輔助化療在早中期可手術非小細胞肺癌（NSCLC）的治療地位已經確立。納入5 項大型臨床研究，4584名患者的LACE薈萃分析表明：以順鉑為基礎的化療方案在術后使用較單純手術能提高5年生存率5.4%（HR =0.89） ^［1］。另一項納入34個研究，8447名患者的大型META分析顯示：輔助化療能提高5年生存率4%（HR=0.86） ^［2］。不同的權威指南均對部分早中期NSCLC完全切除患者（包括ⅠB期且T＞4cm以及Ⅱ-ⅢA期）進行術后輔助化療進行了高級別的推薦。目前，長春瑞濱順鉑是最常用的輔助化療方案。NCCN指南收錄的其他輔助化療方案還包括依托泊苷順鉑，長春花堿順鉑，吉西他濱順鉑，多西他賽順鉑，培美曲塞順鉑（限非鱗癌），不能耐受順鉑的患者可采用紫杉醇卡鉑方案 ^［3］。然而，需要評估鉑類為基礎的化療方案的長期影響，其可能增加非癌癥相關死亡率，尤其是死于肺和心血管事件 ^［4］。結合化療長期風險和有限的臨床獲益，在早期非小細胞肺癌開展標志物篩選和靶向治療變得尤為重要。

表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC最重要的驅動基因之一，于2004年發現與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）療效相關 ^［5，6］。EGFR突變在高加索肺腺癌發生率為10%～15% ^［7］，在亞裔肺腺癌發生率為51.4% ^［8］。在2009—2013年發布主要終點為PFS的7個晚期EGFR突變NSCNC一線前瞻性隨機Ⅲ期研究中，“EGFR-TKI單藥使用至進展”較“含鉑雙藥4～6周期”能一致顯著提高晚期NSCLC 的ORR（56.1%～83.0% vs. 14.9%～39.3%），延長PFS（9.6～13.7個月 vs. 4.6～6.9個月），改善生活質量，確立了EGFR-TKI在晚期EGFR突變NSCLC的治療地位 ^［9］。目前，EGFR-TKI在晚期EGFR突變陽性的NSCLC患者中的療效已得到充分肯定，并成為該人群一線治療的標準方案。基于此，為證實EGFRTKI用于完全切除的NSCLC術后輔助治療是否同樣有效以及具體應用模式，近年來國內外學者已開展了多項研究，進行了不懈的探索。

NCIC CTG BR19研究是早期（2002年）開展的一項多中心前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，旨在探討吉非替尼在完全切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者術后輔助治療中的療效。研究入組ⅠB、Ⅱ或ⅢA期完全切除的非小細胞肺癌患者，術后化療后隨機接受吉非替尼250mg/d或安慰劑，持續治療2年，研究終點為OS，DFS和毒性。由于2005年ISEL（吉非替尼應用二線未選擇非小細胞肺癌）和SWOG0023（吉非替尼應用Ⅲ期同步放化療后鞏固治療）研究相繼宣告失敗，該研究也被提前終止，同時所有已入組患者的治療終止。2013年JCO雜志公布了該研究的最終結果：在實際入組的503例（計劃為1242例）患者中，吉非替尼的中位治療時間僅為4.8個月。中位隨訪4.7年，吉非替尼組的首要研究終點OS和次要研究終點DFS分別為4.2年和5.1年，與安慰劑組相比均無顯著差異，但吉非替尼有惡化生存的趨勢，探索性分析顯示，即使在病例數極其有限的突變亞組，這一趨勢也未改變。EGFR野生型腫瘤亞組及突變陽性亞組均未能從吉非替尼治療中獲益。該研究最大的局限性在于，由于研究開展較早，入組時未能選擇吉非替尼的優勢人群，在入組的503例患者中，僅有9例為亞裔，兩組鱗癌患者分別占27%及28%，有吸煙史患者分別占89%及88%，全組中僅有15例（4%）患者為EGFF突變陽性，這可能是該組人群未能從吉非替尼治療中獲益的原因之一。其次，研究入組了較多ⅠB期患者（吉非替尼組與安慰劑分別為53%及50%），而既往研究已經證實ⅠB期患者僅在其腫瘤大于4cm時才能從輔助治療中獲益，這也可能是導致吉非替尼輔助治療失敗的原因之一。加之研究的提前終止，部分患者用藥時間較短，在考慮是否選擇吉非替尼作為非小細胞肺癌術后輔助用藥時，BR.19并不能作為一項有力證據 ^［10］。在早期未選擇人群進行EGFR-TKI的治療嘗試似乎是不可行的，這也與之前EGFR-TKI在晚期一線未選擇人群的探索結果保持一致。而在早年日本的一項Ⅲ期研究 ^［11］設計與BR.19類似，在完全切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者中隨機接受2年吉非替尼或安慰劑輔助治療，遺憾的是，因同一時期在日本接受吉非替尼治療的晚期NSCLC中，間質性肺病 （ILD）的發生率持續增加，研究在僅入組了38例患者后就被迫停止入組并最終提前終止，因此未能得出有效結論。

