ALK最早是在間變性大細胞淋巴瘤的一個亞型中被發現的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。2007年日本學者首先在 非小細胞肺癌（NSCLC）患者中發現了一個ALK融合基因 ——EML4-ALK（染色體2p的倒位造成棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）的N-端與ALK的激酶區融合），之后又陸續發現一些其他ALK 基因重排的融合表型，至2011年正式明確ALK陽性NSCLC的定義：包括針對 ALK 融合基因的熒光原位雜交（FISH）技術和基于聚合酶鏈式反應（PCR）擴增技術 或針對ALK融合蛋白的免疫組化（IHC）特定方法檢測陽性的NSCLC。據目前估計，雖然EML4-ALK 融合基因只出現在大約3%～5%的NSCLC中（具體因研究的人群和使用的ALK 檢測方法的不同而有所差別），但由于NSCLC占肺癌病例的80%～85%，所以每年中國ALK陽性NSCLC新發病例數接近35000例，將帶來巨大的社會及經濟負擔。

既往的一線化療對于ALK陽性和野生型的治療效果并無顯著差別，而針對ALK基因靶點的小分子抑制劑克唑替尼（crizotinib，商品名：賽可瑞）的到來將改變這一狀況。克唑替尼是一種口服的ATP競爭性多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑（TKI），對ALK有高選擇性。基于兩項共納入255名局部晚期或轉移的ALK陽性NSCLC患者的臨床安全性和有效性數據，克唑替尼被FDA批準上市，同時，NCCN指南推薦對于晚期ALK陽性的NSCLC患者一線治療首選克唑替尼。以下，就對克唑替尼及其他二線TKI在ALK陽性NSCLC中的相關臨床研究作一縱覽。

ALK抑制劑克唑替尼在ALK陽性NSCLC中的相關臨床研究主要包括PROFILE 1001和PROFILE 1005兩項非對照的Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期研究，一項隨機對照克唑替尼與單藥培美曲塞或多西他賽二線治療ALK陽性NSCLC的Ⅲ期研究PROFILE 1007和正在進行的兩項ALK陽性NSCLC一線治療中克唑替尼與以鉑類為基礎的化療對比的Ⅲ期研究：全球多中心PROFILE 1014研究，亞太多中心PROFILE 1029研究。

PROFILE 1001旨在探索克唑替尼的療效及耐受性。研究分為兩個階段，第一階段采用劑量遞增法測定最大耐受劑量MTD（n=37），從最低劑量50mgQD開始，將MTD確定為250mg qd。重點是第二階段，于2008年增加了ALK-陽性NSCLC隊列，共納入149例患者（以腺癌和不吸煙的患者為主，平均年齡52歲），其中125/149例患者接受過1個以上的方案治療。

143例可評估的ALK陽性患者的客觀緩解率（ORR）60.8%（與年齡、性別、功能狀態或治療線數無關），臨床獲益率（CR+PR+SD）為 82.5%（8 周）和 70.6%（16周），疾病緩解迅速，中位至緩解時間為 7.9周（范圍：2.1～39.6周），療效持久中位緩解持續時間可達49 周，中位無進展生存期（mPFS）達到9.7個月（圖1）。初步估計6 個月的生存率為 87.9%，12個月的生存率為 74.8%，但中位總生存期（mOS）沒有達到。

克唑替尼具有良好的耐受性，該研究中最常見（發生率＞20%）的不良事件多為1～2級，主要包括視覺異常（即視力障礙，復視，閃光幻覺，視力模糊和玻璃體漂浮物），胃腸道紊亂（惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘）和疲勞。36例患者出現了治療相關3/4級不良事件，主要是中性粒細胞減少和ALT升高，3 例患者由于治療相關不良事件而停止治療（4級肺炎，2級肺炎和 3級ALT升高）。

