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局部晚期NSCLC放療和同步放化療規(guī)范

朱廣迎1 申戈2

1北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 2解放軍第307醫(yī)院

多年NCCN指南中對(duì)于LANSCLC推薦采用同步放化療作為規(guī)范治療,均是1類或2A類證據(jù),這是許多肺癌專家不斷探索、研究的結(jié)果。

一、 LANSCLC治療策略

1. 化放綜合治療優(yōu)于單純放療

20世紀(jì)90年代前,NSCLC的首選治療是手術(shù),不能手術(shù)者接受放療、化療。引起這種觀念轉(zhuǎn)變?yōu)橥椒呕煹年P(guān)鍵是1990年、1996年Dillman等報(bào)告CALGB 8433中、長(zhǎng)期研究的結(jié)果:入組158例,化放聯(lián)合組采用常規(guī)放療加5周的含鉑方案,單放組常規(guī)放療60Gy,隨訪7年,發(fā)現(xiàn)順鉑和長(zhǎng)春花堿誘導(dǎo)化療把單純放療60Gy的中位生存期提高了4個(gè)月,兩組分別為13.7個(gè)月和9.6個(gè)月;5年生存率也明顯提高,兩組分別是17%和6%。為擴(kuò)大例數(shù)并深入研究,美國放射治療腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)、東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)、西南腫瘤協(xié)作組(Southwest Oncology Group,SWOG)聯(lián)合進(jìn)行了RTOG 88-08/ECOG 4588試驗(yàn),Sause報(bào)告入組490例(可分析458例),放化組和單放組的中位生存期分別為13.2個(gè)月和12.4個(gè)月,5年生存率分別為8%和5%。RTOG9410(499例)隨機(jī)研究證明同步放化療組、序慣放化療組的中位生存期分別為17、14.6個(gè)月,3~5級(jí)急性期毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為55%、35%,相應(yīng)的晚期損傷分別為19%、18%。我們對(duì)中國LANSCLC患者接受諾維本加順鉑方案化療后的患者采用低劑量紫杉醇同步放療60Gy,中位生存期為23個(gè)月,5年生存率達(dá)28%。

2. 化放綜合治療優(yōu)于單純化療

Sculier等先用含鉑方案3周期治療462例LANSCLC,取得部分緩解或完全緩解者共115例,有效率35%,這115例被隨機(jī)分為兩組,一組60例繼續(xù)MIP方案化療3周期,另一組55例常規(guī)放療60Gy,兩組的局部控制率分別為31周(95%CI:24-38)和158周(95%CI:42~不可計(jì)算),2年局控率分別為24%和57%,P=0.0007。兩組的中位生存期分別為42周(95%CI:35~51周)和54周(95%CI:43~73周),兩組的2年生存率分別為18%(95%CI:8%~28%)和22%(95%CI: 11%~33%),P=0.54。Kubota等先用2周期含鉑方案治療92 例LANSCLC患者,然后對(duì)無進(jìn)展的63例隨機(jī)分為放療組(32例)和化療組(31例),兩組的年齡、性別、一般狀況評(píng)分、組織學(xué)類型、分期都具有可比性,放化療組的1、2、3年生存率分別為58%、36%和29%,化療組分別為66%、9%和3%。
雖然這兩個(gè)隨機(jī)研究的例數(shù)不多,但已說明與單純化療相比放化綜合治療能夠明顯提高局部控制率和改善長(zhǎng)期生存率。

