肺癌是癌癥的主要死亡原因，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌14%，是一種高侵襲性腫瘤，生長迅速，倍增時間短，容易發生遠處轉移，預后差。SCLC對放化療敏感，但幾乎所有的廣泛期SCLC及80%局限期SCLC1年內復發。2014版NCCN指南推薦一線方案仍沿用經典（鉑類+依托泊苷），二線首選臨床試驗，治療上根據復發時間不同可選擇拓撲替康，多西他賽，吉西他濱，替莫唑胺等，但均未達到滿意效果。與靶向治療在非小細胞肺癌飛速進展不同，小細胞肺癌靶向治療研究緩慢。最近幾項關于靶向治療臨床試驗給SCLC二線治療帶來了一絲曙光，本文將對復發性SCLC二線治療進展及面臨的挑戰進行簡要的介紹。

2014版NCCN指南推薦SCLC根據復發時間不同，二線推薦了多種單藥治療方案。2～3個月內復發，體力狀態評分0～2可選用藥物紫杉醇、多西他賽、拓撲替康、伊立替康、替莫唑胺、吉西他濱、異環磷酰胺，2～3個月到6個月復發選用藥物為拓撲替康口服或靜脈使用紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱，口服依托泊苷、替莫唑胺。6個月以上復發患者，應用初始方案。

拓撲替康為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，是唯一被FDA批準治療復發SCLC二線藥物。

Von Pawel等進行一項Ⅲ期臨床試驗，拓撲替康與CAV（環磷酰胺，多柔比星，長春瑞濱）治療復發性SCLC進行比較，拓撲替康1.5mg/m ² d1～d5，30分鐘靜脈注射，每三周一次，CAV d1（環磷酰胺1000mg/m ²，多柔比星45mg/m ² 長春瑞濱2mg），每三周一次。拓撲替康客觀緩解率（RR）24.3%，中位疾病進展時間（mPFS）13.3周，中位生存期（MST）25周。拓撲替康RR24.3%，mPFS 13.3周，MST 25周。盡管RR與MST無統計學差異，但拓撲替康組呼吸困難，厭食，聲音嘶啞，和疲勞等癥狀較CAV組有明顯改善。Von進行的臨床試驗為小細胞肺癌提供了新的藥物，從此開啟拓撲替康治療復發性SCLC的新紀元，為之后的臨床試驗奠定了基礎。

O'Brien等將口服拓撲替康與安慰劑進行比較。拓撲替康RR為7%，DCR（疾病控制率）為51%，優于安慰劑組。Von Pawel 等和Eckardt等報道口服拓撲替康與靜脈注射拓撲替康具有相似的有效率，且口服更方便。

氨柔比星是第三代合成的蒽環類藥物。是一種拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，在多種實體瘤中，氨柔比星較多柔比星顯示更好的抗腫瘤活性，毒性方面氨柔比星與多柔比星相似，目前已有多個研究提示小細胞肺癌二線治療使用氨柔比星，在總有效率RR無進展生存率PFS均有較好療效。

Kato等應用氨柔比星二線治療復發SCLC，氨柔比星45mg/m ² d1～d3，靜脈注射，每三周一次。敏感性復發SCLC（初始治療后復發時間大于90天）組RR，MST分別為50%和11.7個月，耐藥性復發SCLC（初始治療后復發時間小于或等于90天）RR，MST分別為60%和6.8個月。Ⅳ度粒細胞減少為71%。Onoda等將氨柔比星減量，氨柔比星40mg/m ² d1-3，靜脈注射，每三周一次。敏感性復發SCLC組RR，MST分別為52%和11.6月，耐藥性復發SCLC組RR，MST分別為50% 和10.3月，Ⅳ度粒細胞減少為55%。Kaira等繼續進行減量，氨柔比星35mg/m ² d1～d3。敏感性復發SCLC組RR，MST分別為60%和12個月，耐藥性復發SCLC組RR，MST分別為37%和11個月，Ⅳ度粒細胞減少為10%。劑量不同有效率之間無統計學差異，目前臨床試驗多用40mg/m ²作為治療劑量。

