新生血管生成是惡性腫瘤的重要特點之一，基于Folkman的新生血管生成理論，越來越多的抗新生血管藥物得到認可并應(yīng)用于臨床。這些藥物主要包括：①靶向血管生成級聯(lián)因子如抗血管表皮生長因子（VEGF）的貝伐單抗。②多種促血管生成生長因子受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑如索拉菲尼等。③哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，如坦西莫司。④血管內(nèi)皮抑素，如重組人血管內(nèi)皮抑素恩度等。其中貝伐單抗和恩度已臨床應(yīng)用于肺癌治療。抗新生血管藥物與傳統(tǒng)化療藥物不同，更傾向于使腫瘤穩(wěn)定，而非殺死腫瘤，與標準化療相比，其治療帶來的腫瘤體積的縮小可能需要更長的時間。因此，量化腫瘤血管生成的程度同時監(jiān)測抗新生血管藥物療效已經(jīng)成為臨床迫切需要解決的問題。

近來的研究顯示：無創(chuàng)成像技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)瘤內(nèi)微形態(tài)學(xué)、功能和分子水平可視化、描述和量化腫瘤生成、新生血管生成和轉(zhuǎn)移。相應(yīng)的，血管成像研究也分為三大領(lǐng)域：微形態(tài)學(xué)、功能以及分子成像。目前應(yīng)用于肺癌的血管成像技術(shù)主要包括CT、MRI、PET等，多數(shù)研究中均涉及三個研究領(lǐng)域，并對相關(guān)技術(shù)療效預(yù)測作用進行重點分析。

CT具有良好的空間分辨率，結(jié)合應(yīng)用造影劑增強，能針對腫瘤微血管進行形態(tài)學(xué)和功能性的高分辨率成像。因此，增強CT能實現(xiàn)無創(chuàng)性的可視化并精確量化新生血管生成相關(guān)參數(shù)如血管大小、相對血容量（rBV）、三維血管分布和血管分支等。CT 灌注成像是指通過CT 來顯示活體灌注過程并定量分析的方法。靜脈注射含碘造影劑后，通過CT對感興趣的區(qū)域連續(xù)動態(tài)掃描，通過軟件得到時間-密度曲線和一系列彩色CT灌注圖像。根據(jù)時間-密度曲線，軟件可計算出血容量（BV）、血流量（BF）、表面通透性（PS）、達峰時間（TTP）、平均通過時間（MTT）、強化峰值（PE）等腫瘤血管灌注相關(guān)參數(shù)。這些參數(shù)的變化間接的反映出瘤內(nèi)功能血管的改變。

CT灌注成像首先在動物模型中用于抗血管藥物作用研究。在貝伐單抗治療多種腫瘤患者的研究顯示：使用貝伐單抗2～6天內(nèi)腫瘤血管周圍周細胞覆蓋增加，血管通透性下降，組織缺氧改善，這段時間稱為血管正常化窗口期，約維持一周左右 ^［1-7］。對恩度的研究也有類似結(jié)果，Lewis肺癌荷瘤小鼠基礎(chǔ)研究顯示恩度治療5天后通過減少微血管密度，增加血管內(nèi)皮細胞周細胞覆蓋來重塑腫瘤血管 ^［8］。動物模型中，微型CT（micro CT）灌注成像具有其獨特的優(yōu)勢。微型CT的分辨率極高，可使腫瘤內(nèi)部微米（ìm）級別的顯微結(jié)構(gòu)成像，提供血管大小、血管分布、血管分支等腫瘤脈管系統(tǒng)3D微形態(tài)學(xué)重要信息。Twan Lammers 等報道在小動物體內(nèi)應(yīng)用微型CT灌注成像能夠準確量化相對血容量（rBV）并對腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)進行詳盡的三維分析 ^［9］。有研究者通過微型CT定量分析貝伐單抗治療Lewis鼠肺癌細胞系或人腺癌A549細胞系荷瘤小鼠血管新生及腫瘤體積情況，試驗組較對照組腫瘤體積及腫瘤內(nèi)新生血管生成明顯減少。貝伐單抗治療后微血管生成減少 ^［10］。

