進(jìn)入21世紀(jì)后，隨著肺癌驅(qū)動基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進(jìn)展。根據(jù)分子標(biāo)志篩選特定的疾病人群，應(yīng)用阻斷此標(biāo)志的化合物來抑制腫瘤生長已成為治療肺癌的新思路，目前已知的具有顯著分子特征的標(biāo)志有表皮生長因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變和ROS1突變等，存在驅(qū)動基因突變患者首選靶向治療已經(jīng)得到學(xué)者的廣泛認(rèn)可。美國的肺癌突變聯(lián)盟（Lung Cancer Mutation Consortium；LCMC）研究 ^［1］表明有EGFR敏感突變的患者接受大約中位16個(gè)月厄洛替尼和10個(gè)月吉非替尼治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展；ALK陽性的肺腺癌患者接受大約中位8個(gè)月crizotinib治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，對于這部分患者如何才能進(jìn)一步延長生存 ^［2-4］？化療是一個(gè)很重要的選擇。同時(shí)目前研究表明：至今仍有大約40%的肺癌患者不存在任何一種我們已知的驅(qū)動基因，這些患者的治療仍然需要化療作為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療。因此，當(dāng)務(wù)之急是要了解如何最好地個(gè)體化使用化療與靶向治療藥物。

有驅(qū)動基因的肺癌患者接受化療藥物或靶向藥物的隨機(jī)試驗(yàn)中，一個(gè)重要的觀察指標(biāo)是驅(qū)動基因是否增加化療的療效。例如，在卡鉑聯(lián)合紫杉醇與吉非替尼比較的IPASS試驗(yàn) ^［2］中，有EGFR突變的腺癌患者接受化療的療效是EGFR野生型患者的兩倍（47%vs 24%）。ALK陽性肺癌患者接受crizotinib或者化療（無論是用培美曲塞或多西他賽）后PR率分別在65%與20%，早期不加選擇的患者接受培美曲塞治療的患者PR率僅為ALK陽性患者接受培美曲塞的1/3。有驅(qū)動基因的患者接受化療療效較好的原因目前仍然不是很清楚，這些結(jié)果可為今后研究如何增加化療的敏感性提供線索。

既往十年中有不少關(guān)于化療聯(lián)合靶向治療的研究，目的是兩者聯(lián)合以求提高效果。但是初始的結(jié)果卻令人失望。INTACT1和INTACT2試驗(yàn)中，將吉非替尼（Iressa）聯(lián)合健擇+順鉑（GP）與泰素+卡鉑（TC）治療初治NSCLC患者，均未見與單用化療相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而同樣TRIBUTE試驗(yàn) ^［5-6］比較了泰素+卡鉑以及泰素+卡鉑聯(lián)合厄洛替尼（Tarceva）150mg/d治療NSCLC，兩者緩解率、TTP和生存率亦無明顯差異，反見厄洛替尼組皮疹和腹瀉的發(fā)生率顯著增加。

已有基礎(chǔ)研究證實(shí)，厄羅替尼在多西他賽之后序貫使用可增強(qiáng)后者的M期阻滯和誘導(dǎo)凋亡的作用，提示靶向與化療序貫得當(dāng)可能有協(xié)同作用。FAST-ACT研究 ^［7］比較了吉西他濱+順鉑/卡鉑方案序貫或不序貫厄羅替尼治療的療效與安全性。序貫厄羅替尼組PFS顯著延長，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低43%。該研究顯示，厄羅替尼與化療序貫一線治療晚期肺癌可能是一種有希望的治療模式。FAST-ACT-Ⅱ ^［8］是在前期基礎(chǔ)上開展的一項(xiàng)Ⅲ期研究。研究顯示厄洛替尼組與安慰劑組相比，中位PFS（7.6個(gè)月 vs. 6.0個(gè)月，HR=0.57，P＜0.0001），中位OS（18.3個(gè)月 vs 15.2個(gè)月，HR=0.79，P＜0.042），均有顯著性意義。在出現(xiàn)客觀緩解的患者中，厄洛替尼組的中位緩解持續(xù)時(shí)間顯著長于安慰劑組（10.3個(gè)月vs. 5.6個(gè)月，HR=0.32，P＜0.0001）。對EGFR突變亞組進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)組與安慰劑的中位PFS（18.8個(gè)月 vs. 8.8個(gè)月，HR=0.25，P＜0.0001），中位OS （31.4個(gè)月vs. 20.6個(gè)月，HR=0.48，P＜0.009），差距更加顯著。未來需要進(jìn)一步關(guān)注化療與靶向藥物如何結(jié)合在一起。