3. 放化綜合治療與手術(shù)效果相似

Albain等報(bào)告RTOG9309/Intergroup0139北美聯(lián)合多中心隨機(jī)研究的中、長(zhǎng)期結(jié)果,入組患者均為可手術(shù)切除的LANSCLC,先接受同步放化療,放療45Gy+含鉑方案,治療結(jié)束前7天評(píng)價(jià)療效,局部或全身進(jìn)展者出組,無進(jìn)展者隨機(jī)分為繼續(xù)放療組和手術(shù)組,雖然兩組的5年無復(fù)發(fā)生存率以手術(shù)組為高,分別為22.4%和11.1%(P=0.017),但兩組的總5年生存率并無顯著差異,分別為27.2%對(duì)20.3%,(P=0.10),中位生存期分別為23.6個(gè)月和22.2個(gè)月,也無顯著差異(P=0.24),而手術(shù)組的治療相關(guān)死亡率接近放化療組的四倍,分別為7.9%和2.1%。Meerbeeck等報(bào)告的EORTC 08941研究與RTOG 9309研究不同,它的入選病例為組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的手術(shù)困難的Ⅲa-N2期NSCLC,方案為先給予3周期的含鉑方案誘導(dǎo)化療,有效者被隨機(jī)分為手術(shù)組和放療組。手術(shù)組接受根治性肺癌切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃,放療組劑量為60Gy。結(jié)果顯示,572例注冊(cè)患者誘導(dǎo)化療的平均有效率為61.5%,有效的333例隨機(jī)分入手術(shù)組167例、放療組166例,放療組的中位生存期略高于手術(shù)組,但無顯著性差異,分別為17.5個(gè)月、16.4個(gè)月。2006年Meerbeeck等進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)放化療后腫瘤分期降低的患者手術(shù)的5年生存率略高于放療但無顯著性差異,分別為31%和19%(P=0.16);腫瘤分期未降低患者放療至根治量組5年生存率高于手術(shù),分別為15%和8%(P=0.035)。研究者認(rèn)為,對(duì)于手術(shù)困難的ⅢA-N2期NSCLC患者,誘導(dǎo)化療后手術(shù)與放療相比,既不能改善無進(jìn)展時(shí)間也不能提高總生存率,此類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)當(dāng)是放化綜合治療,全肺切除的術(shù)式應(yīng)當(dāng)廢棄。

4. 同步放化療優(yōu)于序貫放化療

近年多個(gè)多中心隨機(jī)研究證實(shí)同步放化療優(yōu)于序貫放化療,因此同步放化療成為局部晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療手段。Furuse等1999年報(bào)道320例病人,隨機(jī)分為同步放化療組和序貫放化療組,中位生存期分別為16.5月和13.3月(P=0.039)。Curran等2003(RTOG9410)年報(bào)道了610例病人,顯示同步放化療組優(yōu)于序貫放化療組,中位生存期分別為17.0月和14.6月(P=0.04)。Zatloukal等2004(RTOG9410)年報(bào)道了102例病人,進(jìn)一步證實(shí)了同步放化療組優(yōu)于序貫放化療組,中位生存期分別為16.6個(gè)月和12.9個(gè)月(P=0.02)。Belani CP等2005年報(bào)道了276例病人,隨機(jī)分為序貫放化療組、誘導(dǎo)+同步放化療組、同步放化療+鞏固組,中位生存期分別為13.0、12.7和16.3個(gè)月,盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但顯示同步放化療優(yōu)于序貫放化療。

二、 LANSCLC同步放化療適應(yīng)證、禁忌證

檢查時(shí)間:血液檢查:2周之內(nèi);胸部CT:6 周之內(nèi);頭顱增強(qiáng)MIR 、CT:6 周之內(nèi);全身骨掃描:6 周之內(nèi);肝、鎖骨上超聲:6 周之內(nèi);肺功能:12 周之內(nèi)。
同步放化療的適合人群包括:病理確診、分期明確的局部晚期非小細(xì)胞肺癌;ECOG評(píng)分 0~1;年齡小于70 歲、無胃潰瘍、糖尿病、高血壓;以往腫瘤史者需已無病生存超過3 年。白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.8×10 9/L,血小板≥100×10 9/L,血紅蛋白≥100g/L(輸血后達(dá)到也可),肺功能≥1.5 升,肝功能AST 、ALT均<2.5倍正常值上限,膽紅素正常,腎功能正常。
同步放化療的禁忌證包括:不穩(wěn)定型心絞痛;心梗或心衰并且6 個(gè)月內(nèi)住院;急性細(xì)菌、真菌感染;慢性阻塞性肺氣腫發(fā)作,且3 個(gè)月內(nèi)因此住院;肝功能不全造成的黃疸、凝血障礙;對(duì)同步放化療中的化療藥物過敏。

