依托咪酯會促進局部腦缺血組織的缺氧，并沒有腦保護作用。如今對此話題仍是眾說紛紜，沒有一個全面而肯定的答案，但大部分的國內 ^［18］外研究都證明依托咪酯具有腦保護效應，使得依托咪酯在神經外科領域麻醉中的應用變得更加有意義。

大腦皮層是中樞神經系統的最高級部位。長期以來，大腦被認為是全麻藥物發揮麻醉效應的主要部位。全麻藥物必然會通過某種機制作用于大腦皮層，導致意識消失，達到全麻效應。相對于大腦皮層不發達的動物，丘腦則成為感覺的最高級中樞，為感覺傳入沖動的重要中繼站和整合中樞 ^{［7，19，20］}。可見，探討全麻藥物對大腦皮層以及丘腦有無作用，是間接還是直接抑制或興奮作用，以及對彼此之間的聯系通路有無影響，對于闡明全麻機制都是必需的。

依托咪酯作為全麻藥物的一員，其對大腦皮層及丘腦的影響在Jason ^［21］和其他研究 ^［7］工作中已經得到論證。Heath Lukatch ^［7］認為隨著麻醉的加深，EEG所出現的漸進性改變是神經元功能漸進性改變的結果，而神經元功能漸進性改變依次表現為相位性抑制增強、增強性抑制和最后的抑制性興奮。而Jason等利用計算機模擬活體依托咪酯模型發現相位性抑制和增強性抑制可抑制皮層和丘腦的神經元；并且認為在沒有大腦皮層和網狀激活系統的參與下，依托咪酯單獨作用于丘腦不會引起意識消失。綜上所述，我們可以認為依托咪酯發揮全麻效應可能是通過抑制皮層和丘腦而發揮的。

隨后，Jason的結果得到Andrada等 ^［22］的論證，他們通過以貓為實驗對象，以EEG的變化和神經元自發放電率為實驗指標，探討依托咪酯和丙泊酚對大腦皮層（7，18，19區）和丘腦（腹后內側核、腹后外側核和內側膝狀體）及網狀結構（中腦網狀核和中央蓋區域）的影響，結果顯示依托咪酯和丙泊酚都會抑制這些腦區的神經元。但是關于依托咪酯對這些腦區的作用是直接作用于神經元還是間接引起的仍然不清楚。有研究人員在培養的皮層組織切片中發現低濃度的依托咪酯能夠顯著抑制神經元的平均放電率，推測依托咪酯可能通過直接抑制皮層神經元而發揮全麻效應。

實驗 ^{［21，22］}證明依托咪酯對丘腦神經元有抑制作用。既往研究顯示，全麻藥物對丘腦功能的抑制機制與抑制丘腦接替神經元感覺信號的傳遞有關，我們推測依托咪酯對丘腦神經元的抑制作用也是通過抑制其感覺信號的傳遞而產生的。但有趣的是，依托咪酯對于丘腦-皮層感覺信息傳遞的影響卻并非像人們所想的那樣。Angel等在觀察全麻藥物對誘發電位的影響時發現，隨著麻醉深度的加深，依托咪酯和丙泊酚均可使Ni波（表示皮層動作電位的總和，反映皮層對傳入沖動的反應）波幅降低，但不影響Pi波（表示皮層興奮性突觸后電位的總和，反映了丘腦皮層沖動傳入的大小）的波幅。也就是說，依托咪酯可抑制皮層對感覺信息傳入的反應，但并不改變丘腦信息沖動的傳入。另外，Detsch等發現隨著藥物濃度的升高，依托咪酯對楔束核神經元并沒有明顯的影響，在低劑量時僅使丘腦接替神經元誘發電位的潛伏期延長，只有在達到大劑量時，才對丘腦誘發電位的反應幾率產生影響 ^［7］。

綜上所述，依托咪酯發揮全麻作用是通過直接抑制皮層神經元或抑制皮層對感覺信息傳入的反應。而關于依托咪酯對丘腦神經元作用的研究結果的差異性可能與其濃度大小有關；也有可能是因為同一腦區或不同腦區神經元受體結構的差異性使得依托咪酯對神經元產生了不同的作用。