PROFILE 1001還就亞洲患者（n=30）和非亞洲患者（n=63）進行分類分析了克唑替尼的藥代動力學。結果表明克唑替尼治療在兩類人群中都獲得顯著的緩解，在校正體重和體表面積后，亞洲患者的穩態平均的藥時曲線下面積（AUC）仍高出非亞洲患者。而亞洲患者發生的低級別不良事件更多，嚴重不良事件較少。PROFILE 1001的研究結果表明克唑替尼的耐受性良好并且獲得快速且持久的緩解，初步確定了藥物的療效和安全性，并表明疾病進展后繼續服用可能受益，但需進一步的研究驗證。

PROFILE 1005的目的是進一步確認克唑替尼的安全性和有效性，同時對疾病進展后服用的效果做一評估。患者入選的主要標準是：FISH法測定的ALK+NSCLC患者，接受過≥1種既往化療，并且允許病情穩定/已控制的腦轉移患者入組。給予克唑替尼250mg bid po每天連續給藥，主要終點是ORR和安全性/耐受性。

入選患者的特征與PROFILE 1001相似，中位年齡50歲，多為不吸煙患者，組織學類型主要為腺癌。

PROFILE 1005中超過三分之一的受試者是亞洲人，故此也對亞洲人群做了亞組分析：客觀緩解率，緩解持續時間，無進展生存期在亞洲及非亞洲患者中相當，治療相關不良事件方面也僅有輕微差別。

最后研究得出結論：從初期克唑替尼治療或疾病進展時間算起，疾病進展后繼續克唑替尼治療的患者較之不繼續使用者的總體生存率顯著增長，大部分患者都通過初次疾病進展后繼續使用克唑替尼抑制ALK而獲益。

不但如此，研究還將PROFILE1001（擴展隊列）153 例患者和PROFILE 1005（261 例患者合并，共194例服用克唑替尼后疾病進展患者進行分析，未納入最初服用克唑替尼即PD的患者，其中120 例進展后繼續服用 克唑替尼 250mg bid ＞3周簡稱為CBPD患者（疾病進展后繼續克唑替尼治療），74 例進展后不繼續服用。

研究結果顯示：CBPD患者的ORR為74%，未CBPD者為55%，盡管沒有達到顯著性水平，但是數值上還是有很大差距的。前者的PD后mOS為16.4月，遠高于后者3.9個月（HR=0.27，95%CI：0.17～0.42，P＜0.0001）（圖2），COPD組患者從初始克唑替尼治療后算起的mOS也顯著延長（29.6m和10.8m，HR=0.30，95%CI：0.19～0.46，P＜0.0001）。不良事件方面與前一個研究相似。匯總4個臨床試驗共1600 例接受克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者中報告了17例腎囊腫（截至2012年12月31日）。克唑替尼可能促進了已存在的小或亞臨床腎囊腫，但沒有患者出現腎損傷或者腎臟惡性腫瘤的證據。經常觀察到肝酶升高，并且一般在治療早期出現（2個月內），ALT升高的發生與基線時的種族（亞洲人與非亞洲人）、年齡（＜/≥65歲）、性別和肝轉移沒有明顯關系。據此，應考慮定期的腎臟影像學檢查和肝酶監測，特別是在既往已存在相關問題的患者。

正是由于以上研究的肯定結果，美國FDA批準了克唑替尼用于FISH檢測ALK重排陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。

PROFILE 1007隨機對照研究比較了克唑替尼（250mg bid po，21天）和化療（培美曲塞500mg/m ²或多西他賽 75mg/m ² iv，第1天，21天）在318例了：FISH檢測ALK+的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的療效，這些患者既往接受過1 種化療（以鉑類為基礎），ECOG PS 0～2分，并允許治療過的腦轉移患者入組。（化療組患者疾病進展后經研究者判定可繼續治療，或換用克唑替尼，作為正在進行的PROFILE 1005研究的一部分。主要終點是PFS，次要終點包括ORR，疾病控制率DCR、DR、OS、安全性以及患者生活質量報告。ITT大多數患者為肺腺癌，年齡＜65歲，無吸煙史，與前兩個研究一致。