以往研究人員普遍不愿意將細(xì)胞毒化療藥物與免疫療法結(jié)合在一起使用，其理由在于化療后導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞減少會拮抗免疫治療，并且化療導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡既不是免疫原性（通過組織細(xì)胞凋亡），也不是免疫抑制性（通過大量的抗原釋放導(dǎo)致細(xì)胞耐受和衰竭）。然而，目前有研究表明：細(xì)胞毒性化療可與針對腫瘤的免疫反應(yīng)有協(xié)同機(jī)制 ^［9］，相關(guān)的理由可能有 ^［10-14］：

● 腫瘤特異性抗原加工和呈遞由專職抗原呈遞細(xì)胞的釋放；

● 腫瘤細(xì)胞表面上的主要組織相容性復(fù)合物表達(dá)的上調(diào)；

● 免疫刺激性細(xì)胞因子和趨化因子上調(diào)可以直接導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤，起到增強(qiáng)療效的作用；

● 破壞免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境；

● 促進(jìn)某些危險(xiǎn)/死亡信號的表達(dá)，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)。

最近的研究還表明，某些常用于治療肺癌患者的化療藥物，包括順鉑、紫杉醇、吉西他濱，均能增強(qiáng)患者針對腫瘤的免疫反應(yīng)。在小鼠模型中，紫杉醇，順鉑可以使腫瘤細(xì)胞更容易被腫瘤特異性細(xì)胞毒性T-細(xì)胞殺傷 ^［15］。T-細(xì)胞介導(dǎo)的增加腫瘤細(xì)胞的殺傷并沒有導(dǎo)致T細(xì)胞朝向鄰近的正常組織遷移的增加。既往有一項(xiàng)類似的研究表明，乳腺癌患者接受紫杉醇治療后顯著增加淋巴細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤，從而增加臨床療效 ^［16］。其他相關(guān)的研究已經(jīng)表明，吉西他濱在腫瘤微環(huán)境中能選擇性地消耗某些免疫細(xì)胞（包括髓源性抑制細(xì)胞 ^［17-18］和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞 ^［19-20］，從而提高T細(xì)胞活性，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤的效應(yīng) ^［21-22］。

基于這些研究結(jié)果，兩個(gè)臨床研究已經(jīng)評估細(xì)胞毒化療藥物聯(lián)合T細(xì)胞檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療肺癌患者的療效。Lynch等 ^［23］將204例晚期肺癌患者隨機(jī)分配到卡鉑和紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合ipilimumab（抗-CTLA-4）治療。ipilimumab被同時(shí)與化療聯(lián)合或化療兩個(gè)周期后開始使用。與單純化療組相比，聯(lián)合治療組中位無進(jìn)展生存期顯著延長（5.6個(gè)月vs. 4.6個(gè)月，HR 0.72，P=0.05）；第二項(xiàng)研究 ^［24］將nivolumab（抗PD-1）與鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合。總有效率達(dá)到30%～40%，這個(gè)結(jié)果并不優(yōu)于既往單純化療的結(jié)果，我們需要等待長期隨訪的結(jié)果來進(jìn)一步證實(shí)nivolumab與化療聯(lián)合是否可以增加緩解率與生存期。