2014年Japan Clinical Oncology Group Study（JCOG0901）在Lung cancer雜志上，公布了氨柔比星治療復發性SCLC最新結果，該實驗共入組82例，氨柔比星40mg/m ² d1～d3，RR，MST分別為32.9%和8.9個月，Ⅳ度粒細胞減少為26.8%。亞組分析顯示：未應用過依托泊苷較既往應用依托泊苷對氨柔比星反應率更高，RR（45% vs. 21.4），MST（13 vs. 7.9）。氨柔比星單藥可作為復發性SCLC一種選擇。

鑒于氨柔比星二線治療的良好的療效，多項臨床試驗將氨柔比星與經典的二線治療方案拓撲替康進行比較。第一項隨機臨床試驗共納入60例，接受氨柔比星40mg/m ² d1～d3，靜脈注射，每三周一次或接受拓撲替康1.5mg/m ² d1～d5，靜脈注射，每三周一次。59例可評價療效（23例為耐藥性復發和36例敏感性復發），結果顯示：氨柔比星組RR及DCR較拓撲替康組高，分別是（38% vs. 13%，79% vs. 47%）。中位PFS分別為3.5和2.2個月，MST分別為8.1和8.4個月。亞組分析顯示氨柔比星組二線治療RR及DCR明顯優于拓撲替康組，原因可能在于一線治療中多選用拓撲異構酶Ⅰ抑制劑伊立替康，拓撲替康為拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，之間存在交叉耐藥，氨柔比星組無交叉耐藥。毒副反應方面：Ⅳ度中性粒細胞減少及粒細胞減少性發熱氨柔比星組高于伊立替康組為（79% vs. 43%，14% vs. 3%）。

第二項隨機臨床試驗同樣也顯示了氨柔比星組較拓撲替康組有更高的RR（44% vs. 15%）。中位PFS和OS同樣也有優勢但無統計學差異。耐受性方面兩組相似，在血液性毒性方面，與Inoute等進行的第一項臨床試驗相反，氨柔比星組Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞及血小板減少為61%和39%，拓撲替康組Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞及血小板減少為78%和61%。Jotte等進行的Ⅲ期臨床試驗，共納入637例患者，其中424例接受氨柔比星40mg/m ² d1～d3，靜脈注射，每三周一次，213例接受拓撲替康1.5mg/m ² d1～d5，靜脈注射，每三周一次。氨柔比星組與拓撲替康組分別為RR 31.1% 和 16.9%（P＜0.0001），DCR 70% 和61.5%，中位PFS 4.1個月和 3.5個月（P =0.0182），MST 7.5個和 7.8個月（P =0.1701）。氨柔比星與拓撲替康在Ⅲ～Ⅳ級毒性反應方面，中性率細胞減少（41.2% vs. 51.3%），血小板減少（21% vs. 54%），貧血（16% vs. 30%），粒細胞減少性發熱（10% vs .4%）所有P＜0.05。心臟病（5% vs. 5%）。氨柔比星組較伊立替康組比較顯示了更高的RR，更低的Ⅲ～Ⅳ級毒性反應，但OS沒有差別。

表1中的臨床研究顯示SCLC二線治療使用氨柔比星，在有效率RR上優于拓撲替康。但關于氨柔比星臨床試驗多來源于日本，考慮到種族關系及研究設計差異等方面因素，日本的研究結果并非一定適用于非日本人群。氨柔比星未被2014NCCN指南推薦，但根據已有臨床研究結果，氨柔比星用于小細胞肺癌的治療具有較好的前景，但仍然需要進一步大樣本的研究證實。期待來自不同國家氨柔比星臨床數據，進一步確定氨柔比星的療效。

