雖然人們的保健意識逐漸增強，檢查設備越來越先進，但仍然有許多肺癌患者就診時已經是局部晚期，約占新診斷肺癌患者的35%。局部晚期患者的治療歷來就是難點和熱點，需要多學科的綜合治療，如手術、放療、化療以及靶向治療。這些手段如何才能有機地結合提高療效，就需要強有力的循證醫學證據的支持。下面主要介紹放療聯合化療的綜合治療。

早在1995年新英格蘭雜志就發表了一篇薈萃分析，結果提示放療結合化療療效要優于單純放療，可以減少13%的死亡風險，取得4%的2年絕對獲益。這個薈萃分析采用的是1965—1991年開展的臨床研究，所用的藥物為第一代化療藥物如環磷酰胺、長春地辛、氮芥、絲裂霉素C和順鉑等。放療技術為鈷60治療機和直線加速器，放療劑量為40～65Gy。從中我們可以看出早期的化療藥物抗瘤譜廣，對肺癌的特異性較差，另外放療技術大都采用二維照射，放射劑量偏低，具有一定的時代局限性。盡管如此，本文章的發表正式確認了化療在局部晚期患者綜合治療中的地位。

序貫放化療比單純放療可以提高療效，同期放化療比單純放療結果又會如何呢？ 2006年腫瘤年鑒（Annals of Oncology）發表了一個薈萃分析，結果顯示以順鉑或卡鉑為基礎的同步放化療療效要優于單純放療，減少11%的死亡風險，取得4%的2年絕對獲益。順鉑聯合依托泊甙療效好像優于單藥鉑類。但本薈萃分析所錄用的臨床研究異質性明顯，臨床數據不夠充分，影響結果的可靠性。本文章進一步確認了化療特別是聯合用藥的化療在局部晚期肺癌治療中不可代替的作用。

從上面兩篇薈萃分析可以看到不管是序貫放化療或者是同期放化療其療效都要好于單純放療。雖然放化綜合治療取得較好的療效，但其局部和遠處腫瘤失敗率高達85%左右。大部分化療藥物與放療有協同作用，同期放化療有增敏作用，理論上可以提高腫瘤的局部控制率，從而提高局部晚期肺癌的療效。國際上開展了多個同步放化療對比序貫放化療的隨機對照臨床研究，期望證實同步放化療要優于序貫放化療。如1999年Furuse，2004年Zatloukal，2005年Fourel和2005年RTOG9410等發表的研究，全部為隨機對照臨床Ⅲ期研究，病例數102～595，化療采用順鉑、依托泊甙、長春地辛、絲裂霉素C、長春瑞濱和長春堿等，均為足量（Full dose）化療，放療劑量56～66Gy，其中有3個結果支持同步放化療優于序貫放化療，其中樣本量最大的RTOG 9410研究結果提示同步放化療中位生存期為17個月，而對照組為14.6個月，有顯著性差異。為了進一步驗證這個結果，Cochrane協作組2010年進行了一項薈萃分析，6個臨床研究共1024例患者符合條件分析，結果顯示同步放化療在總體生存率明顯獲益，減少26%的死亡風險，取得10%的2年絕對獲益，腫瘤局部無進展生存期要好些。但同時發現同步放化療擁有更高的放射性食管炎和血液毒性，放射性肺炎發生率反而沒有差異，所以同步放化療的治療相關死亡率也相對較高4% vs. 2%，但統計學沒有差異。

至此，局部晚期肺癌（不可手術）的標準治療方案正式確立，就是同步放化療，解決了大家爭論多年的問題。但是是否所有局部晚期肺癌患者都適合同步放化療呢？答案可能是否定的。上述的同步放化療臨床研究大都要求身體功能狀態（PS）較好，體重下降不明顯和肺功能較好的所謂有利型（優勢型）患者，即使這樣其治療相關死亡率仍較高。有文獻報道，所有初治的局部晚期肺癌患者大約只有30%～40%的適合行同步放化療。所以2010年我國肺癌治療專家共識認為目前局部晚期肺癌應該行放化綜合治療，有條件的醫院可以開展同步放化療。

鑒于同步放化療的毒性較大，國內外開展許多采用放療新技術結合三代化療藥物的同步放化療臨床研究，期望減輕毒性和提高療效。CALGB 39801研究是一個隨機對照Ⅲ期臨床研究，兩組都采用周劑量的泰素+卡鉑，其中一組要行足量的泰素+卡鉑誘導化療2程。結果發現兩組中位生存期為12vs14個月，聯合誘導化療組要好些，但沒有統計學差異，而且誘導組食管毒性更大。從中可以發現采用泰素+卡鉑周劑量同步放化療的療效并不理想，本研究聯合誘導化療組的療效（14個月）與CALGB 8433研究（序貫放化療）的療效（13.7個月）類似，結果也不比RTOG 9410研究（同步放化療）好（17個月）。究其原因可能是周劑量（非足量）化療可能不能減少全身的微轉移，從而導致遠處轉移增多，影響了生存獲益。但直至目前還沒有高水平的關于周劑量和足量化療同步放療對比的臨床研究結果發表（國內外有單位在做這方面的研究，但未見其大宗病例的長期生存結果報道）。一個全球包括中國的多中心Ⅲ期臨床研究（PROCLAIM），擬全球入組600例患者，一組為足量的依托泊苷+順鉑，一組為足量的力比泰+順鉑，兩組都進行鞏固化療。本研究有一個重要的特點就是放射治療方案的嚴格質量控制和保證，要求所有放療方案都要經過RTOG研究者的審核，可以減少放療方面的異質性。目前本研究因中期分析結果沒有獲益而提前終止，我們期盼隨訪1～2年的完整分析結果盡快發表。