化療的一個(gè)缺陷是由于正常和惡性組織均暴露于藥物，而正常組織所能耐受的毒性限制了化療的劑量。抗體-藥物偶聯(lián)物可以將腫瘤抗原特異性抗體與藥物共價(jià)連接，從而改善藥物輸送到腫瘤細(xì)胞的途徑，并減少了對正常組織的毒性。經(jīng)常使用的四個(gè)治療策略 ^［25］包括：抗體-蛋白質(zhì)毒性偶聯(lián)物，抗體-放射性核素偶聯(lián)物，抗體-小分子藥物和抗體-酶偶聯(lián)物連同小分子的前藥。

有一項(xiàng)研究鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期NSCLC的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn) ^［26］，以及一項(xiàng)研究單藥曲妥珠單抗二線治療晚期NSCLC的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn) ^［27］，均未發(fā)現(xiàn)患者接受曲妥珠單抗治療后獲益，但是這兩項(xiàng)研究均未對HER2的表達(dá)情況做研究，結(jié)合在胃癌以及其他腫瘤方面類似的經(jīng)驗(yàn)，未來有必要研究針對非小細(xì)胞肺癌中HER2過度表達(dá)而采用相關(guān)抗體聯(lián)合化療的問題。

既往研究已經(jīng)表明葉酸受體在許多惡性腫瘤中有表達(dá)，Vintafolide（EC145） ^［28］是一個(gè)連接葉酸與微管去穩(wěn)定劑（例如：長春堿）的藥物，葉酸-藥物偶聯(lián)物與葉酸受體結(jié)合，當(dāng)發(fā)生胞吞作用時(shí)，可以使藥物長期潴留在惡性細(xì)胞內(nèi)，從而提高療效。臨床前數(shù)據(jù)表明該藥物可以與長春堿或多西他賽有協(xié)同作用，目前需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床研究。

到目前為止，化療對于早期完整手術(shù)后以及根治性放療后肺癌的治療有著重要的地位，同時(shí)化療藥物具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，可以作為一種新的方法以提高T細(xì)胞的抗癌活性。在這個(gè)有成功經(jīng)驗(yàn)和巨大的潛力的靶向治療時(shí)代，化療仍然是我們需要關(guān)注的方面。

1. Kris M，Johnson B，Berry L，et al. Treatment with therapies matched to oncogenic drivers improves survival in patients with lung cancers：results from The Lung Cancer Mutation Consortium（LCMC）. Paper presented at：IASLC 15th World Conference on Lung Cancer；October，2013，Sydney，Australia.

2. Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.N Engl J Med，2009，361：947-957.

3. J?nne PA，Wang X，Socinski MA，et al. Randomized phase II trial of erlotinib alone or with carboplatin and paclitaxel in patients who were never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma：CALGB 30406 trial. J Clin Oncol，2012，30：2063-2069.

4. Shaw AT，Kim DW，Nakagawa K，et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med，2013，368：2385-2394.

5. Shephed FA，Pereira J，Ciuleanu，et al. A randomized placebocontrolled trial or elotinib in patients with advanced nonsmall cell lung cancer following failure of 1st line or 2nd line chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group（NCIC CTG）TRIAL. Program and abstracts of 40th Annual Meeting of the American Society Of Clinical Oncology；June5-8，2004，Louisiana. Abstract 7022.

6. Herbst RS，Prager D，Hermann R，et al. TRIBUTE-A phase III trial of elotinib HCl（OSI-774） combined with carboplatin and paclitaxel（CP）chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）. Proc Am Soc Clin Oncol，2004，23：617. Abstract 7011.

7. Riely GJ，Rizvi NA，Kris MG，et al. Randomized phaseⅡstudy of pulse erlotinib before or after carboplatin and paclitaxel in current or former smokers with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol，2009，27：264-270.

8. Mok T，et al. Randomized，placebo-controlled，phase Ⅲ study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer. 2012 ESMO Abstract 1226O.

9. Nowak AK，Robinson BW，Lake RA. Synergy between chemotherapy and immunotherapy in the treatment of established murine solid tumors. Cancer Res，2003，63：4490-4496.