目前大量的研究顯示，配體門控離子通道受體是許多全麻藥物最為敏感的分子作用靶位之一，全麻藥物多是這些離子通道的有效變構調節劑。在這方面，關于依托咪酯的研究取得了較大的進展。

GABA _A受體長期以來都被認為是全麻作用的一個潛在特異性靶點，而依托咪酯對GABA _A受體的作用已經確定。臨床劑量的依托咪酯可顯著增強低濃度GABA作用于GABA _A受體引起的電流 ^［23］，并且會減慢GABA _A受體介導的抑制性突觸后電流的衰退 ^［24］，而高濃度的依托咪酯在沒有GABA存在條件下，則會直接激動突觸GABA _A受體 ^［12］。研究者認為依托咪酯對GABA _A受體的這種作用存在立體特異性。隨后，Tomlin等 ^［25］有力地證明了依托咪酯的R（+）型可增加GABA與GABA _A受體的親和力，證實R（+）型比S（-）更有效地增強GABA誘導的電流，約達17倍 ^［26］。在動物研究中發現，R（+）型對于依托咪酯的GABA介導的抑制作用和GABA _A受體直接激活作用這兩方面強度一樣 ^{［12，27，28］}。事實上，依托咪酯與關閉性受體結合力弱，而與開放性受體可牢固結合，所以無論藥物與GABA有沒有結合，依托咪酯都能穩固受體的開放狀態發揮麻醉作用 ^［12］。可見，依托咪酯對GABA _A受體功能的影響有賴于麻醉藥本身的結構，也有賴于GABA _A受體的亞單位組合。

現已確認GABA _A受體是一由5個同源亞單位組成的中央部位為氯離子通道的復合體，每個亞單位都包含了一個大的胞外親水性N端，4個跨膜疏水片段（M1～M4），且在M3和M4之間有一個大的細胞內環存在，包含了可能的磷酸化位點 ^［29］。GABA _A受體在人類基因組中共存在6類19種亞基，分別為α _1-6、β _1-4、γ _1-4、δ、ρ _1-3、ε亞基 ^［30］。其中，包括α ₁、β ₂、γ ₂亞基的異源性表達受體與腦內突觸的GABA _A受體對GABA、藥物的敏感性以及開關轉變率都非常相似 ^［31］。有些表達于神經元胞體和軸突的GABA _A受體主要由α、β、δ、ε組成 ^［32］。α ₁β ₂γ ₂和α ₂β _2/3γ ₂為人體中最廣泛存在的亞單位組合，其中又以α ₂β _2/3γ ₂亞型最多，約占GABA _A受體的43% ^［26］。

關于依托咪酯與GABA _A受體的研究顯示：β ₂和（或）β ₃是其變構調節和激動的部位，而β ₁對依托咪酯的這兩方面的影響很小 ^{［33～35］}。γ亞基會影響依托咪酯的敏感性，而α亞基影響很小 ^［33］。隨著基因敲除動物研究實驗的開展，Jurd等 ^［36］證明β ₃N265M的敲除會抵抗依托咪酯引起的翻正反射和抗傷害性感受效應。而Reynolds等 ^［37］進一步的研究發現，β ₂N265S基因敲除大鼠則不會出現Jurd實驗的結果，但是會抵抗依托咪酯引起的鎮靜和低體溫作用，并且依托咪酯增強的與突觸外受體相關的抑制性電流作用將喪失 ^［38］。突觸外受體α ₅亞基的敲除則會使受體對依托咪酯的遺忘作用失敏感 ^［39］，而δ并不影響依托咪酯的催眠效應 ^［40］。可見，依托咪酯的不同臨床作用是通過影響GABA _A受體的不同亞基而產生的。β ₃亞基受體介導依托咪酯的制動和催眠效應，鎮靜作用則與β ₂相關，而突觸外包含α ₅和δ亞基的受體與依托咪酯誘導的遺忘作用密切相關。