培美曲塞是一種多靶點的葉酸拮抗劑，可抑制腫瘤生長，目前已被批準應用于晚期NSCLC與惡性胸膜間皮瘤的一線治療。Jalal等進行一項Ⅱ期臨床試驗，應用培美曲塞二線治療復發SCLC。培美曲塞 500mg/m ² d1，靜脈注射，每三周一次，共六周期。結果顯示RR與DCR分別是4.3%和17.4%，MST為3.5個月。Gronberg等應用高劑量培美曲塞900mg/m ²二線治療復發SCLC，RR3%，MST 4.1個月，多例患者發生了III～Ⅳ度血液性毒性，其中貧血2例（6%），粒細胞減少9例（27%），血小板減少3例（9%），粒細胞減少性發熱6例（18%），沒有發生治療相關性死亡。結論認為高劑量治療毒性遠大于有效性，不建議推薦使用。

S-1是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，多年的臨床應用證明，S-1是安全有效的抗癌物。Keita等進行一項Ⅱ期臨床試驗，應用S1治療復發SCLC，S-1 40mg/m ²，一日2次，連續應用28天。共入組26例，結果顯示：僅有一例患者緩解，RR為3.8%，PFS為1.1個月，MST為5.3個月，1年生存率為23%。最常見的3/4級毒性為，中性粒細胞減少為7.7%，貧血7.7%，皮疹7.7%，腹瀉3.8%，結論為S-1單藥治療復發性SCLC具有極小的活性。

貝洛替康（Belotecan）是新型的喜樹堿相似物，為拓撲異構酶抑制劑，多項臨床試驗證明貝洛替康治療作為二線治療SCLC具有良好療效（表2）。

目前已有多項臨床試驗研究評價兩藥聯合方案治療復發性SCLC效果（表3），RR 17%～80%，MST 3.5%～12.5%。聯合方案中，主要以鉑類及伊立替康為基礎聯合化療，聯合藥物主要包括長春瑞濱、依托泊苷、氨柔比星。多項研究結果盡管顯示了較高的緩解率，但多不是隨機對照試驗，病例入組時存在偏倚，考慮聯合用藥的毒副反應重，聯合化療入組多為一般狀態好，且年齡偏小的患者，目前2014NCCN指南推薦唯一聯合方案為CAV。聯合化療結果尚需要進一步前瞻性、隨機性、對照臨床試驗確認，一項III期臨床試驗PEI與拓撲替康比較正在進行中［JCOG0605］，期待結果的公布。

對于復發性SCLC二線化療，FDA確立拓撲替康作為標準的二線治療以后，仍沒有任何一種治療方案取代拓撲替康，盡管多項臨床試驗顯示出氨柔比星在復發性SCLC二線治療中優于標準的拓撲替康，但臨床試驗數據多來源于日本，因此目前氨柔比星仍不能取代拓撲替康。聯合化療與拓撲替康之間頭對頭的比較仍未有臨床試驗結果，幾項正在進行的Ⅲ期臨床試驗希望能給二線治療帶來一絲曙光。

分子靶向治療開啟了腫瘤治療的新時代，靶向治療在非小細胞肺癌中如火如荼進行中，TKI抑制劑已經被推薦為EGFR突變晚期NSCLC一線治療，克唑替尼的高療效也迅速被FDA批準用于LAK基因融合的NSCLC，而在小細胞肺癌中，盡管也有多種靶向藥物應用，但均未取得好的療效。

Gefitinib是一種小分子表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，目前主要用于NSCLC的治療。最近，國際多中心癌癥協作組HOG進行了吉非替尼治療SCLC的Ⅱ期臨床試驗，19例既往化療過的SCLC患者接受每日250mg的治療，僅兩個患者得到小于90天的病情穩定結果，其他患者沒有觀察到明顯的療效，研究者認為可能是因為EGFR在SCLC中表達水平較低的原因。

另一項Ⅱ期臨床試驗中，29例復發SCLC患者接受吉非替尼250mg口服，1例患者獲得PR（3%），5例SD（18%），mPFS 為59天，MST為20周，治療期間生活質量未見改善。主要毒副反應為腹瀉、疲乏、皮疹和惡心，3例患者發生3/4級毒性反應。吉非替尼治療復發性SCLC臨床試驗療效有限，未能改善生存及生活質量。吉非替尼在SCLC治療領域前景黯淡。

