藥物在實驗動物產(chǎn)生的效應(yīng)可以外推到人類，基本的假設(shè)是:①實驗動物和人在解剖、生理和生物化學(xué)、藥物代謝和遺傳等方面具有許多共同點，藥物在動物體內(nèi)的反應(yīng)能夠很好地預(yù)測人體內(nèi)的反應(yīng)，人是最敏感的動物物種，多年來一直應(yīng)用多種動物毒性試驗的結(jié)果來預(yù)測人的毒性。ILSI調(diào)查研究了人和動物體內(nèi)藥物毒性的一致性，調(diào)查了12家制藥企業(yè)，研究了150種藥物(包括抗癌藥物、抗傳染性疾病藥物、消炎藥、治療神經(jīng)疾病的藥物、治療心血管疾病和腎病的藥物)，鑒別了221人次的藥物引起的人的器官毒性(包括皮膚、尿道、胃腸道、血液、肝膽和神經(jīng)等)和研究應(yīng)用的動物品種和持續(xù)時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn):在臨床試驗階段(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ階段)發(fā)現(xiàn)的對人的毒性中，嚙齒類加非嚙齒類動物毒性試驗對于人全部毒性的預(yù)測率為71%，動物毒性試驗對人類毒性預(yù)測率最高的是血液系統(tǒng)、胃腸道和心血管系統(tǒng)，預(yù)測率最低的是皮膚毒性;非嚙齒類動物在預(yù)測心血管和胃腸道毒性方面優(yōu)于嚙齒類動物;在抗癌藥物，應(yīng)用犬毒性試驗?zāi)Ｐ湍軌蜉^好地預(yù)測胃腸道毒性;動物毒性研究可以較好預(yù)測毒性的藥物類別是抗癌藥物、抗病毒藥物和治療心血管系統(tǒng)的藥物;在動物試驗發(fā)現(xiàn)的人的各種毒性中，有94%首先出現(xiàn)在一個月或更短的毒性試驗研究中。②人類和實驗動物的生物學(xué)過程包括藥物的代謝，與體重或體表面積有關(guān)，這兩個假設(shè)也是全部實驗生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的前提。對于動物藥物毒理學(xué)試驗的毒性指標(biāo)如MTD或NOAEL，通常假設(shè)為當(dāng)劑量用體表面積進行標(biāo)準(zhǔn)化(即mg/m ²)后，可在不同動物種類間進行良好的換算，即各種動物間給藥劑量比是1∶1，這一假設(shè)的主要依據(jù)是Freireich等( 1996)和Schein等( 1970)的工作。對于抗腫瘤藥，當(dāng)劑量被標(biāo)準(zhǔn)化成相同的給藥方案并以mg/m ²為單位時，使10%的嚙齒類動物死亡的劑量( LD ₁₀)和非嚙齒類動物的MTD都與人MTD相關(guān)。根據(jù)動物體表面積校正系數(shù)(即W ^{0. 67})進行劑量標(biāo)準(zhǔn)化時，這類藥物的MTD在不同動物間可以轉(zhuǎn)換，根據(jù)體表面積進行劑量標(biāo)準(zhǔn)化是一種廣泛應(yīng)用動物劑量估計相應(yīng)人用劑量的方法。以單位體表面積計算在人類可能產(chǎn)生的毒性作用的劑量和實驗動物通常相近似;而以體重計算則人通常比實驗動物敏感。因此，可以利用安全系數(shù)來計算人的相對安全劑量。一般認(rèn)為，如果某一個藥物對幾個物種的實驗動物的毒性相同，則人的反應(yīng)也可能相似。

實驗動物必須暴露高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人類潛在危害必需和可靠的方法。這是因為與人相比，小動物的基礎(chǔ)代謝率高，生命周期短，體內(nèi)藥物代謝快;高劑量設(shè)計也可以保證毒理學(xué)研究能夠描述可能出現(xiàn)的毒性的全貌。但是，過高劑量會導(dǎo)致動物出現(xiàn)與人無關(guān)的明顯中毒癥狀和損害作用。在藥物毒理學(xué)試驗中，試驗?zāi)Ｐ退枰膭游飻?shù)量總是遠遠少于處于危險中的人群，為了在少量動物得到有統(tǒng)計學(xué)意義的可靠結(jié)果，需要應(yīng)用相對較高的劑量，以使效應(yīng)發(fā)生的頻率足以被檢測到。