研究表明，克唑替尼（n=173）的mPFS達到7.7個月顯著高于化療組（n=174）的3個月（P＜0.0001），疾病進展或死亡的HRs為0.49 ［95%CI為0.37～0.64］。（圖3）同樣的，在客觀緩解率ORR方面，克唑替尼治療比標準化療高出3倍多（65.3% vs. 19.5%，P=0.0001）。

在中位隨訪期約為25個月時，OS中期分析顯示克唑替尼組和化療組的中位OS無顯著差異（20.3個月vs. 22.8個月），克唑替尼組的死亡風險比HR為1.02（95%CI為0.68～1.54）。但是中期分析數據尚不成熟，并且可能由于治療組間交叉導致混淆（原來分配到化療組的174例患者中，有111名患者隨后在研究外接受克唑替尼治療，即屬于PROFILE 1005研究）。盡管有這些限制，從二線治療開始的中位總體生存顯著升高至20個月以上。

PROFILE 1007中發生頻率≥3%的任何原因導致的3/4級不良事件包括克唑替尼組出現較多的是轉氨酶升高27例（16%）和中性粒細胞減少23 例（13%）；而化療組則有33例（19%）中性粒細胞減少。克唑替尼（組n=172）死亡總人數25例（15%），大部分是疾病進展導致為14例（8%），研究治療相關的1例心律失常和2例ILD/肺炎。雖然發生頻率≥5%的最常見的不良事件（視覺障礙，腹瀉，惡心，嘔吐，便秘，肝酶升高，水腫，上呼吸道感染，味覺障礙和頭暈）在克唑替尼組要高于化療組，但是克唑替尼組的中位治療持續時間（31.0周）是化療組的2.5倍（12.3周），大部分不良事件發生率都隨著治療持續時間的延長而升高，治療暴露經校正后，只有視覺障礙、腹瀉、嘔吐、味覺障礙和暈厥的發生頻率在克唑替尼組中是顯著升高的。總之，與單一藥物化療相比，克唑替尼具有不同的副作用，多數是可耐受和可管理的，而且，克唑替尼的安全性在老年人和非老年人中相似。

有效性和安全性方面，PROFILE 1007又進一步進行了亞洲人和日本人的亞組分析。亞洲人亞組分析表明具有與總體患者人群具相仿的有效性（無進展生存期，客觀緩解率，患者報告肺癌癥狀，總體生活質量），亞洲人的不良事件發生較總體人群更頻繁；但是兩組人群中的3級和4級不良事件發生率相似。而日本人亞組分析也表現為與總體人群相似的有效性趨勢。這些數據都支持克唑替尼在既往治療過的晚期ALK陽性非小細胞肺癌中的安全性和有效性。

根據PROFILE 1007患者報告的癥狀和生活質量的結果，克唑替尼治療組咳嗽、呼吸困難、疲勞、脫發、失眠和疼痛相對于基線均有顯著改善（P＜0.0001），患者的總體生活質量相對于基線有顯著改善，同時，肺癌相關癥狀（胸痛、咳嗽和呼吸困難的復合終點）加重的中位時間在克唑替尼組明顯優于化療組（5.6個月vs. 1.4個月），HR為 0.54（0.40～0.71）。在生活質量的亞組分析中，與化療組相比，克唑替尼治療組早期即觀察到整體健康狀態評分（VAS）的顯著統計學改善（P＜0.05），并得以保持，到惡化的中位時間克唑替尼顯著高于培美曲塞或多西他賽（5.6個月vs. 1.9：0.9個月）。克唑替尼的使用和胸痛咳嗽及呼吸困難惡化的顯著延遲相關，同樣在疲勞，疼痛，失眠以及食欲下降方面有顯著改善（QLQ-C30）。