三、 LANSCLC同步放化療中放療規(guī)范

1. 定位CT

做體模固定后,要測(cè)量呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)原發(fā)灶、隆突、膈肌的位移影響;定位CT的掃描范圍應(yīng)自下頜骨下緣到肝臟下緣;肺窗的窗寬1600或800亨氏菲爾德單位、窗位為-600亨氏菲爾德單位,縱隔窗的窗寬為400亨氏菲爾德單位、窗位為20亨氏菲爾德單位。

2. CTV的勾畫

關(guān)于原發(fā)灶靶區(qū)外放,國內(nèi)9個(gè)單位、美國2個(gè)單位考慮鏡下浸潤(rùn),國內(nèi)1個(gè)單位不考慮鏡下浸潤(rùn)。關(guān)于縱隔淋巴結(jié)靶區(qū)外放,國內(nèi)3個(gè)單位不外放,7個(gè)單位外放5~8mm,美國2個(gè)單位外放8mm。

3. 不必進(jìn)行淋巴結(jié)預(yù)防照射

Emami B等對(duì)不可切除性NSCLC淋巴結(jié)累及野及擴(kuò)大野照射的比較進(jìn)行了薈萃分析,共1705例患者來自4組大型RTOG臨床試驗(yàn)(78-11,79-17,83-11和84-07)。結(jié)果同側(cè)肺門覆蓋的是否充分對(duì)于防止野內(nèi)進(jìn)展至關(guān)重要,同側(cè)肺門覆蓋的充分與不充分復(fù)發(fā)率分別為11.6%(143/1225)、22% (18/82),P=0.01;但并不影響2年生存率,分別為35%、37%;中位生存期也相似,分別為1.3年、1.1年。但縱隔、同側(cè)鎖骨上區(qū)和對(duì)側(cè)肺門淋巴結(jié)是否受照射,野內(nèi)進(jìn)展及2年生存率均相似。研究結(jié)果表明對(duì)于晚期不可切除的NSCLC,預(yù)防性照射縱隔、對(duì)側(cè)肺門和鎖骨上淋巴結(jié)的必要性不大。
Rosenzweig等對(duì)Ⅰ~Ⅲ期NSCLC不照射未受侵淋巴結(jié),只照射經(jīng)活檢(55%)或影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(CT上淋巴結(jié)短軸≥15mm)判斷為受侵的淋巴結(jié)區(qū)。結(jié)果只發(fā)現(xiàn)11例(6.4%)選擇區(qū)淋巴結(jié)失敗。Hayman等的報(bào)道Ⅰ~Ⅲ期NSCLC,靶區(qū)包括原發(fā)腫瘤和CT上顯示≥1cm的淋巴結(jié),不包括臨床非受侵淋巴結(jié)區(qū)。1992—1999年入組104例,臨床非受侵淋巴結(jié)區(qū)未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。Belderbos等報(bào)道55例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC,靶區(qū)包括原發(fā)腫瘤和CT上顯示≥1cm的淋巴結(jié),不包括臨床非受侵淋巴結(jié)區(qū)。只有1例患者在非受侵淋巴結(jié)區(qū)出現(xiàn)獨(dú)立失敗。
Yuan S等對(duì)193例Ⅲ期NSCLC患者,比較了擴(kuò)大野照射60~64Gy與累及野照射68~74Gy的情況,結(jié)果累及野照射2年局控率更高,分別為41%與49%,P= 0.048,放射性肺炎少(29%與17%),累及野照射組僅7%的患者出現(xiàn)了引流區(qū)淋巴結(jié)的失敗。