10. Lake RA，Robinson BW. Immunotherapy and chemotherapy—a practical partnership. Nat Rev Cancer，2005，5：397-405.

11. Zitvogel L，Apetoh L，Ghiringhelli F，Kroemer G. Immunological aspects of cancer chemotherapy. Nat Rev Immunol，2008，8：59-73.

12. Shurin MR. Dual role of immunomodulation by anticancer chemotherapy. Nat Med，2013，19：20-22.

13. Emens LA，Jaffee EM. Leveraging the activity of tumor vaccines with cytotoxic chemotherapy. Cancer Res，2005，65：8059-8064.

14. Champiat S，Ileana E，Giaccone G，et al. Incorporating immune-checkpoint inhibitors into systemic therapy of NSCLC. J Thorac Oncol，2014，9：144-153.

15. Ramakrishnan R，Assudani D，Nagaraj S，et al. Chemotherapy enhances tumor cell susceptibility to CTL-mediated killing during cancer immunotherapy in mice. J Clin Invest. 2010，120：1111-1124.

16. Demaria S，Volm MD，Shapiro RL，et al. Development of tumorinfiltrating lymphocytes in breast cancer after neoadjuvant paclitaxel chemotherapy. Clin Cancer Res，2001，7：3025-3030.

17. Sawant A，Schafer CC，Jin TH，et al. Enhancement of antitumor immunity in lung cancer by targeting myeloidderived suppressor cell pathways. Cancer Res，2013，73：6609-6620.

18. Vincent J，Mignot G，Chalmin F，et al. 5-Fluorouracil selectively kills tumor-associated myeloid-derived suppressor cells resulting in enhanced T cell-dependent antitumor immunity. Cancer Res，2010，70：3052-3061.

19. Rettig L，Seidenberg S，Parvanova I，et al. Gemcitabine depletes regulatory T-cells in human and mice and enhances triggering of vaccine-specific cytotoxic T-cells. Int J Cancer，2011，129：832-838.

20. Kan S，Hazama S，Maeda K，et al. Suppressive effects of cyclophosphamide and gemcitabine on regulatory T-cell induction in vitro. Anticancer Res，2012，32：5363-5369.

21. Rettig L，Seidenberg S，Parvanova I，et al. Gemcitabine depletes regulatory T-cells in human and mice and enhances triggering of vaccine-specific cytotoxic T-cells. Int J Cancer，2011，129：832-838.

22. Kan S，Hazama S，Maeda K，et al. Suppressive effects of cyclophosphamide and gemcitabine on regulatory T-cell induction in vitro. Anticancer Res，2012，32：5363-5369.

23. Lynch TJ，Bondarenko I，Luft A，et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage ⅢB/Ⅳ non-small-cell lung cancer：results from a randomized，double-blind，multicenter phase II study. J Clin Oncol，2012，30：2046-2054.

24. Rizvi NA，Antonia S，L QMC，al. E. A phase I study of nivolumab（anti-PD-1；BMS-936558，ONO-4538）plus platinum-based doublet chemotherapy（PT-doublet）in chemotherapy-naive non-small cell lung cancer（NSCLC）patients（pts）. J Clin Oncol，2013（suppl；abstr 8072）.

25. Teicher BA，Chari RV. Antibody conjugate therapeutics：challenges and potential. Clin Cancer Res，2011，17：6389-6397.

26. Gatzemeier U，Groth G，Butts C，et al. Randomized phase Ⅱtrial of gemcitabine-cisplatin with or without trastuzumab in HER2-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol，2004，15：19-27.

27. Clamon G，Herndon J，Kern J，et al. Lack of trastuzumab activity in nonsmall cell lung carcinoma with overexpression of erb-B2：39810：a phase II trial of Cancer and Leukemia Group B. Cancer，2005，103：1670-1675.

28. Reddy JA，Dorton R，Dawson A，et al. Rational combination therapy of vintafolide（EC145）with commonly used chemotherapeutic drugs. Clin Cancer Res，Epub 2014 Jan 15.