近10年來，以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）作為靶點所代表的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）個體化治療，取得了極大的成功，EGFR突變的晚期NSCLC接受EGFR TKI治療，中位總生存時間已達24～30個月。目前的研究熱點在于如何克服EGFR靶向治療的耐藥。EGFR-TKI 耐藥機制包括：20外顯子T790M 突變、原癌基因MET擴增和過表達等 ^［1，2］。本文就EGFR突變NSCLC中原發和繼發性c-MET信號通路改變所引起的耐藥研究進展進行綜述。

c-MET是一類具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases，RTKs）超家族成員 ^［3］。編碼該受體的基因位于7號染色體q21-31區，大小約110kb，包括21個外顯子。c-MET受體由50kD的α鏈和145kD的β鏈組成的異二聚體，包括sema（semaphorins），PSI（plexins，semaphorins，integrins），4 IPT重復區域（immunoglobulins，plexins，transcription factors），TM（transmembrane），JM（juxtamembrane），和TK（tyrosine kinase）保守蛋白區域。胞外氨基末端500個殘基折疊成一個大的sema區域，為與配體結合及受體二聚化所必需的重要結構。PSI 區域緊接在sema區域后面，大約有50個殘基和4個二硫鍵，這個區域通過四個IPT區連接到跨膜螺旋。在細胞內，c-MET受體包含一個酪氨酸激酶催化域，有4個關鍵的調節酶活性的酪氨酸殘基，形成幾個信號傳導蛋白的停泊位點，進而導致生物應答 ^［4］。c-MET最先是從人骨肉瘤衍生出的細胞系中分離出來的，隨后發現主要是在上皮細胞上表達 ^［5］。在胚胎發育和成年時期，很多器官上皮細胞表面表達c-MET受體，包括肝、胰腺、前列腺、腎臟、肌肉和骨髓 ^［6］。

HGF是c-MET的唯一配體，最先作為促進肝細胞分裂的物質被發現，隨后證實其和分散因子是同一種物質（scatter factor，SF），可以誘導上皮細胞分裂 ^［7］。HGF主要來源于間質細胞，以旁分泌的形式作用于表達c-MET受體的上皮細胞。編碼HGF的基因位于7號染色體q21區，大小約70kb，包括18個外顯子和17個內含子。HGF前體是由間質細胞分泌，由728個氨基酸殘基組成的單鏈，在蛋白水解酶的作用下產生活性形式，成熟的HGF是由96kDa的α鏈和34kDa的β鏈經二硫鍵連接組成的異二聚體。HGF含6個結構域，分別為氨基末端結構域、4個Kringle結構域及SPH結構域（serine proteinase homology，SPH）。HGF/c-MET具有多種生物學功能，可以促進細胞增殖、生長、運動、分散、分化和形態發生 ^［8］。

當c-MET 與其配體HGF結合后，觸發受體二聚化和轉移磷酸基，胞質中酪氨酸殘基（Tyr1234、Tyr1235）可發生自身磷酸化，從而激活c-MET 胞質內蛋白激酶結構域中酪氨酸激酶（phosphotyrosine kinase，PTK），激活的PTK可引起c-MET 羧基末端酪氨酸（Tyr1349、Tyr1356）的自身磷酸化 ^［9］。c-MET激活招募銜接蛋白Gab1 和 Grb2、激活 Shp2、Ras和ERK/MAPK，細胞質中的多種效應蛋白募集到磷酸化的羧基末端并被快速磷酸化，最后激活細胞內多種信號通路，如phosphoinositide 3-kinase（PI3K）/AKT、Ras-Rac/Rho、mitogen-activated protein kinase（MAPK）及Stat3通路等 ^［10］，促進細胞變形、增殖、抗凋亡、細胞分離、運動和侵襲 ^［11］。