近年更多的研究顯示：αM236和βM286是依托咪酯的結合位點，并且依托咪酯主要結合于受體中毗鄰的亞基上的跨膜環，并非如以往假設那樣：麻醉藥僅結合于單一亞基 ^［41］。

近年，谷氨酸受體在學習記憶過程中所起的作用受到廣泛重視。且目前認為長時程增強（long term-potentiation，LTP）是學習記憶的重要分子基礎。眾多研究表明，NMDA在其中起到重要的作用 ^［42］。全麻藥物對NMDA受體影響的研究也因此逐漸成為全麻機制研究的熱點。但針對依托咪酯對NMDA受體影響的研究各執己見。有的認為臨床濃度依托咪酯對NMDA受體作用較小，但可和NMDA受體拮抗劑合用發揮協同作用 ^［43］；有的認為：依托咪酯可拮抗NMDA受體，因為研究顯示，依托咪酯較大劑量可完全拮抗NMDA引起的強直性驚厥 ^［44］。另外，由于癲癇持續發作時NMDA受體處于激活狀態 ^［45］，馮鵬久 ^［46］等研究表明：在改良電休克治療的情形下，依托咪酯的使用可抑制腦癲癇波發作。兩者似乎表明依托咪酯可拮抗NMDA受體的活性。然而，依托咪酯的使用又可能導致癲癇大發作，只是大劑量依托咪酯可抑制興奮性神經元和抑制性神經元的放電，消除小劑量依托咪酯引起的肌肉不自主運動 ^［47］。可見，依托咪酯發揮全麻效應除了經GABA _A受體外，對NMDA受體的影響與其劑量有關。但有的研究則顯示：依托咪酯對脊髓膠狀質神經元的興奮性突觸傳遞并沒有直接影響 ^［48］，不過Toshihiko Mitsuyo等 ^［49］發現輸注0. 5mg/kg依托咪酯時可抑制脊髓背角神經元對傷害性熱效應的反應，并認為依托咪酯具有鎮痛作用。

因此，依托咪酯發揮全麻效應究竟有無NMDA受體的參與，如有，是直接還是間接的作用，還是二者兼有之，既往研究結果的差異是否因依托咪酯對不同腦區作用不同而產生的，還是因為實驗方法的不同導致，都有待進一步的研究。

非NMDA受體包括AMPA受體和KA受體，鄭超等 ^［50］研究表明ET對下行激活的突觸傳遞及介導VLF-EPSP的谷氨酸受體呈現濃度相關的差異性作用。低濃度ET對VLF-EPSP NMDA受體以及non-NMDA受體成分具有興奮或抑制的雙向作用，而臨床濃度/高濃度的ET則只產生抑制效應。目前關于ET對AMPA和KA受體的作用及其亞型選擇性有待進一步研究。

甘氨酸受體（GlyR）是中樞神經系統中的重要抑制性離子通道受體，也屬于配體門控離子通道超家族成員，在體內主要分布于脊髓和腦干。研究顯示，依托咪酯在人體內發揮作用與GlyR有關 ^［44］。這與之前Marco Pistis等 ^［51］的觀點一致，但Pistis認為依托咪酯對甘氨酸受體的作用較GABA _A受體明顯減弱。因為其對α1和α1β GlyR電流反應的增強作用分別為29%±4%和28%±3%，且濃度需超過引起GABA誘發電流達到最大增強效應的濃度。但是1996 年Mascia等 ^［52］實驗結果卻顯示依托咪酯對GlyR幾乎完全沒有作用。這種差異性也許源于實驗方法的不同。

中樞神經系統的解剖結構和分布具有一定的特異性。依托咪酯的研究現狀表明：全麻藥物發揮其麻醉作用的藥理學部位也同樣具有選擇性，在臨床濃度范圍內可能僅在較小數量的中樞靶位發揮作用，較大劑量時可能廣泛作用于其他靶位上。限于目前研究條件的差異，仍不能肯定依托咪酯對GABA _A受體的專一性，而完全排除其他與全麻藥物發揮作用相關的中樞作用靶位。相信對依托咪酯的進一步研究將有助于人們詮釋其全麻機制。