在斯隆凱瑟琳紀念醫院（MSKCC）的一項回顧性研究中，研究者探討了EGFR TKIs（厄洛替尼或吉非替尼）對Ⅰ～Ⅲ期EGFR突變陽性肺腺癌DFS的影響。該研究入組2002—2008年在MSKCC治療并行完全切除手術的167例Ⅰ～Ⅲ期肺腺癌患者，均為EGFR 19或21外顯子突變陽性，其中56例患者接受了圍術期TKIs治療（21例術前+術后，35例術后），TKI中位治療時間為20個月。另111例患者僅接受常規治療。在入組患者中，Ⅰ期患者占多數且兩組不均衡（TKI組54%，對照組78%），兩組患者接受鉑類輔助化療的比例也有所不同（TKI組39%，對照組21%）在校正了性別、分期、手術類型和鉑類輔助化療的多變量分析中，TKI組與對照組的2年DFS率分別為89%及72%（HR0.53，P=0.06），而兩組的OS率無明顯差異（96% vs. 90%，HR 0.62，P=0.296）。該研究發現在可切除的Ⅰ～Ⅲ期EGFR敏感突變肺腺癌患者中，輔助TKI治療有使DFS獲益的趨勢 ^［12］。2012年的更新報道顯示EGFR突變患者OS優于未突變患者（6.9年vs. 6.3年，P＜0.001），作者認為很可能與TKI的使用有關。這些數據支持術后檢測EGFR突變狀況并選擇合適的患者入組EGFR-TKIs輔助治療的前瞻性臨床研究 ^［13］。

2012年ASCO大會報道了麻省總院（MGH）癌癥中心主持的SELECT研究結果。這是一項多中心的單臂Ⅱ期研究，目的是探索EGFR19缺失或L858R點突變ⅠA～ⅢA期NSCLC患者，術后給予厄洛替尼輔助治療的療效。入組患者術后接受標準輔助化療，并由主治醫師決定是否給予輔助放療，在常規治療結束后的6～9個月內接受厄洛替尼輔助治療，150mg/d，持續治療2年。在2012年ASCO大會上報道的研究結果共入組36例患者，其中I期占53%。2年DFS為94%，達到首要研究終點（設計研究終點＞86%）。僅1例患者在厄洛替尼治療過程中進展，10例患者在2年后進展，其中大部分仍對TKI治療有效。該研究是首個報道厄洛替尼輔助治療NSCLC有效性的前瞻性研究 ^［14］。目前，根據2014年ASCO大會上報道的的最新數據（摘要號7514#） ^［15］，研究入組已擴大到100 例EGFR突變患者，首要研究終點2年DFS率為90%（Ⅰ期97%，Ⅱ期73%，Ⅲ期92%）。24例出現復發，僅2例出現在治療期間。17例患者復發后進行再次厄洛替尼治療，治療時間2～42個月。

2013年ASCO大會上報道了一項來自中山大學腫瘤防治中心的Ⅱ期研究，比較了ⅢA-N2期NSCLC術后化療后是否給予輔助吉非替尼的療效。與BR.19最大的不同是，該研究入組的60例患者均由直接測序法確定為EGFR敏感突變（del19或L858R）。入組患者術后接受4周期培美曲塞/卡鉑化療后，其后隨機接受或不接受吉非替尼250mg/d，持續治療6個月。首要研究終點是DFS。結果顯示，吉非替尼顯著延長中位DFS（39.8個月vs. 27.0個月，P=0.014，HR 0.37），吉非替尼組與對照組的2年DFS分別為78.9 %及54.2%；且吉非替尼還有延長OS的趨勢（中位OS分別為41.6個月及32.6個月，2年OS分別為92.4%及77.4%，P= 0.076）。盡管只是一個單中心小規模的Ⅱ期研究，樣本量少，但研究確實提出了吉非替尼輔助治療可能使EGFR突變人群獲益的觀點 ^［16］。