正常的HGF/c-MET 信號通路在不同細胞、不同分化階段參與多種生理過程，如胚胎發育過程中控制細胞的遷移，組織損傷后的修復等。c-MET表達的異常調節有過表達、組成的激酶激活、基因擴增、通過HGF旁分泌和自分泌激活、c-MET突變以及后繼的改變 ^［5］。雖然在大部分腫瘤中c-MET擴增的發生率一般較低（＜1%），但是NSCLC的發生率可達2%～4% ^［12］，c-MET 基因擴增，導致蛋白過表達和激酶激活。到目前為止，HGF/c-MET通路最常見的失調機制是過表達，可通過c-MET基因擴增或者通過擴增依賴性途徑提高c-MET表達水平 ^［13］。c-MET過表達的腫瘤中，c-MET可以不依賴HGF被激活 ^［14］。異常的HGF/c-MET信號通路在腫瘤發生發展中起非常重要作用，能誘導腫瘤的生長、侵襲和存活 ^{［7，11］}。

c-MET突變激活激酶或者使激酶對刺激高度反應，改變活化程度或者蛋白有效降解，進而延長生物化學信號的持續時間。c-MET突變可以發生在胞外和胞漿區域。在遺傳性乳頭狀腎癌中第一次發現c-MET激酶區突變 ^［15］。對肺癌和其他實體瘤外顯子的系統性分析顯示cMET突變主要發生在sema和JM區域。

c-MET的胞外sema區由外顯子2編碼，為HGF結合提供特定的位點。突變分析顯示該區域是受體激活和二聚化所必需的 ^［16］。7%胸膜間皮瘤發生該區域突變（N375S、M431V和N454I），但是這些突變在細胞惡性轉化中的作用仍然不詳 ^［17］。研究報道肺癌sema區域種系存在突變 ^［18］，例如，在亞裔和高加索肺癌患者中檢測到N375S突變，但是在非裔美國肺癌患者中沒有發現該突變。在肺癌，N375S更常見于鱗癌而非腺癌或大細胞癌。sema區域突變導致c-MET與HGF親和力不同，體外研究顯示N375S 突變可能導致對MET抑制劑耐藥 ^［18］。

JM 區域具有特征的功能獲得性突變是受體酪氨酸激酶FLT3。FLT3出現在大約20%急性髓性白血病患者中，可以調節FLT3激酶的催化活性 ^［19］。在急性髓性白血病中發現c-MET的JM區域 T992I突變，盡管急性髓性白血病的發生通常與JM 區域c-MET突變可能無關 ^［20］。JM區域c-MET突變的Rottweiler狗發生癌癥的風險增加。74% Rottweiler狗攜帶功能獲得的MET G966S種系突變，更容易發生淋巴瘤、骨肉瘤和組織細胞肉瘤等惡性腫瘤 ^［21］。一些JM 區域突變加快人惡性腫瘤的形成而不是完全轉化為惡性腫瘤。例如c-METT992I 突變和MET激酶激活不完全相關，然而，無胸腺的裸鼠接種表達c-MET-T992I 的NIH3T3細胞系比c-MET野生型細胞系更快發生惡性腫瘤 ^［22］。除了T992I突變外，在126例肺腺癌患者中發現R970C和T992A種系突變，可能與肺癌發生有關 ^［23］。SCLC組織樣本和細胞系的突變分析顯示JM 區域發生R970C，T992I和S1040P突變。R970C突變出現在非裔美國人和高加索肺癌患者中，但罕見于非亞裔患者。體外實驗顯示這些改變促進肺癌發生、細胞遷移和c-MET蛋白磷酸化 ^［24］。活性氧（reactive oxygen species，ROSs）水平增加可能和R970C和T992I改變相關 ^［25］。很多腫瘤細胞中ROS來源于線粒體，傳導癌癥信號通路，促進基因組不穩定 ^［26］。

c-MET激酶區域活化是信號傳導和生物應答所必需的。c-MET激酶區域突變并不常見，并且大部分c-MET激酶區域的激活突變發生在散發的乳頭狀腎癌（體細胞）和遺傳性乳頭狀腎癌（種系）中 ^［15］。這些突變導致c-MET激酶活性增加，促進細胞運動和腫瘤轉移 ^{［15，27］}。盡管很多研究致力于發現編碼c-MET基因所有外顯子的其他突變，但是可以推測小分子酪氨酸激酶抑制劑如BCR-ABL 和其他激酶誘導治療的使用可能導致c-MET激酶區域的再次突變 ^［28］。

c-MET基因擴增可以激活c-MET受體。10%～20% 人胃癌細胞中檢測到c-MET基因擴增 ^［29］，c-MET擴增顯示出對MET抑制劑治療敏感 ^［30］。

