肺癌腦轉移是肺癌患者的重要致死原因之一 ^［1］。文獻報道首診非小細胞肺癌中（NSCLC）患者中約有7.4%～10%伴有腦轉移，30%～50%的NSCLC患者在整個病程的某個階段會出現腦轉移 ^［2-3］。發生腦轉移后，患者生存期較短，未予治療者中位生存期僅約1個月，而且對患者生活質量有明顯影響。20世紀70年代全腦放療成為標準的治療方案，中位生存期延長到6個月以上 ^［4-7］。2013年JCO報道的一項Ⅱ期臨床研究顯示，腦轉移全腦放療結合分子靶向藥物厄羅替尼一定程度上提高了NSCLC患者尤其是EGFR突變陽性患者的總生存期，證明靶向聯合放療治療肺癌腦轉移的潛在優勢 ^［8］。但綜合來看，目前臨床上對于肺癌腦轉移的治療還未能有突破性的進展，這也使得研究者們在進一步探究放療聯合手術及靶向藥物綜合治療手段的同時，認識到探究肺癌腦轉移發生發展的分子機制以及預測分子標志物的迫切性和重要性。本文將重點對非小細胞肺癌腦轉移瘤的基礎研究進展進行綜述。

腫瘤轉移是非常復雜的過程，腫瘤細胞從原發部位脫落后將經歷局部侵潤，血管侵犯，循環血液中的生存，在遠處轉移器官的歸巢和植入。腦轉移灶的形成具有自身的特點，整個過程可以分為基本的六個步驟，即從原發灶中逃離（escape），在循環系統中的播散（dissemination），與血管壁的黏附（attachment），穿透血腦屏障進入到腦實質（extravasation），與腦部微環境的相互作用（interaction），繼而繼發生長（survival and proliferation） ^［9］。2010年發表于Nat Med的一項研究利用頸動脈注射的方式建立小鼠腦轉移模型并用多光子激光掃描實時顯像的方法揭示了腫瘤腦轉移最為關鍵的步驟，即腫瘤細胞在微血管中的阻滯，有效穿透血管壁，與血管周緊密黏附，微轉移灶形成 ^［10］。未能成功經歷這四個步驟的腫瘤細胞則或靜息或衰退或死亡，最終能形成微轉移灶繼續生長的肺癌腫瘤細胞僅占注射入頸動脈細胞總數的1.0%～2.4%，低于黑色素瘤4.7%～7%的比例。研究進一步發現，肺癌腦轉移與黑色素瘤腦轉移在關鍵的第四個步驟中表現出不同的生物學行為，黑色素瘤通常以血管共擇（cooption）即依賴已有血管的方式支持生長，而肺腺癌轉移細胞則以血管新生（angiogenesis）的方式支持生長，這也將為今后針對不同腫瘤腦轉移的抗血管生成治療提供指導。

當腫瘤細胞入侵進入腦實質后，會與腦組織微環境相互作用。其中血管周小境生，腦實質以及腦脊液是腫瘤細胞克隆形成的主要微環境 ^［11］。研究表明，腫瘤細胞入侵腦組織初期，能夠通過β1整合素等因子黏附于血管基底膜，從而進一步浸潤血管 ^［12］。當腫瘤細胞侵入腦實質后，會與腦膠質細胞與星狀細胞相互作用。研究表明，腦轉移瘤灶周的腦膠質細胞與星狀細胞明顯活化。當腫瘤細胞與腦組織切片體外共培養后，腦膠質細胞會聚集在腫瘤細胞與腦組織的接觸邊界，幫助腫瘤細胞浸潤腦組織 ^［13-14］。星狀細胞則可能在一定程度上起到了促進腫瘤細胞生長的作用 ^［15］。小鼠體內磁共振成像實驗表明侵入腦組織中的腫瘤細胞也可處于靜息的狀態，在特定條件下，這些靜息的腫瘤細胞能夠被激活從而誘發腦轉移瘤灶的形成 ^［16］。

在肺癌腦轉移的各個關鍵的步驟中，都有一些關鍵的分子與通路發揮著關鍵的作用 ^［9，17］。按其類型可分為：①促進腫瘤細胞穿透血腦屏障相關分子，如選擇素，整合素及趨化因子等。②參與腫瘤細胞對腦組織的侵襲，根植及生長過程的分子，如金屬蛋白酶MMP，硫酸類肝素蛋白聚酶 HSPGs等。③腦轉移介導信號通路，如WNT信號通路等。