應(yīng)用CT灌注成像進行人體內(nèi)抗血管生成治療研究已經(jīng)受到廣泛關(guān)注。在VEGFR酪氨酸激酶抑制劑治療腦膠質(zhì)瘤患者的研究中使用CT灌注成像觀察到血管正常化 ^［11］。國內(nèi)幾名學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺癌患者使用恩度5～7天后BF明顯上升，PS顯著下降 ^［8］。但有學(xué)者報道應(yīng)用PET來觀察貝伐單抗及核素標記的多西他賽治療肺癌患者后灌注指標及腫瘤中多西他賽輸送減少，但未發(fā)現(xiàn)明顯的窗口期 ^［12］。近年來，部分研究開始涉及抗新生血管治療療效預(yù)測，提示該技術(shù)具有較好的應(yīng)用前景。在一項傳統(tǒng)化療聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗治療非小細胞肺癌療效對比的研究中，應(yīng)用CT灌注檢測化療前，化療1周期后，3周期后，6周期后全腫瘤血容量（TVV）和全腫瘤血管外血流（TEF），并同時應(yīng)用RECIST評價標準進行腫瘤療效評估。結(jié)果顯示：貝伐單抗組化療后三個時間點較化療前灌注均減少，而化療組前后灌注無明顯變化。根據(jù)RECIST標準治療應(yīng)答者較無應(yīng)答患者在第1周期化療后即顯示出更顯著的TVV下降（P=0.0128）。該研究提示：CT灌注成像能顯示肺癌抗新生血管治療后血管分布的早期改變從而預(yù)測抗新生血管治療療效 ^［13］。在另一項納入55例晚期非小細胞肺癌的臨床研究中，大細胞癌患者（28%）及腺癌患者（44%）接受化療聯(lián)合貝伐單抗治療，鱗癌患者（28%）接受雙藥含鉑方案化療，于治療前及治療后90天進行全腫瘤CT灌注成像，評估BF，BV，PS等參數(shù)。對所有腫瘤類型來說，治療前后BF和PS有明顯差異（P=0.001），BV無明顯改變（P=0.3）。在部分緩解的患者中，BF和BV都減少，75%患者PS減少。疾病進展的患者中BF，BV均增加，PS下降。研究者認為全腫瘤CT灌注成像能夠評估非小細胞肺癌治療誘導(dǎo)的改變，灌注參數(shù)與RECIST標準評估的治療療效相關(guān) ^［14］。另外，在一項小樣本的放療聯(lián)合血管阻斷藥物comprestatin A 4磷酸鹽（CA4P）治療非小細胞肺癌的抗血管效應(yīng)研究中，患者接受姑息放療2次后開始使用CA4P。結(jié)果顯示：放療后PS開始增加，聯(lián)合治療4小時后發(fā)現(xiàn)BV減少，PS增加。這些改變在腫瘤邊緣更加明顯，腫瘤邊緣BV減少持續(xù)到聯(lián)合治療72小時后。研究者認為在非小細胞肺癌患者中放療增強了CA4P抗血管活性，引起持續(xù)性腫瘤血管關(guān)閉 ^［15］。這些結(jié)果需要進一步擴大樣本證實。

雙源CT（也稱為雙能CT）在注射造影劑后僅進行一次掃描就能同時提供未增強影像及增強影像。多數(shù)研究者認為雙能CT具有掃描時間快，時間和空間分辨率高，輻射劑量低，后期處理功能強大，灌注圖像質(zhì)量高，灌注參數(shù)準確等優(yōu)勢，更適合進行CT灌注成像。有報道顯示，雙源CT在注射造影劑60秒后即能通過單次掃描評估肺門、縱隔淋巴結(jié)和肺部病變血管情況 ^［16］。一項通過雙源CT評價貝伐單抗治療非小細胞肺癌的研究顯示雙源CT是一種能夠很好地評估非小細胞肺癌患者應(yīng)用抗新生血管治療后療效的方法 ^［17］。

目前，MRI在腫瘤成像研究中受到越來越多的重視。其主要技術(shù)包括：①未增強的方法，如波普成像（MRS，研究細胞代謝），彌散加權(quán)成像（DWI，評估細胞結(jié)構(gòu)），時間飛躍（TOF）血管造影，自旋標記技術(shù)（ASL，可視化血管并監(jiān)測灌注），血氧水平依賴成像（BOLD，評估血管氧化，血管反應(yīng)度和成熟度）。②增強的方法，如動態(tài)增強磁共振成像（DCE-MRI，評估rBV，灌注和通透性）、血管大小成像（VSI，在組織中量化平均血管直徑）和血管構(gòu)架成像（VAI）。