在小細胞廣泛期患者中，3項臨床試驗關于貝伐單抗聯合以鉑類為基礎的化療方案作為初始治療取得了不錯的療效和生存數據。Ⅲ期隨機試驗正在進行，以確定廣泛期小細胞肺癌的患者使用化療聯合貝伐單抗能提高生存率。2013年Spigel等進行了一項多中心Ⅱ期臨床試驗，應用貝伐單抗聯合口服拓撲替康二線治療復發SCLC。貝伐單抗 15mg/kg d1，每三周一次，口服拓撲替康2.3mg/m ² d1～d5，每三周為一個周期，治療持續8個周期或疾病出現進展。結果顯示：共入組50例，RR為16%，MST為7.4個月，亞組分析顯示敏感性復發中位PFS為6.24個月，耐藥性復發為2.91個月。毒副反應方面，Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少28%、血小板減少32%、貧血18%、惡心10%、腹瀉10%，值得注意的是有4%發生了肺栓塞，無治療相關性死亡。

索坦為一種多激酶抑制劑，可抑制腫瘤細胞生長和腫瘤血管生成。2013年Han等報道應用索坦治療復發SCLC。索坦 50mg口服用4周，休息2周，共有6個周期，結果顯示：共入組24例，RR為9%，PFS和MST分別為1.4和5.6個月。常見的Ⅲ～Ⅳ級毒性反應主要為血小板減少63%，粒細胞減少25%。索坦治療效果不夠理想，希望進一步的II臨床試驗中繼續研究。

KIT基因為血小板源性生長因子家族成員之一，SCLC細胞系70%表達c-kit基因。伊馬替尼對c-kit基因受體具有抑制作用。目前伊馬替尼在c-kit陽性的慢性粒細胞性白血病及胃腸道間質瘤具有良好的療效。Dy等進行了一項Ⅱ期臨床試驗，驗證伊馬替尼在復發性SCLC中的療效。共入組29例，7例為耐藥性復發，22例為敏感性復發，伊馬替尼400mg口服，每天兩次，RR為0，1例SD，持續時間為31周。在之后Ⅱ期臨床試驗中，應用化療聯合伊馬替尼治療c-kit高表達的SCLC結果仍令人失望。c-kit在SCLC中的高表達，應用c-kit阻滯劑卻沒有帶來相應的療效，提示c-kit基因沒有像在慢性粒細胞性白血病和胃腸道間質瘤中起關鍵的作用，有待發現主導生長靶點。

Bcl-2基因主要功能為調節細胞凋亡，大多數SCLC細胞系表達Bcl-2，是腫瘤對化療產生耐藥的主要機制之一，AT-101是泛Bcl-2家族的小分子抑制劑，2014年Schelman等報道的一項臨床Ⅰ期試驗，AT-101聯合依托泊苷和順鉑治療廣泛期初治SCLC患者取得了良好的效果。而另一項Ⅱ期臨床試驗應用AT-101治療復發性廣泛期SCLC結果令人失望，14例患者RR為0，SD為3例。另一種Bcl-2拮抗劑GX15-070聯合拓撲替康治療復發性SCLC療效未超過單藥拓撲替康，以失敗告終。

基質金屬蛋白酶抑制劑（Marimastat），mTOR抑制劑（依維莫司），法尼基轉化酶抑制劑（Tipifarnib），抗CD56單克隆抗體（hu-N901-DM1）在治療復發性SCLC中結果均為陰性。

令人遺憾的是，目前針對SCLC的靶向治療藥物大多效果不佳甚至無效，然而該領域的臨床研究正雨后春筍般進行著。要獲得理想的靶向治療效果，還有待發現更特異的SCLC細胞分子標志物和更有效的靶點進行治療藥物。

目前，復發SCLC二線治療進展緩慢，但已有一些令人可喜進展。在未來，新的研究試驗將發現更豐富的化療藥物及潛在靶點應用于臨床。面對SCLC的治療現狀，腫瘤專家應對SCLC更加關注，并開展針對中國人群的SCLC基礎及臨床試驗，進一步探索治療的新策略，從而真正走出SCLC治療“黎明前的黑暗”。

1. Howlader N，Noone A，Krapcho M.SEER Cancer statistics Review，1975-2010，based on November 2012 SEER data submission，posted to the SEER website，2013. Bethesda，MD：National Cancer Institute；2013.