藥物毒性試驗應(yīng)用成年的健康雄性和雌性動物，該動物具有低的病理學(xué)損傷和疾病的發(fā)生率，容易適應(yīng)實驗室環(huán)境，對試驗操作不易產(chǎn)生緊張感，與藥物誘導(dǎo)的潛在不良反應(yīng)相關(guān)，包括藥物毒性的臨床體征、臨床病理學(xué)和組織病理學(xué)。這是藥物毒理學(xué)試驗的基本原則，目的是控制藥物以外的可變因素，這樣可以更好地了解與藥物有關(guān)的反應(yīng)，使試驗結(jié)果具有代表性和可重復(fù)性。將幼年和老年動物、妊娠動物、疾病動物作為特殊情況研究。

①選擇相關(guān)動物種屬:在了解其藥物動力學(xué)、藥效學(xué)、免疫學(xué)及種屬特異性的基礎(chǔ)上，盡量選擇與人反應(yīng)一致的動物種屬，并且，該種屬及其組織細(xì)胞能產(chǎn)生該藥物的對應(yīng)受體的表達。而且，受試物能產(chǎn)生藥理學(xué)及生理學(xué)反應(yīng)，即相關(guān)動物種屬?？蓱?yīng)用免疫化學(xué)和功能試驗等許多技術(shù)確定相關(guān)動物種屬，有關(guān)受體分布的知識有助于更多了解潛在的體內(nèi)毒性。一般應(yīng)用哺乳動物細(xì)胞系和(或)原代細(xì)胞，檢測藥物對細(xì)胞表型和增殖的直接作用，用于預(yù)測體內(nèi)活性的特異性并可定量評價不同動物種屬(包括人類)對于生物藥物的靈敏度，也可以測定受體數(shù)量、受體親和力和(或)藥理學(xué)作用，幫助選擇相關(guān)的動物種屬進行體內(nèi)藥理學(xué)和毒理學(xué)研究。②選擇對抗體低反應(yīng)的實驗動物:如果沒有相關(guān)動物種屬，研究擬超過4周時，應(yīng)該考慮選用已知對受試物抗體產(chǎn)生低反應(yīng)的實驗動物種屬，以避免免疫反應(yīng)干擾試驗的觀察。③選擇對人受體表達的轉(zhuǎn)基因動物:如果沒有相關(guān)動物種屬，當(dāng)受試物能與人源化受體相互作用并產(chǎn)生藥理學(xué)和生理學(xué)作用時，采用能表達人受體的轉(zhuǎn)基因動物模型。④選擇同源蛋白質(zhì)的相應(yīng)動物種屬:如果沒有相關(guān)動物種屬時，也可以采用同源蛋白質(zhì)于相應(yīng)動物種屬中進行安全性評價，但是應(yīng)用同源蛋白質(zhì)得到的有關(guān)資料，應(yīng)該特別注意生產(chǎn)過程、雜質(zhì)范圍、污染物、藥物動力學(xué)和確切的藥理學(xué)機制在同源蛋白質(zhì)和準(zhǔn)備臨床應(yīng)用產(chǎn)品之間可能的差異。⑤選擇相應(yīng)的動物疾病模型:在某些情況下，可以應(yīng)用動物疾病模型替代正常動物進行毒性試驗，但是應(yīng)該提供模型選擇的合理性，動物疾病模型可能有助于確定毒性指標(biāo)，選擇臨床適應(yīng)證，確定合適的制劑及給藥途徑和治療方案。⑥謹(jǐn)慎選用嚙齒類和非嚙齒類動物:如果體外臨床前研究不能確定相關(guān)動物種屬時，可謹(jǐn)慎先用某種嚙齒類和非嚙齒類動物進行安全性評價。⑦其他:選擇相關(guān)的體外細(xì)胞的檢測方法進行安全性評價。

①該動物對表達基因產(chǎn)品的生物學(xué)反應(yīng)應(yīng)該與預(yù)期在人的反應(yīng)相關(guān);②對感染敏感，對與該病毒載體相關(guān)的該野生型病毒所引起感染的病理學(xué)結(jié)果敏感;③相關(guān)動物模型可以包括轉(zhuǎn)基因動物模型或承受一個人組織移植的免疫缺陷動物;在許多情況下，表達的蛋白質(zhì)與非人類靈長類種屬具有交叉反應(yīng)，因此，獼猴或恒河猴經(jīng)常是毒理學(xué)研究選擇的種屬;④此外，選擇對基因治療產(chǎn)品具有免疫原性的動物。