2013年ASCO也報道了另一項生物標志物介導的個體化輔助治療的Ⅱ期研究 ^［17］。150例完全切除的Ⅱ～ⅢA（非N2）期非鱗NSCLC，隨機進入A、B兩組，A組為對照組，采用培美曲塞+順鉑輔助化療4周期；B組為個體化治療組，根據EGFR突變狀態及ERCC1表達給予厄洛替尼、培美曲塞+順鉑或觀察（EGFR突變患者使用厄洛替尼治療1年，ERCC陰性采用培美曲塞順鉑治療4個周期，ERCC陽性患者密切監測）。該研究的首要研究終點是生物標志物指導個體化治療的可行性，結果表明達到了主要終點，但由于TASTE研究中ERCC1 IHC數據與IALT生物分析完全不同，研究在入組150例患者時停止。且因為近年來多項研究指出ERCC1并不能有效預測順鉑化療的療效，該研究的后續Ⅲ期研究已取消。就安全性數據來看，7例厄洛替尼治療患者僅出現輕度的皮疹，腹瀉和虛弱；122例培美曲塞順鉑治療患者發生32%的3/4度中性粒細胞減少，貧血和虛弱也很常見（1/2級＞60%，3/4級＜5%），耐受性整體優于長春瑞濱歷史數據。此外，由于是在高加索人群中進行的研究，EGFR突變率低（不足10%），該研究并未能證實厄洛替尼輔助治療的療效。

2014年ASCO會議報告了迄今為止規模最大的EGFR-TKI輔助治療的Ⅲ期研究RADIANT的研究結果 ^［18］。RADIANT是一項隨機、雙盲Ⅲ期研究，對比厄洛替尼與安慰劑輔助治療完全切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突變陽性（IHC/FISH）NSCLC±化療的療效。入組標準為完全切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，術后行或不行輔助化療，后按2∶1隨機進入厄洛替尼組（150mg/d，持續2年）或安慰劑組。根據年齡，病理類型，之前是否行輔助化療，吸煙史，EGFR狀態和種族進行分層。主要研究終點為全分析集人群（FAS）的無病生存（DFS）。次要目的包括FAS人群的OS，以及EGFR敏感突變（del19/L858R）患者的OS和PFS。研究共隨機入組973例患者。中位隨訪時間47個月；厄洛替尼的中位治療時間11.9個月，安慰劑組為21.9個月。首要研究終點 DFS兩組未達到統計學差異（厄洛替尼組和安慰劑組的中位DFS分別為50.5個月及48.2個月，HR 0.90，P=0.3235），OS未達到。分層分析中各次要研究終點也均未達到顯著差異。亞組分析，EGFR敏感突變患者（厄洛替尼組16.4%，安慰劑組16.9%）厄洛替尼中位治療時間為21.2個月，厄洛替尼組與安慰劑組DFS分別為46.4個月及28.5個月（HR 0.61，P=0.0391），因研究整體采用層次分析，此結果同樣被認為無統計學意義。EGFR突變患者以女性，亞裔，不吸煙者及腺癌居多，且在這部分患者中，厄洛替尼組與安慰劑組存在基線特征不均衡的情況：厄洛替尼組ⅠB期患者更多（51% vs. 39%）而ⅢA期患者較少（17.6% vs. 30.5%）、腫瘤較大（＜4cm者兩組分別為65.7% vs. 76.3%）、較少患者接受化療（45.1% vs. 55.9%）。安全性事件與厄洛替尼在晚期NSCLC中的研究類似。總體來說，研究證實了厄洛替尼輔助治療并不能延長早期NSCLC患者術后DFS；在EGFR敏感突變的患者中，厄洛替尼的加入有延長DFS的趨勢，仍有待進一步研究證實。