綜合以上這些結果，可以確定將克唑替尼作為既往治療過的晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的標準治療。

研究者匯總了PROFILE 1005（數據截至2012年2月15日）和PROFILE 1007（數據截至2012年3月30日）888例口服克唑替尼 250mg BID的患者的數據，對基線水平有或無腦轉移的ALK陽性非小細胞肺癌患者進行分析。其中未治療腦轉移 109例，既往治療過的腦轉移166例，未發現腦轉移613例，三個組的患者基線特征相似，除了存在腦轉移的患者中亞洲人占更高比例，三個組的克唑替尼治療的中位時間也相似（22.0～29.3 周）。在伴有無癥狀腦轉移的ALK重排非小細胞肺癌患者隊列中（n=275），經過12周治療，克唑替尼在中樞神經系統的疾病控制率（DCR）達56%～62%，在腦轉移靶病灶經治/未治患者中，克唑替尼在中樞神經系統的總體緩解率（ORR）18%～33%。對于基線水平不論有或沒有腦轉移的患者，中樞神經系統仍然是治療獲得性耐藥的主要部位，71%基線有腦轉移的PD患者及27%基線無腦轉移的PD患者中報告了顱內非靶病灶或新靶病灶。未來的研究可以幫助進一步確定與其他系統性治療相比，克唑替尼是否能延緩或防止晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者腦轉移的發生或進展。

PROFILE1014試驗是一項對比克唑替尼與含鉑方案化療一線治療ALK陽性非小細胞肺癌一線治療的Ⅲ期研究。入組標準是ALK陽性局部晚期/轉移性的、無既往治療的非鱗非小細胞肺癌患者。截至2013年7月，343名患者被隨機分組至克唑替尼組（250mg bid連續用藥n=172）和化療組（培美曲塞/順鉑或培美曲塞/卡鉑（n=171）第1天，q21d），其中化療組疾病進展后交叉至克唑替尼組。主要終點為PFS，次要終點包括OS，ORR，DR，安全性，QoL及肺癌特定癥狀。2014年ASCO上初次報道該研究達到了主要研究終點，克唑替尼組與化療組相比mPFS顯著延長，（10.9個月 vs. 7.0個月，HR：0.454，95%CI：0.346～0.596，P＜0.0001），ORR也得到了明顯的提高（74% vs. 45%，P＜0.0001）。在還有68%患者仍隨訪中的情況下，沒有觀察到顯著的OS改善，到截止數據日，共有109名化療組患者轉向克唑替尼組。不良反應與之前的研究沒有大的區別，主要仍是視覺障礙和胃腸道不適。PROFILE1014是繼PROFILE1007的第二個隨機對照的臨床研究，奠定了克唑替尼在ALK陽性NSCLC中重要的治療地位。

PROFILE 1029與PROFILE1014不同的是患者來源主要是中國等亞洲國家，計劃入組200例患者，其中150 例來自中國大陸，50 例來自中國香港、中國臺灣、泰國、馬來西亞和新加坡，研究的結果將進一步揭示克唑替尼在亞洲人群中一線治療的效果和安全性。

大多數經克唑替尼治療的晚期ALK陽性的非小細胞肺癌患者不免要進展耐藥。有數種機制與克唑替尼的耐藥有關，其中包括，繼發突變、ALK融合基因拷貝數增加、其他信號轉導途徑的激活，如EGFR或KIT。其中，EML4-ALK基因繼發突變最為重要。正如EGFR基因中產生的T790M替代突變一樣，ALK也在某些看家部位產生了重要的對克唑替尼耐藥的突變，如L1196M及C1156Y，而且最初還被發現于同一患者。此外，更加多的突變被相繼報道，如G1202R、G1269A、L1152R、F1174L、G1206Y及1151Tins等。由于EML4-ALK基因全長達到4860個堿基，編碼1620個氨基酸，因此，可以預見，會有更多的耐藥突變被發現。不過，因為二次活檢率較低，這一系列過程可能會較為緩慢。不過，二次活檢對具體詮釋克唑替尼的耐藥機制，及指導后續TKI的選擇會有很大的幫助，目前，雖然在某些新研發的ALK TKI中發現對克唑替尼的某些耐藥突變有所敏感，但是具體在不同TKI之間是否有差異還尚不清楚，需要更多的臨床報道。