斷裂-融合-橋接（breakage-fusion-bridge，BFB）機制被認為是導致c-MET基因擴增的主要原因 ^［31］。在NSCLC中，c-MET基因擴增和paxillin表達顯著相關，而paxillin是一種局灶吸附蛋白參與細胞骨架功能的調節。因為c-MET基因擴增使得細胞出現惡性轉化，可以想象c-MET基因擴增可能導致其他癌基因轉化的腫瘤出現治療耐藥。研究證實c-MET基因擴增是EGFR突變肺癌對EGFR小分子抑制劑耐藥的機制 ^［32］。

c-MET過表達可以導致腫瘤形成。升高的c-MET蛋白水平和c-MET信號通路的功能激活可以轉化正常成骨細胞。體外研究發現，c-MET過表達導致人成骨細胞轉化為骨肉瘤細胞，體內產生骨肉瘤樣疾病 ^［33］。肝細胞過表達c-MET可以誘導轉基因鼠發生肝細胞肝癌 ^［34］。Ichimura等研究發現c-MET過表達出現在38.5%（20/52）鱗癌，72.3%（34/47）腺癌以及研究的全部11種NSCLC細胞系中 ^［35］。與鄰近正常肺組織相比，NSCLC中c-MET蛋白表達水平通常升高2-10倍，HGF水平升高10-100倍 ^［36］。許多蛋白質和c-MET蛋白表達相關，在神經內分泌腫瘤中，下游靶點paxillin和轉錄因子pax5與c-MET和/或磷酸化c-MET共同表達 ^［37］。在肺癌易感性和腫瘤發展中，并不需要HGF和c-MET同時表達異常。HGF轉錄調節了解得很少，但是已經發現增加c-MET表達的幾個關鍵因素，例如缺氧可以誘導c-MET表達，并且增加依賴HGF的侵襲性 ^［38］。在結直腸癌中，c-MET表達上調可能是Wnt信號通路調控的早期事件 ^［39］。轉錄激活因子的Pax家族成員是調節c-MET蛋白表達的重要因子。在肢體肌肉發育過程中，Pax3和Pax7通過獨特的機制調節c-MET表達 ^{［40，41］}。在肺癌，PAX5表達于SCLC，而PAX8表達于NSCLC ^［42］。在SCLC中，PAX5是c-MET的轉錄因子，并且在細胞核中發現激活的c-MET?？赡苡薪M織和譜系特異的其他因子調節c-MET表達。

檢測c-MET蛋白表達的方法是免疫組織化學染色（immunohistochemistry，IHC）。隨著使用IHC染色的強度標準不同，文獻報道的MET表達率不同。一種IHC染色的方法分為0-3。根據染色陽性的腫瘤細胞百分比，染色程度計分0～100%，最終得分是這兩種計分的和。腫瘤組織最終計分≤3 認為是陰性，得分＞3認為是陽性。Sun 等報道在非選擇性的NSCLC（n=183）中，c-MET陽性率為67.2% ^［43］。Huang使用H-score系統染色計分方法半定量分析c-MET免疫反應性。染色強度得分和之前的文獻描述相同，但是每個強度陽性百分比用百分率計算。H-score是強度得分和得分百分率的乘積，得分范圍0～300。結果顯示NSCLC（n=120）中，c-MET過表達的發生率為51% ^［44］。

EGFR-TKIs已經成為EGFR突變的NSCLC患者一線標準治療，延長了患者無進展生存期（Progression-Free-Survival， PFS），改善了患者生活質量 ^［45］。但幾乎所有的EGFR突變患者最終會對EGFR-TKIs治療產生獲得性耐藥 ^{［46，47］}。

EGFR-TKIs獲得性耐藥的主要機制有EGFR-T790M突變、c-MET基因擴增或者表達，其中c-MET基因擴增占5%～22% ^{［1，2，33］}。Engelman等認為，EGFR突變型肺癌細胞依賴于其自身激活的、通過ErbB3 介導的PI3K/Akt 信號通路而增殖并成癮；Gefitinib 誘導的細胞凋亡通過下調該通路而實現。該研究組構建了一株開始對Gefitinib 敏感但暴露在遞增濃度的Gefitinib 6 個月后產生了耐藥克隆的細胞株。他們發現這一耐藥歸因于c-MET原癌基因的擴增，對c-MET通路的抑制可恢復其對Gefitinib 的敏感性；同樣，c-MET擴增導致的Gefitinib 耐藥通過以ErbB3 介導的PI3K 的持續激活，從而繞過了Gefitinib 作用的靶點EGFR。為了確認相關發現的臨床意義，他們進一步分析了18 例Gefitinib /Erlotinib 獲得性耐藥患者的腫瘤標本，22%（4 /18）的患者檢出c-MET擴增。在獲取服藥前后配對腫瘤標本的8 個病人中，2 例患者治療前并不存在的c-MET擴增在，但出現在Gefitinib /Erlotinib 獲得性耐藥之后 ^［33］。