趨化因子及其受體是調節腫瘤細胞遷徙作用的靶點，其通過間質細胞與腫瘤細胞間的相互作用來參與腫瘤的生長，轉移，血管生成和侵襲過程 ^［18-20］。研究發現CXCL12/CXCR4在腦內皮細胞中的表達有助于腫瘤細胞穿透血腦屏障（brain blood barrier，BBB），促進癌細胞的增殖，黏附和侵襲。Paratore S等實驗結果顯示，NSCLC腦轉移患者原發灶中CXCR4的表達明顯高于無遠處轉移的肺癌患者，差異具有統計學意義 ^［21］。體外BBB模型實驗表明，CXCL2/CXCR4可通過介導激活PI3K/AKT信號通路增強乳腺癌腫瘤細胞穿透血腦屏障的能力，而利用PI3K/AKT抑制劑特異性抑制該通路后，腫瘤細胞的穿透能力則明顯減弱，這一結果表明PI3K/AKT信號通路在CXCL2/CXCR4調節腫瘤細胞侵襲轉移中的重要性 ^［22］，該信號通路是否在NSCLC腦轉移中同樣關鍵是值得進一步研究的。此外CXC4/CXCL12能夠通過整合素介導激活從而增強腫瘤細胞對基質細胞的黏附能力及細胞外基質和腫瘤微環境間的作用，為肺癌腦轉移的發生提供有利條件。

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一組能夠降解細胞外基質蛋白的內肽酶，其中MMP2，MMP9在惡性腫瘤中表達高，與腫瘤的侵襲和預后最為相關 ^［23］。研究發現，MMPs可能通過細胞外基質與血管生成間的相互作用實現腫瘤的侵襲與轉移，對28例肺腺癌腦轉移瘤樣本的MMP2免疫組化分析顯示其表達和血管生成有密切的關系，57.1%的肺癌腦轉移病灶MMP2活性明顯增強，同時MMP2陽性表達腫瘤樣本的平均微血管區（mean microvessel area，MMVA）和平均微血管量（mean microvessel number，MMVN）明顯高于陰性表達樣本，分別為陰性樣本的1.7和1.9倍。研究者推測，MMP2的表達能夠促進尤其是組織與腫瘤邊界的血管增殖，由此來增強腫瘤細胞在中樞神經系統中的生長與侵襲的能力 ^［24］。因此深入探究MMPs在肺癌腦轉移的發生，發展和腫瘤微血管生成中的作用具有重要的價值。

2009年發表于Cell的一項研究表明WNT細胞通路與肺腺癌的腦轉移與骨轉移密切相關 ^［25］。研究者利用107例臨床肺腺癌標本，通過基因芯片的方法分析出TCF4通路與肺腺癌的轉移密切相關。而TCF4是WNT的下游調控基因，進一步利用Wnt3a處理肺腺癌細胞后，分析得到新的WNT應答通路分子譜。研究者對其中LEF1和HOXB9兩個基因進一步進行了分析，利用shRNA將LEF1和HOXB9穩定敲除后，小鼠的無轉移生存期與對照組比得到了明顯的延長，這一分析結果表明LEF1，HOXB9在肺癌腦轉移中的重要介導作用。基于腦轉移臨床樣本的免疫組化實驗顯示，36%的樣本顯示LEF1陽性，TCF4在所有的樣本中均有表達，結合臨床資料分析發現LEF1陽性聯合TCF4高表達與患者生存期存在負相關性 ^［26］。