①該動物表達希望的表型，即與人有相同靶抗原;②證明在組織交叉反應(yīng)方面類似于人類;③盡可能完善地評價與表型結(jié)合和任何非預(yù)期組織交叉反應(yīng)所致的毒性;④考慮中和抗體的后果。在猴體內(nèi)抗體中和潛力相當(dāng)弱，相關(guān)動物模型一般為猴。有抗原結(jié)合資料表明，靈長類為最相關(guān)種屬，未耦聯(lián)抗體的試驗應(yīng)考慮靈長類進行藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)。當(dāng)沒有合適相關(guān)動物模型，又沒有攜帶相關(guān)抗原動物，且與人組織交叉反應(yīng)試驗陰性時，則可免報毒性研究資料。

( 1)相關(guān)動物模型:免疫功能的種屬特異性是疫苗在動物安全性評價的主要障礙，動物模型應(yīng)該最恰當(dāng)?shù)啬M人的情況，盡管在發(fā)展體內(nèi)及體外模型方面已做了大量工作，但是，仍不能夠模擬人免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，文獻報道相關(guān)動物的選擇標(biāo)準(zhǔn)為:①動物在接種免疫疫苗之后，免疫反應(yīng)的發(fā)展類似于人的反應(yīng);②對于疫苗誘導(dǎo)的抗體，證明在抗原抗體結(jié)合方面與人類似;③該動物種屬對該病原微生物或毒素敏感;④加重免疫紊亂;⑤附加考慮:根據(jù)疫苗的適應(yīng)證及靶群體選擇動物的年齡及性別，例如，最近新生和老齡嚙齒類動物被認(rèn)為是適合于擬用于新生兒和老年人疫苗評價的模型。

( 2)對動物模型經(jīng)驗的考慮:該動物模型歷史對照的數(shù)據(jù)背景值，如血液學(xué)、血清生化學(xué)、組織病理學(xué)及致畸發(fā)生率等。

( 3)考慮該動物模型與臨床的一致性。

( 4)在個例評價基礎(chǔ)上，要求附加模型，如對一個癌癥疫苗含有一個“自身”抗原，在動物中應(yīng)用一個同源抗原或含有人類抗原基因的轉(zhuǎn)基因小鼠。

WHO《藥物臨床前安全性評價試驗原則》指出“雖然事先對生物活性物質(zhì)進行了最仔細(xì)、最徹底的研究，但是，在給人應(yīng)用時，總是不可避免地冒一定風(fēng)險”。各種研究表明，應(yīng)用動物試驗預(yù)測人類毒性反應(yīng)的能力目前大約為70%，這就是利用動物試驗結(jié)果向人外推的局限性或不確定性。

將動物試驗結(jié)果向人外推的局限性，有以下幾點:

1.人與實驗動物對藥物反應(yīng)的敏感性不同，甚至有質(zhì)的差別，而且動物不能述說主觀感覺的毒性效應(yīng)如疼痛、腹脹、疲乏、頭暈、眼花、耳鳴等，這些效應(yīng)難于發(fā)現(xiàn)，動物試驗可以觀察到體征( sign)，而沒有癥狀( symptom)。

2.在毒理學(xué)試驗中，為了尋找靶器官，在相對少量動物上能得到劑量-反應(yīng)或劑量-效應(yīng)關(guān)系，往往選用較大的染毒劑量，比人實際的用量大很多;藥物在高劑量和低劑量毒性反應(yīng)規(guī)律不一定一致，大劑量可能由于超出機體的代謝能力，飽和了受體等，這種情況存在高劑量向低劑量外推的不確定性。

3.毒理學(xué)試驗所用動物數(shù)量有限，對于發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)難于發(fā)現(xiàn)，存在小數(shù)量動物向大量人群外推的不確定性。

4.實驗動物均為實驗室培育，選用成年健康動物，反應(yīng)單一，而人群為不同人種、種族，包括年老體弱、患病個體，對藥物反應(yīng)的易感性存在差異。