2. National Comprhensive Cancer Network.NCCN Clinical PracticeGuigelines in Oncology：Small Cell Lung Cancer，v2 2014.

3. Smit EF，Fokkema E，Biesma B，et al.A phase Ⅱ study of paclitaxel in heavily pretreated patients with small-cell lung cancer.Br J Cancer 1998；77：347-351.

4. Yamamoto N，Tsurutani J，Yoshimura N，et al.Phase Ⅱ study of weekly paclitaxel for relapsed and refractory small cell lung cancer.Anticancer Res 2006；26：777-781.

5. Smyth JF，Smith IE，Seesa c，et al.Activity of docetaxel in small cell lung cancer.Eur J Cancer 1994；30A：1058-1060.

6. Von Pawel J，Schiller JH，Shepherd FA，et al.Topotecan versus cyclophoshpamide，doxorubicin，and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999；17（2）：658-667.

7. O'Brien ME，Ciuleanu TE，Tsekov H，et al.Phase Ⅲ trial comparing supportive care alone with supportive with oral topoteacan in patients with relapsed small-cell lung cancer.J Clin Oncol 2006；24（34）：5441-5447.

8. Masuda N，Fukuoka M，Kusuanoki Y，et al.CPT-11；a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer.J Clin Oncol 1992；10：1225-1229.

9. Pietanza MC，Kadota K，Huberman K，et al.Phase Ⅱ trial of temozolomide with relapsed sensitive or refractory small cell lung cancer，with assessment of methylguanine-DNA methyltransferase as a potential biomarker.Clin Cancer Res 2012；18：1138-1145.

10. Van der LEE I，Smit EF，van Putten JW，et al.Single-agent gemcitabine in patients with resistant small-cell lung cancer. Ann Oncol 2001；12：557-561.

11. Master GA，Declerck L，Blinke C，et al.Phase Ⅱ trial of gemcitabine in refractory or relapsed small-cell lung cancer.J Clin Oncol 2003；21：1550-1555.

12. Cantwell BM，Bozzino JM，Corris P，et al.The multidrug resistant phenotype in clinical practice；evaluation of cross resistance to ifosfamide and mesna after VP-16-213，doxorubicin and vincristine（VPAV）for small cell lung cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1988；24：123-129.

13. Jassem J，Karnicka-Mlodkowska H，van Pottelsberghe C，et al.Phase Ⅱ study of vinorelbine（Naveline）in previously treated small cell lung cancer patients.Eur J Cancer 1993；29A：1720-1722.

14. Furuse K，Kuboa K，Kawahara M，et al.Phase Ⅱ study of vinorelbine in heavily previously treated small cell lung cancer.Oncology 1996；53：169-172.

15. Einhorn LH，Pennington K，McClean J.Phase Ⅱ trial of daily oral VP-16 in refractory small cell lung cancer.Semin Oncol 199-；17：32-35.

16. Johnson DH，Greco FA，Strupp J，et al.Prolonged administration of oral etoposide in patients with relapsed or refractory smallcell lung cancer：a phase Ⅱ trial.J Clin Oncol 1990；8：1613-1617.

17. von Pawel，J Gatzemeier，U，Pujol，J，et al. Phase Ⅱ comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001；19：1743-1749.

18. Eckardt J，Bentsion D，Lipatov O，et al . Phase Ⅱ study of picoplatin as second-line therapy for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009；27：2046-2051.

19. Kato T，Nokihara H，Ohe Y，et al . Phase Ⅱ trial amrubicin in patients with previously treated small cell lung cancer （SCLC）. 2006 ASCO Meeting. J Clin Oncol 24（Suppl.）：abstract 7061.