4. 放療劑量

60~66Gy,RTOG 0617提示目前條件下同步放化療中放療74Gy不如60Gy好。

5. 關(guān)于擺位誤差

調(diào)查結(jié)果表明國內(nèi)單位左右、前后方向2~3mm,頭腳方向5~7mm,美國均為7~9mm。

四、 LANSCLC同步放化療中化療規(guī)范

1. 化療方案

NCCN 指南2009年推薦同步放化療的化療方案有:①順鉑50mg/m 2第1、8、29、36天,VP-16為50mg/m 2第1~5天及29~33天,胸部放療總劑量為61Gy;②順鉑100mg/m 2第1、29天,長(zhǎng)春花堿5mg/m 2/周×5周,胸部放療總劑量為60Gy;③紫杉醇45~50mg/m 2/周,卡鉑AUC=2mg/(ml?min),胸部放療63Gy/7周/34次。

2. 總化療周期不應(yīng)超過4周期

韓國的Park JO等對(duì)化療的周期數(shù)進(jìn)行了探討,入組患者均為ⅢB或Ⅳ期NSCLC,在兩周期的含鉑方案化療后,病變無進(jìn)展的患者,隨機(jī)分為接受4周期(A組)或2周期(B組)的同方案化療,化療方案為順鉑70mg/m 2 第1天,加紫杉醇175mg/m 2 或多西紫杉醇75mg/m 2第1天,或吉西他濱1000mg/m 2 第1、8天,21天為一周期。共有314例進(jìn)入了分組研究。1年生存率A組59.0%、B組62.4%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間A組6.2個(gè)月、B組4.6個(gè)月。兩組的血液學(xué)及非血液學(xué)毒性相似。對(duì)于晚期NSCLC,4周期化療與6周期化療效果相似。

3. 同步放化療前的誘導(dǎo)化療

Vokes等在CALGB 39801的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)中探討了局晚期NSCLC同步放化療前誘導(dǎo)化療的必要性。1998年10月至2002年5月間,Ⅲ期患者隨機(jī)分為直接同步放化療組和誘導(dǎo)組,直接組182例,66Gy胸部放療同時(shí)每周給予卡鉑AUC2+紫杉醇50mg/m 2;誘導(dǎo)組184例,兩個(gè)周期卡鉑AUC 6+紫杉醇200mg/m 2之后,給予同步放化療。結(jié)果4級(jí)毒性反應(yīng)直接組有24%,誘導(dǎo)組41%(P=0.001)。中位無進(jìn)展生存直接組7.0個(gè)月、誘導(dǎo)組7.8個(gè)月(P =0.113);中位生存期直接組11.4個(gè)月、誘導(dǎo)組14個(gè)月(P =0.154);1年生存率分別為48%、54%;2年生存率分別為28%、32%;此結(jié)果不支持同步放化療前進(jìn)行誘導(dǎo)化療。
Belani CP等報(bào)道的多中心隨機(jī)研究結(jié)果同樣顯示同步放化療之前無需誘導(dǎo)化療。該研究入組276例,分為誘導(dǎo)化療+放療組(A組,序貫組),誘導(dǎo)化療+同步化放療組(B組,誘導(dǎo)/同步組),同步化放療+鞏固化療組(C組,同步/鞏固組),A組采用泰素+卡鉑方案,泰素200mg/m 2,卡鉑AUC=6,21天為一周期,共2周期。B組采用泰素+卡鉑方案,泰素200mg/m 2,卡鉑AUC=6,21天為一周期,共2周期,隨后同步化療采用泰素+卡鉑每周方案,泰素45mg/m 2,卡鉑AUC=2,胸部放療63Gy/35次。C組同步化療采用泰素+卡鉑每周方案,泰素45mg/m 2,卡鉑AUC=2,胸部放療63Gy/35次,隨后鞏固化療采用泰素+卡鉑方案,泰素200mg/m 2,卡鉑AUC=6,21天為一周期,共2周期。結(jié)果顯示:中位隨訪39.6個(gè)月,A、B、C組中位生存期分別為13.0、12.7和16.3個(gè)月,同步/鞏固組較誘導(dǎo)/同步組和序貫組中位生存期明顯提高。