Benedettini等檢測EGFR突變的NSCLC患者在使用EGFR-TKI治療前c-MET狀態，10例EGFR突變的患者中有2例腫瘤中檢測到c-MET蛋白表達和磷酸化，對隨后的EGFR-TKI治療療效差，表現為對EGFR-TKI原發耐藥。該研究表明EGFR突變NSCLC患者在接受EGFR-TKI治療前存在c-MET激活，c-MET可能涉及EGFR-TKI原發耐藥機制 ^［48］。Turke等使用高流通量的FISH分析細胞系和患者c-MET狀態，結果發現在接受EGFR-TKI治療前已經有c-MET擴增的細胞亞群存在。在接受EGFR-TKI治療前或者對EGFR -TKI產生獲得性耐藥前，EGFR和c-MET可能協同促進腫瘤形成，HGF加速c-MET擴增的發展。c-MET擴增在EGFR突變肺癌激活ERBB3/ PI3K/ AKT信號通路從而導致對EGFR-TKI治療耐藥。HGF激活c-MET通過 GAB1 信號通路也導致耐藥的發生。不管是c-MET擴增還是自分泌的HGF導致的EGFR-TKI耐藥，都可以通過聯合抑制EGFR和c-MET來克服。c-MET激活的EGFR突變NSCLC可能從早期的聯合抑制EGFR和c-MET治療中獲益。單純抑制c-MET或EGFR都不足以完全阻斷EGFR-TKI耐藥細胞系的信號傳導 ^［49］。

總之，c-MET擴增通過激活EGFR非依賴的HER-3以及下游PI3K/AKT下游信號通路的磷酸化促進細胞對EGFRTKI原發或繼發耐藥，而抑制c-MET阻斷HER-3/PI3K/AKT激活，可以恢復EGFR-TKI的敏感性。需要一種新的方法來治療EGFR-TKI獲得性耐藥，也要識別未接受EGFR-TKI治療前就已經攜帶c-MET擴增的EGFR突變NSCLC，這些患者可能從起始的聯合抑制c-MET和EGFR的治療中獲益。

Cappuzzo等利用FISH技術對435例NSCLC術后標本進行檢測，發現c-MET基因拷貝數≥5的患者48 例（11.1%），單變量分析發現c-MET 基因拷貝數高的患者預后較差（HR=0.59，95%CI：0.41～0.85，P=0.005），多變量模式分析也顯示c-MET 基因拷貝數高的患者死亡風險高（HR=0.66，95%CI：0.43～0.99，P=0.04）。該研究進一步分析 EGFR FISH 陰性（n=212）患者亞組中，c-MET基因拷貝數≥5（n=15）的患者總生存時間較短（中位生存期：22.6個 vs. 55.9個月，P=0 .0001）。在EGFR FISH陽性（n=159）患者亞組中，c-MET基因拷貝數≥5（n=15）的患者總生存時間較短（中位生存期，28.9個月vs. 42.6個月，P=0.2），但是差異沒有達到統計學意義 ^［50］。Huang等的研究發現，72例EGFR野生型患者c-MET過表達者（n=37）總生存差于c-MET陰性患者（29.8個月 vs. 69.1個月，χ ² = 7.420，P = 0.006）。然而在30例EGFR突變患者中，c-MET過表達患者（n=17）總生存略短于c-MET陰性患者，但是差異沒有統計學意義（35.0個月 vs. 35.9個月，χ ² = 0.114，P = 0.735）。多因素分析顯示c-MET 過表達是EGFR野生型NSCLC患者預后差的獨立因素，但在EGFR突變NSCLC患者中沒有這種趨勢 ^［44］。

綜上所述，這些研究提示c-MET 可以作為判斷NSCLC 患者預后的一個重要標志物，其預后價值可能依賴EGFR突變狀態的不同而不同。若c-MET表達或基因擴增數高于正常，則患者預后較差，特別是EGFR野生型患者。