誘導化療之后行同步放化療并不能減少遠處轉移，提高生存率。一項大宗病例的Ⅲ期臨床研究CALGB39801比較泰素+卡鉑2程誘導化療后行泰素+卡鉑的同步放化療和單純同步放化療，隨訪38個月，發現總體生存率和無進展生存率都沒有差別，即使是PS 0～1和體重無明顯下降的優勢型患者。但對于可能有遠處轉移但又無法病理活檢或腫瘤體積巨大，難于行放療的個別患者可以先行誘導化療，之后再行同步放化療，這樣可能會有臨床獲益。

既然局部晚期肺癌同步放化療要求足量化療來減少微轉移，那么同步放化療后行足量鞏固化療可能也可以減少微轉移病灶，從而可能會進一步提高療效。為此SWOG進行了Ⅱ期臨床的S9504研究，依托泊苷+順鉑同步放療61Gy后進行3程泰素的鞏固化療，其中患者要求FEV1≥2L，PS評分0～1。結果令人鼓舞，中位生存期為26個月，5年生存率達到29%。然而隨后進行的HOGⅢ期臨床研究結果卻令人失望，鞏固化療并沒有提高療效。不過仔細分析其原因可能跟本研究中患者的肺功能較差有關，只有40%的患者FEV1≥2L。同步放化療3～5級的放射性肺炎較高（9.6% vs1.4%）。近來一篇薈萃分析綜合了41個臨床Ⅱ、Ⅲ期研究，結論仍是不支持鞏固化療，同步放化療是不能手術的Ⅲ期患者的標準治療。由于晚期患者的標準治療是4～6個療程，而局部晚期肺癌的失敗原因之一又是遠處轉移，所以大部分學者認為鞏固化療可能是提高療效的一種方法，但并不是所有患者都獲益，可能只有肺功能足夠好的患者才獲益。

提高胸部放射劑量能提高療效嗎？目前肺癌放療開展許多的新技術如四維適形放療（4DCRT）、調強適形放療（IMRT）和容積調強放療（VMAT）等，技術上可以做到提高局部病灶的放射劑量，而正常組織的損傷并不增加。RTOG 0617進行一項Ⅲ臨床研究，方案為周劑量的泰素+卡鉑+愛必妥聯合同步放療，比較放療劑量60Gy和74Gy的療效和毒性有無差別，入組的患者不包括鎖骨上淋巴結和對側肺門轉移的N3。中位隨訪18.7個月，結果令人意外，高劑量組74Gy并沒有提高療效，標準劑量組和高劑量組的中位生存期為28.7個月vs. 19.5個月，18個月的生存率為66.9% vs. 53.9%（P=0.0007，HR=1.56）。為什么高劑量組不能提高生存率？分析原因可能是74Gy組的療程長，誘發了腫瘤的加速再增殖問題或是較多致死性心肺毒性而又被漏報或是高劑量與愛必妥產生負面的相互影響等。但是要看到中位生存期達到28.7個月，比以往的研究都要好，這可能得益于PET/CT的準確分期應用和現代放療技術的進步。所以同步放化療的放療劑量60Gy是標準劑量。

改變放療的分割方式可能帶來好處。因為越來越準確的分期和依賴PET/CT的治療計劃設計，都為縮小靶區，保護周圍正常器官提供了方便，也就有利于采用加速放療（包括加速超分割和大分割）的照射方式。一項基于個體化患者數據的薈萃分析包括了10個研究2000例患者，結果提示加速超分割和大分割照射相對于常規分割照射，5年生存率可以提高3%。適中的大分割劑量（2.4～4.11Gy/次）聯合化療對于局部晚期肺癌患者可能帶來療效的提高。由于照射體積趨于縮小，照射劑量也可以提高，每個患者的心、肺、脊髓等個體化不同，決定其耐受量也不同，所以基于等毒性（Isotoxic）劑量遞增研究越來越得到重視，每個患者沒有統一的照射劑量，而是基于預先設定的正常組織的耐受量而確定照射總劑量。

目前放療合并化療的療效處于一個平臺期，未來隨著發現越來越多的癌癥基因通路，越來越多的靶向藥物得到應用，聯合放療可能帶來療效的突破。局部晚期肺癌異質性非常強，需要外科、放療科、內科和實驗室團隊合作，選擇最佳的治療方案，盡可能提高患者的生存率和改善生活質量。

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