4. 同步放化療后的鞏固化療

SWOG9504的研究為VP16+DDP化療與放療同步應(yīng)用后予三個(gè)療程泰素帝鞏固化療,患者均為ⅢB期,結(jié)果顯示中位生存期為26個(gè)月,3年生存率38%,顯著高于所有的歷史對(duì)照組。但近年的HOG LUN 01-24研究不支持同步化放療后予以泰素帝鞏固化療,該研究同步放化療方案為VP16 (50mg/m 2 d1~d5,d29~d33)+DDP(50mg/m 2 d1,d8,d29,d36),放療59.4Gy,1.8Gy/次,對(duì)同步放化療后無進(jìn)展者隨機(jī)分為泰素帝鞏固組(75mg/m 2,21天重復(fù),3周期)和觀察組。結(jié)果:泰素帝鞏固組中位生存期21.5個(gè)月,3年生存率27.2%,且鞏固組有5.5%的死亡率,觀察組中位生存期24.1個(gè)月,3年生存率27.6%,兩組間無顯著差異。Carter等也報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)同步放化療后的鞏固化療必要性不大。220例Ⅲ期NSCLC均先接受誘導(dǎo)化療,紫杉醇200mg/m 2,卡鉑 AUC=6,共2周期;然后接受同步放化療,每周紫杉醇45mg/m 2,卡鉑(AUC=2),共7周,同時(shí)放療,劑量為66.6Gy/37次。完成這一標(biāo)準(zhǔn)治療后,有119例隨機(jī)分為接受或不接受6個(gè)月的鞏固化療,方案為每周紫杉醇70mg/m 2。鞏固組的中位周期數(shù)為7周期。觀察組與鞏固組,總有效率分別為71%、63%,估計(jì)的3年無進(jìn)展生存率為19%、7%(中位9.5個(gè)月vs. 8.2個(gè)月),估計(jì)的3年生存率為34%比23%(中位26.9個(gè)月 vs. 16.1個(gè)月)。觀察組與鞏固組的3級(jí)(71% vs. 66%)和4級(jí)(17% vs. 15%)毒性反應(yīng)發(fā)生率類似。在本試驗(yàn)中,兩組的中位生存時(shí)間均超過標(biāo)準(zhǔn),最為顯著的是非鞏固治療組生存期為26.9個(gè)月,在誘導(dǎo)或同步放化療方案基礎(chǔ)上加用鞏固化療并沒有改善臨床療效。因此,目前的臨床研究證據(jù)僅支持同步放化療,是否需要隨后的鞏固化療,待韓國CcheIN臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步回答。

5. 不同化療方案的比較

Schiller等比較了4種化療方案的療效,共1207例晚期NSCLC患者隨機(jī)分到4個(gè)組中,化療方案分別為順鉑+紫杉醇、順鉑+吉西他濱、順鉑+多西紫杉醇、卡鉑+紫杉醇。結(jié)果1155例符合條件的患者總有效率為19%,中位生存期7.9個(gè)月,1年生存率為33%,2年生存率為11%,4種方案的有效率和生存率無顯著差異。順鉑+吉西他濱方案比順鉑+紫杉醇方案有顯著延長(zhǎng)的無疾病進(jìn)展時(shí)間,但其更有可能造成3、4或5級(jí)腎毒性(9% vs. 3%)。4種化療方案中,沒有1種能明顯優(yōu)于其他3種。
Kiura等對(duì)比了局部晚期NSCLC多西紫杉醇+順鉑與絲裂霉素+長(zhǎng)春地辛+順鉑方案并同步放療的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。DP組方案為多西紫杉醇40mg/m 2+順鉑40mg/m 2,d1,d8,d29,d36。MVP組方案為絲裂霉素8mg/m 2+順鉑80mg/m 2,d1,29+長(zhǎng)春地辛3mg/m 2,d1,d8,d29,d36。兩組的胸部放療均在第1天開始,60Gy/30次/6周。DP組的2年生存率明顯高于MVP組,MVP組的血液學(xué)毒性和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少均顯著高于DP組。在同步放化療時(shí)DP方案有更好的效果和可接受的毒性。