多數(shù)學(xué)者認為：相對TOF和ASL，DCE-MRI及DWIMRI技術(shù)更適用于評價血管生成治療的腫瘤血管變化情況。DCE-MRI是一種通過跟蹤造影劑來研究微血管結(jié)構(gòu)和功能的方法。這項技術(shù)對血管的通透性、血管外和血管內(nèi)容量及血流量的變化均很敏感，可實現(xiàn)直徑小至30～100μm的血管可視化。DCE-MRI聯(lián)合定量藥代動力學(xué)分析方法可對如BF，rBV，造影劑區(qū)域分布容量（rDV），MTT，組織灌注和血管通透性改變等參數(shù)進行評估。一項關(guān)于研究抗腫瘤血管生成藥物“RO0281501”治療非小細胞肺癌H460a小鼠微血管變化的實驗表明，應(yīng)用DCE-MRI可以評估腫瘤血管通透性和灌注，在治療后第7天，無論是腫瘤中心區(qū)還是邊緣區(qū)DCE-MRI強化程度明顯減少 ^［18］。另一項研究報道了小鼠腫瘤模型中應(yīng)用DCE-MRI，DW-MRI和組織學(xué)對比Jak1/2抑制劑（AZD1480）、VEGF通路抑制劑cediranib和Sham療效的結(jié)果。DW-MRI提供與生物物理屬性（如細胞密度）相關(guān)的表觀擴散系數(shù)（ADC），DCE-MRI提供腫瘤灌注和微血管通透性生物標志物對比劑容積轉(zhuǎn)換常數(shù)（K ^trans），也能提供單位組織漏出間隙比例（v _e）。本研究中參數(shù)及組織學(xué)的變化支持應(yīng)用ADC作為AZD1480療效的藥效學(xué)生物標志物 ^［19］。

DCE-MRI作為一種量化腫瘤血管生成的方法也被廣泛地應(yīng)用在臨床研究中。DCE-MRI預(yù)測貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療非小細胞肺癌療效的研究發(fā)現(xiàn)全腫瘤K ^trans與無疾病進展生存期（PFS）無關(guān)，但K ^trans在腫瘤中分布的異質(zhì)性（K ^trans SD）治療3周后較治療前增加超過15%預(yù)示PFS短（4.6個月vs. 2.9個月，P=0.017） ^［20］。Kelly等報道了一項關(guān)于晚期非小細胞肺癌患者接受索拉菲尼靶向治療的Ⅱ期研究，主要目的為評估KRAS突變，EGFR突變，血管生成生物標志物VEGF，堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）等和DCE-MRI參數(shù)與生存的關(guān)系。該研究顯示KRAS突變、EGFR突變均與療效、PFS及總生存期（OS）無關(guān)。治療前bFGF＜6pg/ml較＞6pg/ml的患者OS有改善（P=0.042），治療后28天bFGF＜6pg/ml較＞6pg/ ml患者PFS獲益（P=0.028）。多因素分析發(fā)現(xiàn)K _ep＜-0.15和＞-0.14相比有統(tǒng)計學(xué)差異，K _ep＜-0.15患者的OS（P=0.035）和PFS（P=0.029）更長，K _ep明顯顯示出了對生存期的預(yù)測價值 ^［21］。

血管大小成像（VSI）和血管構(gòu)架成像（VAI）是能夠獲得血管微形態(tài)學(xué)信息的MRI技術(shù)。動物模型中不同腫瘤經(jīng)不同抗血管生成藥物治療，經(jīng)VSI評估平均血管直徑變化不一致，可能與腫瘤模型中血管構(gòu)造及/或各種抗血管藥物的作用機制不一致有關(guān)。在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中使用抗血管生成藥物cediranib，VAI顯示治療28天后（有時會早至治療第二天）部分患者出現(xiàn)腫瘤血管直徑減小，血流動力學(xué)效率和相對血氧飽和度改善。有反應(yīng)的患者生存期延長6個月。研究者認為通過該技術(shù)能夠分析出腦瘤治療方法的優(yōu)劣，從而調(diào)整治療手段，找到最適合病人的治療方法 ^［22］。另一項類似研究顯示部分cediranib治療患者出現(xiàn)腫瘤血管結(jié)構(gòu)正常化，治療后瘤內(nèi)灌注量增加的患者與無明顯改變的患者相比，腫瘤氧和情況改善，生存期顯著延長 ^［23］。