EGFR通路是非小細胞肺癌治療中非常重要的通路，而其在肺癌腦轉移中的作用目前尚不清楚。2014年發表于Tumor Biol的一項研究對15例配對的NSCLC原位腫瘤和腦轉移瘤進行了EGFR檢測，發現其EGFR突變檢測一致性高達93.3% ^［27］，提示存在于原位腫瘤中的EGFR突變也同樣存在于腦轉移腫瘤中。2011年發表于JCO的一篇報道對110 例NSCLC的原位腫瘤進行了EGFR突變分析，結果發現發生腦轉移患者的EGFR突變率高達64.3%，而未發生腦轉移患者的EGFR突變率為31.3%，僅為前者的一半 ^［28］。這一結果提示，攜帶有EGFR突變的腫瘤細胞可能更易于穿透血腦屏障，發生腦轉移。近期Hendriks LE等對EGFR突變患者是否更易于發生腦轉移這一課題進行了探究 ^［29］，結果顯示EGFR陽性患者，KRAS陽性患者，野生型患者的腦轉移發生率沒有明顯差異，分別為32%、35%和40%。但考慮到EGFR陽性的患者大多接受了EGFR TKI的治療，這種干預極有可能影響了腫瘤細胞對腦部的侵襲轉移，從而影響EGFR突變陽性人群中腦轉移的發生率。腦轉移后患者的平均生存期分析顯示，EGFR陽性患者為12.1個月，野生型患者10.7個月，KRAS陽性的患者7.6個月，EGFR陽性患者預后最佳也進一步提示EGFR突變細胞存在于腦轉移灶中，而轉移浸潤至腦組織中的EGFR突變細胞相較于野生型腫瘤細胞是否具有更強的轉移侵襲能力，經EGFR-TKI治療后顱內轉移灶中EGFR陽性的細胞是否對藥物已產生了一定的耐受性是值得進一步探究的。

目前，如何預防腦轉移的發生越來越受到臨床與基礎腫瘤專家的關注。預防性腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）在小細胞肺癌治療中的成功應用是臨床上最好的例證。對于非小細胞肺癌治療，初步的研究結果表明PCI能降低局部晚期NSCLC患者腦轉移發生率約50%，顯示出良好的應用前景 ^［30］。因此針對肺癌腦轉移的預防性治療越來越受到重視，但如何篩選出腦轉移的高危人群接受預防性治療，并避免患者因過度治療帶來的潛在毒副作用和經濟損失是目前腦轉移研究領域中迫切需要解決的問題，篩選有效的預測分子標記物建立腦轉移預測模型成為了研究的重點。

2009年Cell的一項研究利用基因芯片的方法篩選出了由81個基因組成的WNT應答分子譜，并建立了肺腺癌腦轉移和骨轉移的預測模型 ^［25］。利用該模型對患者進行分群發現，陽性人群較陰性人群的無轉移生存期明顯延長。進一步分析表明，該模型對于早期StageⅠ的患者的預測同樣有效，但對于鱗癌和乳腺癌患者無效，這也表明該預測模型是特異性肺腺癌轉移預測模型。2009年發表于Clin Cancer Res的一項研究利用qRT-PCR在142例NSCLC手術標本中檢測了12個基因的表達，結合臨床資料分析，其中CDH2，KIFC1以及FALZ與腦轉移發生密切相關 ^［31］。利用這三個基因建立的腦轉移預測模型對患者進行分群后，其無腦轉移生存期差異明顯。Arora S等利用miRNA芯片對7例發生腦轉移與6例未發生腦轉移的原位NSCLC腫瘤手術樣本進行了分析，篩選得到miRNA-328對腦轉移發生有一定預測能力，在15例樣本的驗證中AUC值可達0.881 ^［32］。

雖然目前腦轉移預測分子的研究已經取得了一些進展，但離臨床應用還有很長的路要走，其中還存在著很多的問題值得深入研究。包括：篩選所得預測分子在臨床大樣本中的進一步驗證；如何進一步提高預測的準確性；除了組織樣本外臨床上容易獲得的血清血漿樣本是否也能有效的檢出，東西方人群是否存在腦轉移預測分子的差異性等等。

有效的肺癌腦轉移分子標志物有助于可減少腦轉移高風險人群的影像檢查費用，便于早期識別，及時治療。S100B是在人類腦、肌肉、和脂肪組織中發現的一種蛋白，它由腦內的星形膠質細胞合成，并能在血腦屏障被破壞時釋放入血 ^［33-34］。2013年美國胸內科醫師年會（CHEST）上的一項針對肺癌腦轉移早期識別的前瞻性研究顯示，血清標志物S100B檢測可準確識別肺癌腦轉移 ^［35］。該研究共入選了145例新診斷或未經治療的肺癌病例，且入組時未考慮其病情已屬于哪一期。研究人員發現在腦轉移的18例患者中，S100B及其抗體聯合檢測的敏感性達到89%、特異性則達到50%，如與患者腦影像學檢查前的臨床分期等資料結合應用，則其診斷準確性還會更高。研究者將進一步擴大樣本以進一步驗證S100B對于肺癌腦轉移識別的有效性，尤其對于肺癌腦轉移是否具備早期識別的能力是非常值得探討的。