ALK靶點的發現及突破性的療效點燃了各大藥企的研發熱情，短時間內有多個TKI已經進入臨床研究階段，包括Ceritinib（LDK378）、Alectinib（RO5424802）、AP26113、AZD3463、PF-06463922、TSR 011、X396等。其中，Ceritinib于2014年4月30日獲得FDA加速批準，用于克唑替尼耐藥后的治療，這進一步加速了對ALK陽性的非小細胞肺癌的研究進程。

Ceritinib是一種口服的小分子ALK酪氨酸酶抑制劑。與克唑替尼相比，Ceritinib不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1受體。前期臨床中，Ceritinib對克唑替尼敏感和耐藥的NSCLC患者都有效。Ceritinib較克唑替尼抗腫瘤效力更強。在一項Ⅰ期研究中，研究人員給有ALK基因改變的晚期癌癥患者口服Ceritinib，一天一次，每次50～750mg。在研究的擴大階段，患者接受最大耐受劑量的Ceritinib。該研究主要評價Ceritinib的安全性，藥代動力學特點以及抗腫瘤效力。在接受Ceritinib治療前，研究人員對NSCLC患者進行了腫瘤活檢，以確定是否存在ALK耐藥突變。值得注意的是，這些患者在用克唑替尼治療期間已有疾病進展。該研究分為劑量遞增期和劑量擴充期。在劑量遞增期（考察Ceritinib的安全性）共59例患者納入研究，Ceritinib每天的最大耐受劑量為750mg，劑量限制性毒性事件包括：腹瀉、嘔吐、脫水，轉氨酶水平升高和低磷血癥。劑量遞增期后是劑量擴充期（考察Ceritinib的活性作用階段），共71例患者納入該期研究；總共130例患者納入該研究。114例NSCLC患者每天至少接受400mg Ceritinib治療，總體有效率為58%。NEJM報道，既往接受過克唑替尼治療的80例患者中，總體有效率為56%。研究人員還觀察到，無論是否有ALK耐藥突變，Ceritinib都有效。在每日至少接受400mg Ceritinib治療的NSCLC患者中，中位無進展生存期為7個月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治療后已有疾病進展的患者，無論是否出現ALK耐藥突變，Ceritinib均高度有效。

但是在經Ceritinib治療的患者中，有59%的患者因副作用需要治療劑量的調整，常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉及轉氨酶升高，此外高血糖也是Ceritinib值得注意的比較特殊的副作用，其作用機制不明。

2007年在非小細胞肺癌中發現EML4-ALK 的融合是肺癌靶向治療的又一個重大進步，特別是隨之而來克唑替尼對ALK陽性的非小細胞肺癌的快速持久的療效，為特定罹患人群帶來了希望。目前來說，在ALK陽性的NSCLC中的研究數據大部分來自于克唑替尼，它的PROFILE1001、1005、1007三個研究，從藥代動力學，藥物安全性，有效性及生活質量各方面做了詳盡的評估，在ORR，PFS，QoL這些關鍵數據上都取得了不俗的表現，PROFILE1014和1029的數據在未來的相繼推出，將使其循證學證據更加完善。因此，NCCN推薦其作為晚期ALK陽性非小細胞肺癌的一線用藥。此外，未來耐藥機制的闡明及二線TKI的研究進展繼續將這一領域推動下去。相信隨著靶點診斷的日臻完善及臨床用藥的合理化使用，徹底攻克晚期ALK陽性非小細胞肺癌的日子將不再遙遠。

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