在MRI的分子成像技術(shù)研究中，大量的分子MR探針被用于監(jiān)測腫瘤血管生成，主要包括抗體或肽包裹的超小超順磁氧化鐵納米顆粒（USPIOs）和Gd負荷的順磁性脂質(zhì)體等，少數(shù)涉及結(jié)合整合素、凝血酶、纖維蛋白或彈性蛋白的低分子量探針。有報道顯示精氨酸甘氨酸天冬氨酸三個氨基酸序列（RGD）包裹USPIO技術(shù)在皮膚鱗癌中能靶向不同整合素表達的腫瘤血管 ^［24］。應(yīng)用靶向αvβ3的脂質(zhì)體及MRI技術(shù)在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中評估新生血管生成并評價血管生成抑制劑anginex和內(nèi)皮抑素治療效果 ^［25］。RGD-USPIO作為造影劑在 MRI成像下能夠在肺腺癌細胞株荷瘤小鼠體內(nèi)顯示αvβ3整合素表達情況，未來可能應(yīng)用RGD-USPIO及分子成像技術(shù)來評估肺癌新生血管生成并評估抗血管生成治療療效 ^［26］。

PET已在靶向藥物基礎(chǔ)研究及臨床腫瘤診斷、治療監(jiān)測方面扮演重要角色。PET能在皮摩爾到納摩爾水平明確并定量分析腫瘤血管新生過程中相關(guān)分子進程及靶點。在臨床實踐中，通常采用 ¹⁸F-FDG、［ ¹⁵O］H ₂O等作為示蹤劑來檢測腫瘤增殖、代謝、灌注、評估抗新生血管藥物療效等。有研究者應(yīng)用多種成像技術(shù)檢測原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肺癌患者。該研究應(yīng)用DCE-MRI獲取灌注數(shù)據(jù)，通過18F-galacto-RGD PET觀察腫瘤區(qū)域αvβ3表達狀況，同時采用18F-FDG PET來檢測腫瘤糖代謝情況。研究顯示在αvβ3高表達和糖代謝增高的腫瘤區(qū)域灌注最高，而αvβ3低表達同時糖代謝減低腫瘤區(qū)域灌注減少。因此，研究者認為可應(yīng)用MRI及PET等技術(shù)通過多個參數(shù)分析來研究腫瘤 ^［27］。部分研究可直接評價瘤內(nèi)灌注變化。比如一項研究應(yīng)用［ ¹⁵O］H ₂O PET觀察接受貝伐單抗及放射性標記的 ¹¹C多西他賽治療非小細胞肺癌患者。試驗?zāi)康氖翘接懾惙慰鼓芊褚鹉[瘤血管正常化從而改善化療藥物輸送。研究者發(fā)現(xiàn)貝伐單抗應(yīng)用后5小時至4天腫瘤灌注和 ¹¹C多西他賽的凈流入率減少。這一結(jié)果提示了藥物使用時序的重要性，研究者建議進行相關(guān)研究以優(yōu)化化療及該類藥物治療時序 ^［12］。關(guān)于抗血管藥物治療療效評估方面，有作者報道應(yīng)用 ¹⁸F-FDG-PET、H ₂ ¹⁵O PET、DCE-MRI評估厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療非小細胞肺癌患者的治療反應(yīng)。結(jié)果顯示腫瘤代謝、灌注、大小均減少，治療3周后FDG-PET腫瘤標準攝取值（SUV）減少超過20%預(yù)測患者PFS更長（9.7個月vs.2.8個月，P=0.01），H ₂ ¹⁵O PET的SUV減少超過20%的患者PFS更長（12.9個月vs.2.9個月，P=0.009） ^［10］。