由于血腦屏障的存在，很多藥物很難穿透血腦屏障達到有效的治療劑量是目前腦轉移治療最大的障礙。為此臨床與臨床前研究也涌現出很多的研究方向，包括研發能有效穿透BBB的藥物，具有腦趨向性的病毒，利用藥物修飾及其他干預手段增加BBB通透性等等。

目前的臨床上的EGFR TKI穿透血腦屏障的能力有限，因此無法有效的治療中樞神經系統（CNS）轉移患者或預防CNS轉移的發生。小分子化合物AZD3759則克服了血腦屏障的阻礙，其設計旨在能夠有效穿透血腦屏障并對一代二代EGFR TKI起到補充的作用。與gefitinib，erlotinib以及icotinib相比，AZD3759可縮小腦部腫瘤，明顯延長腦轉移動物模型的存活期。目前AZD3759計劃將于 2014年第三季度開展首次人體試驗（first-time-in-man）研究。我們也期待AZD3759將來在臨床中的應用，它極有可能為EGFR突變陽性的腦轉移患者帶來更多的臨床獲益。

具有腦趨向性的病毒對于腦轉移的治療是否能發揮效用目前并不明確。有研究表明Vesicular Stomatitus病毒能夠襲擊小鼠模型的顱內腫瘤包括原發的腦膠質瘤，使得血腦屏障遭到破壞 ^［36］。Rvovirus type3型病毒是一種可自我復制的病毒，它能夠影響腫瘤細胞RAS信號通路產生細胞毒性 ^［37］。小鼠體內實驗表明，Rvovirus type3型病毒介入后能夠使乳腺癌腦腫瘤模型的瘤灶縮小并延長小鼠的生存期，副作用包括輕微的局部炎癥及腦水腫。腦趨向性病毒對腦腫瘤的治療作用能夠轉化到臨床是值得繼續探討的。

Angiopep2是一種含有19個氨基酸的短肽，它能夠和BBB上的低密度脂蛋白相關受體結合，促進藥物穿透血腦屏障。研究表明，利用angiopep2修飾paclitaxel后相較paclitaxel進入血腦屏障的能力增強50倍以上，該類藥物目前已進入臨床實驗研究階段 ^［38］。放射被認為是增加血腦屏障通透性的最好干預手段，前期研究表明，放射能夠對BBB造成損傷，引起內皮細胞的減少，PGP等外流泵表達的下降，以及VEGF蛋白的上調等等 ^［39］。但放射治療以后，BBB是否被完全打開，BBB是否會在短時間內得到修復，以及BBB修復過程中涉及的信號通路等目前尚不清楚，而針對這些問題的進一步探究將為藥物與放射治療的聯合提供更多的理論依據。

除此之外，值得基礎腫瘤學家進一步研究的課題與方向還有很多。包括通過比較成對的原發腫瘤灶與腦轉移灶分子譜，不同組織器官來源的腦轉移分子譜，篩選和驗證新的肺癌腦轉移相關基因，并對新基因進行功能性的分析；對腦部微環境的研究，腫瘤細胞是如何與腦基質及宿主細胞的相互作用；對血腦屏障生物學的深入研究，血腦屏障對藥物轉運機制的影響，如何改善血腦屏障的通透性增加藥物的轉運；對腦轉移動物模型的建立，用于腦轉移相關標志物的驗證和療效的評估。

綜合來看，非小細胞肺癌腦轉移的研究已經取得了一定的進展，包括介導肺癌腦轉移相關新分子及新通路的發現，肺癌腦轉移預測及識別分子的探尋以及新型能夠有效穿透血腦屏障靶向藥物的研發等等。但我們對于肺癌腦轉移的認識還有很多的不足，目前很多臨床前的研究結果也鮮有在臨床上得到應用，有很多方向值得深入研究以期篩選到更為有效的針對肺癌腦轉移的治療方案及藥物，從而真正的為肺癌腦轉移患者帶來更多臨床獲益。

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