6. 每周方案與每日方案的比較

Rakovitch E等對(duì)同步放化療的每周方案和每日方案進(jìn)行了薈萃分析,涉及1802例患者的10組研究被納入分析。2年死亡相對(duì)危險(xiǎn)率,每周方案0.93,每日方案0.92;3年死亡相對(duì)危險(xiǎn)率,每周方案0.93,每日方案0.90;食管炎的相對(duì)危險(xiǎn)率,每周方案2.07,每日方案1.70;肺炎的相對(duì)危險(xiǎn)率,每周方案1.52;每日方案1.17;中性粒細(xì)胞減少的相對(duì)危險(xiǎn)率,每周方案8.57;每日方案11.93。每周和每日方案的死亡率或毒性反應(yīng)并無顯著性差異。

7. 新的化療藥物的應(yīng)用

Seiwert TY等報(bào)道了局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和食管癌的培美曲塞,卡鉑,加同期放療的I期臨床研究。方案1:培美曲塞200-600mg/m 2;方案2:培美曲塞(500mg/m 2)+劑量遞增的卡鉑(AUC為4~6)。這兩個(gè)方案均同步放療,40~66Gy。共30例患者入組,包括18例局部晚期和12例局部癥狀為主的轉(zhuǎn)移性病變,有18例采用方案1治療,15例非小細(xì)胞肺癌和3例食管癌;12例用方案2治療,均為NSCLC。方案1中有1例出現(xiàn)劑量限制毒性為4級(jí)食管炎/厭食(培美曲塞500mg/m 2)。3級(jí)中性粒細(xì)胞減少(3/18)是主要的血液學(xué)毒性。方案2中有1例出現(xiàn)劑量限制毒性,為3級(jí)食管炎,培美曲塞500mg/m 2;卡鉑AUC = 6;3/4級(jí)白細(xì)胞減少 (4/12)是主要的血液學(xué)毒性。觀察到4例完全緩解(2例經(jīng)病理證實(shí))和8例部分緩解。推薦Ⅱ期研究的劑量范圍為培美曲塞500mg/m 2、卡鉑AUC=5~6。

五、 LANSCLC同步放化療應(yīng)用時(shí)機(jī)

Belani等對(duì)Ⅲ期NSCLC同步放化療的順序進(jìn)行了探討。共257例患者隨機(jī)分為3組,組1(序貫):接受2周期紫杉醇(200mg/m 2)+卡鉑(AUC=6)誘導(dǎo)化療,然后行63Gy 的胸部放療;組2(誘導(dǎo),聯(lián)合):2周期紫杉醇(200mg/m 2)+卡鉑(AUC=6)誘導(dǎo)化療,然后行每周紫杉醇(45mg/m 2)+卡鉑(AUC=2)化療同時(shí)聯(lián)合胸部放療63Gy;組3(同步,鞏固):每周紫杉醇(45mg/m 2)+卡鉑(AUC=2)化療,同期胸部放療63Gy,然后行2周期紫杉醇(200mg/m 2)+卡鉑(AUC為6)化療。中位隨訪39.6個(gè)月,1、2、3組的中位總生存期分別為13.0,12.7,和16.3個(gè)月。誘導(dǎo)化療期間,組1和組2發(fā)生3/4級(jí)粒細(xì)胞減少的患者分別為32%和38%。放療期間和之后最常見的局部3/4級(jí)毒性反應(yīng)為放射性食管炎,在組2和組3的同步放化療中更為顯著,分別為19%和28%。結(jié)論:聯(lián)合每周紫杉醇,卡鉑化療和胸部放療,繼而鞏固化療似乎能得到最好的結(jié)果,但同時(shí)有更大的副作用。