應(yīng)用PET的腫瘤血管分子成像是目前的研究熱點，已經(jīng)研發(fā)出大量腫瘤新生血管示蹤劑。這些示蹤劑多由放射性物質(zhì)標記血管生成相關(guān)分子如生長因子、酪氨酸激酶受體和整合素等組成，主要包括放射性標記的抗αvβ3及抗VEGF/ VEGFR等。研究者們將具有 ¹⁸F-、 ⁶⁸Ga-、 ⁶⁴Cu標記的RGD作為PET示蹤劑用于αvβ3整合素成像。如99mTc標記的RGD探針在膠質(zhì)瘤試驗中被用于評估αvβ3表達 ^［28］。目前已有這些示蹤劑在肺癌基礎(chǔ)與臨床研究中應(yīng)用的報道。Yang等進行一項研究應(yīng)用表皮生長因子受體-2酪氨酸激酶抑制劑ZD4190治療乳腺癌細胞株MDA-MB-435荷瘤小鼠。研究中采用 ¹⁸F-FDG、 ¹⁸F-FLT和 ¹⁸F-FPPRGD2作為成像示蹤劑來分別評估腫瘤糖代謝，腫瘤細胞增殖和新生血管生成。研究者發(fā)現(xiàn)與對照組相比，ZD4190治療后第1天和第3天腫瘤攝取 ¹⁸F-FLT和 ¹⁸F-FPP RGD2明顯減少，而 ¹⁸F-FDG攝取無明顯變化。因此他們認為 ¹⁸F-FLT 和 ¹⁸F-FPPRGD2能早期評估ZD4190治療的抗增殖和抗新生血管生成療效 ^［29］。 ¹⁸FAH111585是另一種 ¹⁸F-RGD造影劑，它能夠通過內(nèi)皮細胞αvβ3/αvβ5受體表達來靶向新生血管 ^［30］。有研究者應(yīng)用 ¹⁸F-AH111585來監(jiān)測ZD4190治療后lewis肺癌及Calu-6肺癌細胞株荷瘤小鼠中腫瘤血管生成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZD4190治療后Calu-6腫瘤 ¹⁸F-AH111585攝取明顯減少（P＜0.01）。該研究提示 ¹⁸F-AH111585作為示蹤劑不僅能使腫瘤血管成像，而且可能為抗腫瘤治療特別是抗新生血管治療評估提供重要信息 ^［31］。除了以上的基礎(chǔ)研究外，某些示蹤劑已開始應(yīng)用于臨床研究中。一項Ⅰ期臨床試驗應(yīng)用抗VEGF單克隆抗體HuMV833治療多種腫瘤。研究者用 ¹²⁴I標記HuMV833在PET成像下能夠評估HuMV833在組織中分布及清除 ^［32］。另外，有報道應(yīng)用αvβ3的PET成像示蹤劑 ¹⁸F -Galacto-RGD在黑色素瘤、頭頸部腫瘤、骨骼肌肉腫瘤等多種腫瘤患者成像，顯示出該示蹤劑具有良好的生物分布，代謝穩(wěn)定性，低放射劑量等優(yōu)勢 ^［33］。可以預(yù)見，以PET及血管生成相關(guān)分子為基礎(chǔ)的腫瘤血管分子成像將會在肺癌及其他惡性腫瘤的抗新生血管治療中發(fā)揮更重要的作用。

腫瘤微環(huán)境血管狀態(tài)對腫瘤生長或消退具有重要作用。抗腫瘤新生血管治療藥物主要是靶向腫瘤微環(huán)境血管。如何清晰與準確了解治療中或治療后的微血管改變，是合理或個體化應(yīng)用抗血管生成治療藥物的重要基礎(chǔ)。而在該領(lǐng)域有關(guān)肺癌的研究似乎還是一個盲區(qū)。隨著近幾年檢測腫瘤血管變化的無創(chuàng)性成像技術(shù)快速發(fā)展，使得這些技術(shù)均能可視及精確量化血管相關(guān)參數(shù)，能夠更早或更可靠的監(jiān)測腫瘤治療反應(yīng)，具有極大的臨床轉(zhuǎn)化潛力，成為基礎(chǔ)與臨床腫瘤研究的重要紐帶。更為重要的是，恰當(dāng)適時的影像檢測有助于科學(xué)合理或個體化的指導(dǎo)臨床應(yīng)用抗血管生成藥物。未來的研究還應(yīng)強調(diào)腫瘤生物學(xué)相關(guān)參數(shù)的深入解讀，技術(shù)選擇及相關(guān)分子標記的更好結(jié)合，并探討聯(lián)合多種成像技術(shù)采集多個功能性及分子參數(shù)，為肺癌的診療評估、藥物療效評價及監(jiān)測，實現(xiàn)個體化治療選擇提供新的檢測方法。

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