目前，從已報道的數據來看，EGFR-TKI用于NSCLC術后輔助治療似乎展示了一定的療效，尤其對于攜帶EGFR敏感突變的患者顯示了很好的應用前景，但是目前的證據級別仍然較低，主要集中在回顧性研究和小樣本的研究，同時，由于認識的局限性，早期的研究往往沒有針對EGFR突變納入患者，混雜因素很多，導致結果不盡一致。隨著在NCSLC中對EGFR-TKI治療認識的深入和明確，毋庸置疑，對于未經選擇的患者試圖嘗試將EGFR-TKI盲目用于術后輔助治療的努力將是徒勞的。前瞻性的SELECT研究已經向我們揭示了針對EGFR突變患者的EGFR-TKI術后輔助治療可以達到滿意的結果。盡管ASCO2014上報道的RADIANT大型Ⅲ期臨床研究的結果顯示，突變亞組DFS厄洛替尼組明顯高于安慰劑組，但我們必須清醒地看到，該研究設計的時間背景是在2005年，最初入組包括EGFR IHC/FISH 陽性的NSCLC患者，隨著IPASS研究的發表，后期才改為入組EGFR活化突變陽性的患者，所以造成了兩組基線的不均衡，由于是后來增設的EGFR突變亞組，因此要對結果的判斷要持謹慎態度。目前看來，盡管先前的研究已經讓我們看到了EGFR-TKI在輔助治療中的價值，但是多數研究存在或多或少的問題，甚至是先天不足，因此，我們仍需要更多設計更好的前瞻性Ⅲ期隨機對照研究來進一步評估臨床獲益與治療風險，尤其是與標準化療的對照。從目前正在開展或即將開展的項目來看，有幾項研究值得關注，尤其是突變人群比例較高的東亞國家開展的研究，可能會對未來EGFR-TKI用于NCSLC輔助治療的前景產生深遠的影響。

ADJUVANT（C-TONG 1104，NCT01405079）研究是國內開展的一項多中心隨機開放性Ⅲ期研究，對比吉非替尼或長春瑞濱/順鉑輔助治療Ⅱ～ⅢA（N1-N2）期EGFR敏感突變的NSCLC，首要研究終點DFS，次要研究終點包括OS，3年、5年DFS率，5年OS率，不良反應及生活質量。計劃入組220例患者，目前研究入組已經結束，預期研究結束時間2018年8月 ^［19］。IMPACT（WJOG6401L）是日本的一項與ADJUVANT類似的Ⅲ期研究，入組患者為Ⅱ～ⅢA期EGFR突變陽性且無T790M，術后隨機接受吉非替尼2年或長春瑞濱順鉑4周期術后輔助治療，首要終點DFS。計劃入組230例，尚未公布結果 ^［20］。另一項中國研究是ML 28280（NCT01683175），94例ⅢA期19外顯子缺失或L858R點突變患者，隨機接受厄洛替尼2年或長春瑞濱順鉑4周期術后輔助治療，首要終點為2 年DFS率 ^［21］。

ICTAN（NCT01996098）是國內中山大學附屬腫瘤醫院牽頭的一項在EGFR突變的ⅡA～ⅢA期 NSCLC術后患者中，比較單純輔助化療與化療后續以6個月或12個月埃克替尼維持治療的多中心隨機Ⅲ期研究。主要終點為DFS。次要終點為OS、不良反應、生活質量。預期納入477例，預期初步完成時間2016年1月，預期研究結束時間2021年1月 ^［22］。而 NCT02125240是貝達藥業發起的國內多中心Ⅲ期研究，在EGFR突變陽性的Ⅱ～ⅢA期肺腺癌術后患者中，對比埃克替尼與安慰劑治療2年的DFS。主要終點為DFS，次要終點為OS、肺癌癥狀和健康相關的生活質量差異、不良反應。研究計劃于2014年5月正式啟動，預期納入300例，預期初步完成時間2016年12月，預期研究結束時間2020年12月 ^［23］。

ALChMEST是在歐美國家計劃開展的兩項研究的統稱，是一項生物標志物介導的靶向輔助治療的隨機Ⅲ期研究，分別是ALCHEMEST-EGFR（A081105）及ALCHEMEST-ALK （E4512），在Ⅰ～Ⅲ期術后肺腺癌患者中，根據EGFR及ALK突變狀態，分別給與厄洛替尼、克唑替尼或安慰劑2年治療。研究已計劃，目前尚未正式啟動 ^［24］。而在一項由MGH和NCCN共同主持的Ⅱ期研究中，在術后化療后的Ⅰ～Ⅲ期EGFR突變陽性NSCLC患者中，比較3個月2年阿法替尼維持治療的療效。主要研究終點RFS，次要研究終點包括不良反應及OS。研究尚未結束 ^［25］。