20. Onoda S，Masuda N，Seto，T et al.Phase Ⅱ trial of amrubicin in patients with previously or relapsed small-cell lung cancer：Thoracic Oncology Research Group Study 0301. J Clin Oncol .2006；24：5448-5453.

21. Kaira K，Sunaga，N，Tomizawa Y，et al . A phase Ⅱ study of amrubicin，a synthetic 9-aminoanthracycline，in patients with previously treated lung cancer. Lung Cancer.2010；69：99-104.

22. Haruyasu Murakami，Nobuyuki Yamamoto，Taro Shibata et al.A single-arm confirmatory study of amrubicin therapy in patients with refractory small-cell lung cancer：Japan Clinical Oncology GroupStudy（JCOG0901）.Lung Cancer：2014：85；67-72.

23. noue，A，Sugawara S，Yamazaki K et al . Randomized phase II trial comparing amrubicin with topotecan in patients with previously treated small-cell lung cancer：North Japan Lung Cancer Study Group Trial 0402. J Clin Oncol：2008；26：5401-5406.

24. Jotte R，Conkling P，Reynolds C. et al. Randomized Therapeutic Advances in Medical Oncology phase II trial of single-agent amrubicin or topotecan as second-line treatment in patients with small-cell lung cancer sensitive to first-line platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol：2011；29：287-293.

25. Jotte R，von Pawel，J.，Spigel，D et al Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan as second-line treatment for small cell lung cancer. 2011ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 29（Suppl.）：abstract 7000.

26. Jalal S，Ansari，R，Govindan，R.et al . Pemetrexed in second line and beyond small cell lung cancer：a Hoosier Oncology Group phase Ⅱ study. J Thorac Oncol 2009；4：93-96.

27. Gr?nberg B.，Bremnes R，Aaseb?，U，et al . A prospective phase Ⅱ study：high-dose pemetrexed as second-line chemotherapy in small-cell lung cancer. Lung Cancer 2009；63：88-93.

28. Keita Kudo，Fumiyosi Ohyanagi，Atsushi Horiike et al.A phase Ⅱ study of S-1 in relapsed small cell lung cancer.Mol Clin Oncol 2013；1：263-266.

29. Kim GM，Kim YS，Ae Kang Y，et al.Efficacy and toxicity of belotecan for relapsed or refractory small cell lung cancer patients.J Thorac Oncol.2012；7：731-736.

30. Chin Kook Rhee，Sang Haak Lee，Ju Sang Kim et al.A multicenter phase Ⅱ study of belotecan，a new camptothecin analogue，as a second-line therapy in patients with small cell lung cancer.Lung Cancer 2011；72：64-67.

31. Naoyuki Nogami，Katsuyuki Hotta，Shoichi Kuyama，et al.A phase Ⅱ study of amrubicin and topotecan combination therapy in patients with relapsed or extensive-disease smallcell lung cancer：Okayama Lung Cancer Study Group Trial 0401.Lung Cancer 2011；74：80-84.

32. Takashi Hirose，Masanao Nakashima，Takao Shirai，et al.Phase Ⅱ trial of amrubicin and carboplatin in patients with sensitive or refractory relapsed small-cell lung cancer.Lung Cancer 2011；73：345-350.

33. Yosuke Kawashima，Akira Inoue，Shunichi Sugawara，et al.Phase Ⅱ study of amrubicin combined with carboplatin for refractory relapsed small-cell lung cancer：North Japan Lung Cancer Group Trial 0802.Respiratory Investigation 2014；190-194.

34. Kim Y，.Goto K.，Nishiwaki Y，et al . Phase Ⅱ study of weekly cisplatin，etoposide，irinotecan（PE/CPT）for refractory relapsed small cell lung cancer（SCLC）. 2006 ASCO Meeting. J Clin Oncol 24（Suppl）：abstract 7088.

35. Goto K，Sekine I，Nishiwaki Y，et al . Multi-institutional phase Ⅱ trial of irinotecan，cisplatin，and etoposide for sensitive relapsed small-cell lung cancer.Br J Cancer 2004：91：659-665.