Tivantinib（ARQ-197）是美國ArQule 公司與日本Daiichi Sankyo 等公司聯合研發的非ATP依賴的c-MET抑制劑。Tivantinib對未活化的c-MET 具有較強的選擇性抑制作用，并且可抑制c-MET 的自身磷酸化 ^［51］。TivantinibⅡ期臨床試驗比較了Tivantinib聯合erlotinib對Tivantinib聯合安慰劑的療效。共入組167 例NSCLC 患者，實驗組84 例，其中54%為腺癌。研究結果顯示：兩組無進展生存期分別為3.8 個月和2.3個月（HR=0.81，95%CI：0.57～1.16，P=0.24），總生存期分別為8.4 個月和6.8個月（HR=0.88，95%CI：0.6～1.3，P=0.50）。在病理類型為非鱗癌患者中，無進展生存期分別為4.3個月和2.2個月（HR=0.71，95%CI：0.46～1.1，P =0.12），總生存期分別為9.9 個月和6.8 個月（HR=0.72，95%CI：0.6～1.3，P=0.18） ^［52］。在此基礎上，研究者設計了Tivantinib的Ⅲ期臨床試驗MARQUEE，擬入組1000例非選擇的晚期非小細胞肺癌2～3線治療，2012年的中期分析發現不能達到OS的終點指標而提前終止該試驗。2014年ASCO報道了ATTENTION研究結果，厄洛替尼聯合tivantinib 組有14例患者（其中3例死亡）發生間質性肺炎，而厄洛替尼聯合安慰劑組有6例（沒有一例出現死亡）發生間質性肺炎。因為兩組間觀察到的不均衡的間質性肺炎的發生率，該研究入組到307例患者而提前終止。雖然該研究缺乏統計學檢測效率，但是研究顯示聯合治療組OS數值上有延長，但是未達到統計學差異，中位OS為12.9個月 vs. 11.2個月，HR 0.891，P=0.427 ^［53］。Tivantinib的研究提示了一個不容回避的問題，為什么一個號稱針對cMET的抑制劑，在Ⅲ期臨床試驗的研究對象卻是非選擇人群？

Crizotinib 最初的研發是針對c-MET 的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其機制主要是通過抑制c-MET激酶與ATP 的結合及兩者結合之后的自身磷酸化而發揮作用 ^［54］。Ou報道1例存在c-MET擴增而無ALK融合基因的NSCLC 患者使用Crizotinib 后獲得快速持續的緩解，提示Crizotinib在臨床上可能作為一種c-MET 抑制劑 ^［55］。Camidge 等在2014年的ASCO大會上報道Crizotinib在晚期 c-MET擴增的NSCLC中的療效和安全性，使用FISH 檢測c-MET擴增狀態，入組患者按 MET /CEP7比率分為三組：≥1.8～≤2.2（低），＞2.2≤5（中）和 ≥5（高）。這項研究是一項正在進行的Crizotinib 的Ⅰ期研究中的一部分（NCT00585195）。入組患者接受crizotinib 250mg BID治療，截止到分析，共入組14例患者晚期NSCLC，其中低 c-MET擴增2例（MET/CEP7≤1.8～≥2.2），中度cMET擴增6例（MET/CEP7＞2～＜5），高度擴增6例（MET/CEP7≥5），低擴增者的有效率為0，中擴增者17%，高擴增者67%。75%患者出現治療相關AEs：最常見的是腹瀉（50%）、惡心（31%）、嘔吐（31%）、外周性水腫（n=25%）和視覺受損（25%），大多數為1度。該研究認為 Crizotinib 可以有效治療c-Met擴增的NSCLC，耐受性好，毒副作用可以處理，需要進一步研究證實Crizotinib治療c-MET擴增的 NSCLC的療效，并且探索MET/ CEP7比和療效的相關性 ^［56］。

MetMb 是美國基因泰克（Genentech）與羅氏（Roche）公司聯合研發的抗c-MET單克隆抗體，其作用機制是阻止HGF 與c-MET 的結合及c-MET 二聚體化，抑制HGF/c-MET 介導的腫瘤生長。MetMb的Ⅰb 期臨床試驗顯示出較好的安全性和耐受性，推薦劑量為15mg/kg每周一次。MetMb 的Ⅱ期臨床試驗主要是比較MetMb 加厄洛替尼與安慰劑加厄洛替尼用于二線或三線治療NSCLC的效果，該試驗共入組137 例患者，隨機分配入組，結果顯示MetMb 加厄洛替尼組PFS 及OS 并沒有臨床獲益，然而，對于Met陽性腫瘤（IHC 2+/3+）的患者，在厄洛替尼治療基礎上加用MetMb顯著延長了患者的無進展生存期（PFS：HR 0.53，P=0 .04）和總生存期（OS：HR 0.37，P=0.002）。而MET陰性患者接受erlotinib 聯合MetMb治療顯示縮短的PFS（HR 1.82，P=0.05）和OS（HR 1.78，P=0.16） ^［58］。在此基礎上開展的MetMab Ⅲ期臨床試驗，卻遭遇滑鐵盧，2014年ASCO年會報道了該項研究結果，用cMET過表達選擇患者進行MetMab聯合erlotinib或MetMab聯合安慰劑治療，PFS和OS的差異均沒有統計學意義，安慰劑甚至有更長生存的趨向。