大量研究已經證實EGFR-TKI治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC療效卓越，正如化療藥物所經歷的路程一樣，EGFR-TKI能否從晚期一線進一步擴展到早中期NSCLC的術后輔助治療，并提高手術患者的治愈率目前備受關注。已有的臨床研究數據使很多學者對EGFR突變早期患者應用EGFR-TKI輔助治療擁有的前景持樂觀態度，但直至今天，對于TKI輔助治療某些重要問題如時程、療效、獲益人群等甚至輔助治療本身仍頗具爭議，需要我們不斷去思考，并針對性設計臨床研究去觀察驗證，最終實踐精準治療這一理念。

輔助治療的原理是通過清除極少量循環腫瘤細胞和微轉移，作為手術的補充來提高部分早期患者的治愈率。對于NSCLC術后輔助治療而言，化療提高OS的幅度是有限的，數據往往來自早先群體醫學的統計分析，尤其是對于早期患者（如ⅠB期）術后輔助化療獲益并不大，更多的患者是處于陪打的狀態。而在以基因為指導的個體化治療時代，再按照傳統的研究模式來看待含有某種基因改變的特殊人群就顯得有點過時了。例如，對于EGFR攜帶活化突變的這部分NSCLC患者，如果我們期待給予EGFR-TKI的輔助化療能獲得更好結果的初衷僅僅是為了獲得比化療更低的毒性，那么研究的意義就不大，應該還是要通過有針對性的治療尋求更合適的方法，并從中篩選出更需要治療的人群。TNM是NSCLC的重要分期系統，它本身是一個變化中的系統，但最新版仍然是建立在肺癌的解剖學特征以及患者生存觀察的基礎上，未能將肺癌的分子生物學特征納入，是主要的缺陷。Complex gene signature（復合基因標簽）或gene expression signature（基因表達標簽）是目前發展中的熱點，不同基因組合的評分模型在Ⅰ～Ⅲ期和東西方患者均顯示了較好的復發風險預測功能 ^［26］。個體化的分子標志物包括驅動基因在內，對早期肺癌的價值需要確認。有研究認為EGFR突變在Ⅰ期，Ⅲ期患者本身就是好的預后因素 ^{［27，28］}，而另外的研究則認為EGFR并非術后患者預后因素，生存期較長可能與同時合并存在其他好的預后因素，以及復發后使用TKI相關 ^［29］。而根據今年ASCO的大樣本輔助治療研究RADIANT的結果來看，在EGFR突變患者化療（或不化療）后接受安慰劑治療后，DFS 僅僅為28.5個月，遠低于總人群的48.2個月，也低于接受TKI治療的46.4個月，提示我們EGFR突變似乎又是預后不佳的因素。因此，對于EGFR突變患者而言，輔助TKI治療的價值更值得我們去探索。至于如何選擇TKI輔助治療的人群，首先是要選擇EGFR突變人群進行研究，因為既往臨床研究失敗的經驗已經告訴我們，對于未經選擇的患者使用EGFR-TKI輔助治療是有害的。其次，選擇高復發風險（如有淋巴結轉移）的人群可能獲益更大，從SELECT的研究結果可以看到，2年的DFS率在Ⅱ期患者為73%，甚至低于Ⅲ期的92%，提示我們TKI輔助治療似乎對病程偏晚的患者更好。而基于高選擇人群EGFR-TKI輔助治療的中國AJUVANT研究和日本IMPACT研究設計相似，這兩項研究競爭入組，但最終數據共享合并分析，由于亞裔肺癌患者高達40%～50%的EGFR突變率，因此我們更期待來自亞裔人群的結果。

含鉑雙藥使用4個周期標準化療已經延長了總生存，但是目前輔助TKI治療的時間卻不盡一致，最短為6個月，最長可達5年（如SWOG0023），基于BR19的結果，短療程的TKI治療似乎帶來了更壞的結果，因此目前最常見的研究設計為2年。但是，從SELECT的研究結果來看，2年的厄洛替尼輔助治療可能難以堅持，厄洛替尼的毒性使部分患者治療期間減量和停藥——11%的患者因難以耐受在1個月內停藥，69%的患者完成超過22個月的輔助治療，分別由24%和16%的患者劑量調整至100mg和50mg。而RADIANT研究則表明，厄洛替尼組中位治療時間僅為12個月，而安慰劑組為22個月，皮疹和腹瀉發生率在前者分別為58%和52%，而在后者分別為17%和16%，大于或等于3級的皮疹和腹瀉發生率在前者分別為12.6%和6.2%，在后者分別為0.3%和0.3%。因此，TKI的毒性在輔助治療中仍要引起高度重視，將來研究可能要考慮在突變人群中設計較短的TKI輔助療程或調整合適的劑量。再次，既然采用TKI輔助治療，那么化療的加入還有無必要？它與化療的關系如何？目前的研究中既包括了手術后直接的TKI使用，也有標準4周期輔助化療后再進行TKI鞏固治療，兩種方式孰優孰劣？根據RADIANT研究公布的數據，約有53%的患者接受了輔助化療，期待此部分患者與直接接受TKI輔助治療患者的生存數據比較。