36. Schuette W，Nagel S，Juergens S，et al.Phase Ⅱ trial of gemcitabine/irinotecan in refractory or relapsed small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2005；7：133-137.

37. Ando M.，Kobayashi K，Yoshimura A. et al . Weekly administration of irinotecan（CPT-11）plus cisplatin for refractory or relapsed small cell lung cancer. Lung Cancer 2004；44：121-127.

38. Hirose，T.，Horichi，N，Ohmori T，et al. Phase Ⅱ study of irinotecan and carboplatin in patients with the refractory or relapsed small cell lung cancer. Lung Cancer 2003；40：333-338.

39. Ichiki M，Gohara R，Rikimaru，T.et al. Combination chemotherapy with irinotecan and ifosfamide as second-line treatment of refractory or sensitive relapsed small cell lung cancer：a phase Ⅱ study. Chemotherapy 2002；49：200-205.

40. Moore AM，Einhorn LH，EstesD，et al.Gefitinib in patients with chemo-sensitive and chemo-refractory relapsed small cell cancers：a Hoosier Oncology Group phaseⅡtrial.Lung Cancer 2006；521：93-97.

41. Langer SW，Pedersen BS，Ranson M，et al.Phase Ⅱ study of iressa（gefitinib）in relapsed and refractory small cell lung cancer（SCLC）.J Thor Oncol 2008：S55（Abstract146P））。

42. Spigel DR，Townley PM，Waterhouse DM，et al.Randomized phase Ⅱ study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive-stage smallcell lung cancer：results from the SALUTE trial.J Clin Oncol 2011；29：2215-2222.

43. Spigel DR，Greco FA，Zubkus JD，et al.Phase Ⅱ trial of irinotecan carboplatin，and bevacizumab in the treatment of patients with extensive-stage small-cell lung cancer.J Thorac Oncol 2009；4：1555-1560.

44. Horn L，Dahlberg SE，Sandler AB，et al.Phase Ⅱ study of cisplatin plus etoposide and bevacizumab for previously untreated，extensive-stage small-cell lung cancer：Eastern Cooperative Oncology Group Study E3501.J Clin Oncol 2009；27：6006-6011.

45. David R.Spigel，David M，Waterhouse，et al.Efficacy and Safety of Oral Topotecan and Bevacizumab Combination as Second-Line Treatment for Relapsed Small-Cell Lung Cancer：An Open-Label Multicenter Single-Arm.Clin Lung Cancer 2013；14：356-363.

46. Ji-Youn Han，Hyae Young Kim，Kun Young Lim et al.A phase Ⅱ study of sunitinib in patients with relapsed or refractory small cell lung cancer.Lung Cancer 2013；79：137-142.

47. Dy GK，Miller AA，Mandrekar SJ，et al.A phase Ⅱ trial of imatinib（ST1571）in patients with c-kit expressing relapsed small-cell lung cancer：a CALGB and NCCTG study.Ann Oncol，2005，16：1806-1811.

48. Johnson FM，Krug LM，Tran HT，et al.Phase I studies of imatinib mesylate combined with cisplatin and irinotecan in patients with small cell lung carcinoma.Cancer 2006；106：366-374.

49. Schelman WR，Mohammed TA，Traynor AM，et al.A phase I study of AT-101 with cisplatin and etoposide in patients with advanced solid tumors with an expanded cohort in extensivestage small cell lung cancer.，Invest New Drugs 2014；32：295-302.

50. Mria Q，Baggstrom，MD，Yingwei Qi，et al.A phase Ⅱ study of AT-101（gossypol）in chemotherapy-sensitive recurrent extensive stage small cell lung cancer（ES-SCLC）.J Thro Oncol 2011；6：1757-1760.

51. Paul K. Paik，Charles M. Rudin，Maria C et al.Pietanza et al.A phase Ⅱ study of obatoclax mesylate，a Bcl-2 antagonist，plus topotecan in relapsed small cell lung cancer.Lung Cancer 2011；74：481-485.