一項tivantinib聯合厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC Ⅱ期多中心單臂的臨床研究，入組患者為EGFR-TKI治療后疾病進展的NSCLC患者。共45例患者接受聯合治療，22例為c-MET高表達患者，客觀反應率（objective response rate，ORR）為 9.1%（95%CI 1.1～29.2），中位PFS為125天（95%CI 43～212）；c-MET低表達患者22例，ORR%為0.0（95%CI 0.0～15.4），中位PFS為43天（95%CI 42～127）；該研究發現在EGFR-TKI治療耐藥的 EGFR突變NSCLC 中，高c-MET表達或沒有EGFR耐藥突變的患者可能從厄洛替尼聯合tivantinib治療中獲益 ^［59］。

一項cabozantinib聯合厄洛替尼治療EGFR-TKI治療進展的EGFR-突變NSCLC 患者的Ⅱ期研究，從2013年5月到2014年1月四個中心共入組 37例患者，中位年齡 63歲，63%女性，51% 為 PS 0。4例患者獲得 PR（2例確認，2 例未確認），13 例患者仍然接受治療。20/23 證實腫瘤生長受到抑制（倍增時間增加 30%）。腹瀉（10/35，29%）是最常見的3 度AE，其他的3度AE有皮疹（6%）。4 度AE包括惡心（1例）、脂肪酶升高（2例）、淀粉酶升高（1例）。相關研究正在確定療效和MET 擴增及 T790M突變的關系。該研究認為厄洛替尼和cabozantinib聯合可以治療EGFR TKI 耐藥的EGFR突變NSCLC患者 ^［60］。

INC280是一種高選擇性的，口服MET 抑制劑。臨床前研究證實INC280聯合EGFR TKIs在MET激活EGFR突變NSCLC中有抗腫瘤療效。一項單臂Ⅰb/Ⅱ期臨床研究INC280聯合吉非替尼治療EGFR突變MET陽性NSCLC安全性和有效性（臨床試驗編號：NCT01610336）。該試驗入組標準：年齡 ≥18歲，ECOG PS ≤2，EGFR突變NSCLC且EGFR TKI治療耐藥，MET異常（擴增 FISH ≥5 CN或過表達 IHC 2/3+）。結果：46例患者入組（59%女性，中位年齡 58y）?；颊呓邮?個劑量組INC280 100～800mg qd 和 200～600mg bid，聯合吉非替尼250mg qd。2例患者出現 劑量限制性毒性，表現為頭暈（800mg qd）和呼吸困難（600mg bid）。最常見藥物相關副作用有惡心（27 %）、嘔吐、腹瀉和皮疹（22%）。3/4度藥物相關不良反應：脂肪酶升高（7%）、淀粉酶升高（5%）。一例患者出現死亡，不能排除是否藥物相關。6例患者（15%）PR患者均有MET高表達。結論：口服 INC280聯合吉非替尼耐受性良好，初步的臨床療效支持進一步評估INC280 聯合吉非替尼治療MET陽性 EGFR-TKIs耐藥的NSCLC ^［61］。

HGF/c-MET通路是肺癌領域活躍的一項研究，MET 過表達和/或擴增在肺癌的發病機制的扮演重要角色。HGF/c-MET通路是未來肺癌靶向治療的重要發展方向。除了肺癌，很多實體瘤都有c-MET激活，是否存在一類c-MET激活的腫瘤，這些腫瘤都可以從抑制MET治療中獲益呢？哪一種檢測方法可以最佳最可靠地甄別獲益患者，這些患者在臨床和分子學方面有何特征，如何克服MET抑制劑獲得性耐藥，與何種藥物聯合治療的方案最佳，這些都是未來臨床醫師面臨的挑戰。

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