六、 同步放化療與分子靶向治療聯(lián)合應(yīng)用問題

盡管對(duì)于不能手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC患者,推薦同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療,但能獲得治愈的患者仍不到1/3,因此如何提高同步放化療的效果成為近年研究的熱點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)證明C225對(duì)NSCLC細(xì)胞系具有放射增敏作用,那么分子靶向藥物與放化療聯(lián)合使用是否能夠提高療效呢?
Blumenschein報(bào)道了一個(gè)Ⅱ期臨床研究,即西妥昔單抗(C225)與放化療同時(shí)使用的療效和安全性。共入組93例Ⅲ期NSCLC患者,治療第1天靜滴C225(400mg/m 2);第8天開始同步放化療并用C225(250mg/m 2/周)至治療結(jié)束(2~17周);胸部放療63 Gy/35次/7周,化療為泰素(45mg/m 2/周)加卡鉑(AUC=2/周);同步化療共6周,然后改為泰素(200mg/m 2)加卡鉑(AUC=6)共2個(gè)周期。結(jié)果顯示緩解率62%,中位生存期22.7個(gè)月,2年生存率49.3%。4度骨髓抑制發(fā)生率為20%,3度以上放射性食道炎和放射性肺炎的發(fā)生率分別為8%和7%。說明局部晚期NSCLC患者可以耐受C225與放化療聯(lián)合應(yīng)用,且治療的中位生存期和2年生存率高于RTOG以往的報(bào)道,有必要進(jìn)一步開展臨床隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證這個(gè)結(jié)果。
Govindan等2008年ASCO年會(huì)報(bào)道了另一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究-CALGB30407試驗(yàn)結(jié)果,此研究入組時(shí)間為2005 年9月~2007年12月,106例患者被隨機(jī)分成A組和B組。A組給予PC方案,培美曲塞500mg/m 2+卡鉑AUC=5,第1天,3周重復(fù),共4周期;化療聯(lián)合同期胸部放療70 Gy/35次/7周。B組在上述治療同時(shí)使用C225(在治療第1天靜脈滴注IMC225 400mg/m 2,第8天開始聯(lián)合應(yīng)用同步放化療和C225 250mg/m 2/周至第7周放療結(jié)束),然后兩組患者均接受4個(gè)周期的培美曲塞500mg/m 2鞏固化療。初步結(jié)果顯示兩組3度以上血液系統(tǒng)毒性、胃腸道反應(yīng)、放射性食道炎和乏力的發(fā)生率都相似,3度以上皮疹的發(fā)生率以B組高于A組(23%:3%),提示C225與放化療同期使用耐受性良好,療效有待進(jìn)一步報(bào)道。
上一屆世界肺癌大會(huì),美國報(bào)告美國放療腫瘤協(xié)作組RTOG 0617關(guān)于局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療聯(lián)合C225的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果,同步放化療中加與不加C225不影響患者的生存。C225也不能提高頭頸部腫瘤、食管癌的同步放化療結(jié)果,同步放化療仍然是局部晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,靶向聯(lián)合的問題有待研究。
總之,同步放化療是局部晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,化療周期2個(gè)即可,同步放化療有嚴(yán)格的適應(yīng)證、禁忌證,其中的放療、化療都有章可循,肺癌專家應(yīng)當(dāng)努力做好,提高此類肺癌患者的五年生存率。
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