雖然目前多數歐美國家指南明確并沒有對EGFR-TKI輔助治療作出明確推薦，然而在國內進行的某項問卷調查的結果卻顯示半數受訪醫師仍建議輔助靶向治療，提示我國會有相當數量的術后患者可能接受不合理的EGFR-TKI輔助治療。很多患者還可能會被推薦接受各種所謂免疫治療或者中成藥等治療，這些治療多源自低級別的循證醫學證據，甚至是毫無證據的治療。這不僅僅是醫療和社會資源的浪費，還可能給患者帶來危害。究其原因無外乎是以下幾點，首先是高質量腫瘤專科醫師的匱乏，由于醫院級別的差異、專科能力的差異使部分醫師對學科研究進展理解程度不同，對醫學信息甄別能力的不對稱，專科學術水平良莠不齊，導致在做治療決策時具有一定的局限性；其次是患者的醫學知識匱乏和社會、媒體的誤導宣傳，使得患者在選擇時往往無所適從，加上患者的焦慮和擔心以及不良商家的推波助瀾導致患者受到不規范的治療；再次，經濟利益的驅動也在拷問腫瘤醫學工作者的良心，包括化療、靶向、中醫藥及所謂提高免疫力的治療在內很多過度醫療的泛濫現象，不禁讓人反思，某些醫師在做治療決策時對經濟利益的考量是否高于對科學證據的尊重。

目前，EGFR-TKI耐藥機制及處理在晚期EGFR突變患者日趨重要，T790M突變約占到獲得性耐藥機制的50% ^［30］，而在輔助治療領域，耐藥問題自然被提上日程。在單組前瞻性研究SELECT中，TKI輔助治療期間進展的患者出現T790M突變的概率顯著高于TKI輔助治療停藥后進展的患者，根據SELECT研究公布的數據，24例出現復發，僅2例出現在治療期間，其中發現1例T790M突變。隨之帶來的問題是2年TKI輔助治療期間復發的因素是什么？治療后復發肺癌患者生物學特性是否符合一般情況下晚期一線患者的特征？同時，輔助治療之后復發，TKI再次使用是否有效？Oxnard GR等的小樣本回顧性分析提示EGFR-TKI輔助治療停止后出現復發的EGFR突變肺癌不應該被排除在TKI治療之外 ^［31］。在斯隆凱瑟琳紀念醫院（MSKCC）回顧性研究的后續隨訪資料中發現，在TKI輔助治療后進展的患者中，二次TKI治療的有效率仍高達73%，中位PFS為10個月，接近一線TKI治療的數據。根據SELECT在2014ASCO公布的數據，17例患者復發后進行再次厄洛替尼治療，治療時間2～42個月。62%的患者復發后接受厄洛替尼再次治療，中位治療時間為10個月，接近一線TKI治療數據。輔助治療后TKI二次應用仍然有效的原因推測為失去TKI刺激后，更具生長優勢的敏感克隆重新覆蓋了相對惰性的T790M克隆，使腫瘤再次獲得了對TKI的敏感性。這點為TKI輔助治療提供了進一步支持的證據，從而更充分發揮TKI治療在EGFR突變患者的作用。目前，“厄洛替尼再治療既往厄洛替尼/吉非替尼輔助治療伴EGFR突變肺癌復發患者“的Ⅱ期臨床研究正在進行中（NCT01189435） ^［32］，期待能給出明確的答案。

綜上所述，NSCLC完全切除后的輔助EGFR-TKI治療目前仍缺乏嚴謹的高水平循證醫學證據，早期NSCLC術后TKI輔助治療僅限于臨床試驗，不建議作為臨床常規治療。未來發展方向包括人群選擇（發展另一個預后系統-復合基因標簽）和治療手段（針對驅動基因突變開展分子靶向治療）的規范 ^［33］。目前，關于EGFR-TKI在可手術NSCLC的輔助治療的地位、作用和價值仍在探索，我們期待后續研究的結果，為闡明這一重要問題提供更多高級別的循證醫學證據。

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