非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是目前腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高的惡性腫瘤之一。文獻(xiàn)報道初診時即有16.3%～19.9%的NSCLC患者伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移，30%～50%的局部進(jìn)展期NSCLC首發(fā)失敗部位為腦轉(zhuǎn)移，其中病理學(xué)類型為腺癌的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更是高達(dá)43%，此外在典型的納入多瘤種腦轉(zhuǎn)移的臨床研究中50%的患者為NSCLC ^［1，2］。腫瘤腦轉(zhuǎn)移是影響NSCLC預(yù)后的一個重要因素，如不加以治療其往往成為患者最為主要的致死原因。

目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方式主要包括顱內(nèi)的局部治療如手術(shù)、全腦放療（Whole Brain Radiotherapy，WBRT）、立體定向放射手術(shù)（Stereotactic Radiosurgery，SRS）、大分割立體定向放療（Hypofraetionated Stereotactic Radiotherapy，HFSRT）等，及全身治療如化療及小分子靶向治療等。局部治療手段中的手術(shù)、SRS、HFSRT主要應(yīng)用于轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較少（≤3個）或/和轉(zhuǎn)移灶最大徑較小（≤3cm）的患者，其適宜的治療對象較為有限（70%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移為多發(fā)病灶）；而WBRT雖然目前仍是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但受限于神經(jīng)系統(tǒng)毒性的顧慮，其放療總劑量難以提高，總體療效并不理想，單純WBRT后患者的中位生存期也只有3～6個月，多數(shù)患者最終死于腦轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，而改變其分割方式也不能進(jìn)一步提高療效 ^［3］。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者大多合并有顱外腫瘤病灶，理想的治療方式理應(yīng)為兼顧顱內(nèi)與顱外，全身治療在患者總體治療策略中的重要性不言而喻。在小分子酪氨酸激酶抑制劑成熟應(yīng)用于臨床之前，有效的全身治療方式主要為化療，Meta分析顯示化療聯(lián)合WBRT的顱內(nèi)客觀緩解率有所提高，但其胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副反應(yīng)發(fā)生率也會相應(yīng)增加 ^［4］。故臨床上，在給予患者顱內(nèi)局部手術(shù)或放療的同時，基于毒性及治療時間安排的考慮，往往會將化療推遲，但這勢必又給患者帶來顱外病灶進(jìn)展的風(fēng)險，從而抵消其控制顱內(nèi)病灶帶來的獲益。EORTC 22952-26001Ⅲ期臨床研究顯示：對比單純顱內(nèi)手術(shù)/SRS，顱內(nèi)手術(shù)/SRS聯(lián)合WBRT可以降低2年的顱內(nèi)局部復(fù)發(fā)率（手術(shù)患者：59% vs. 27%，P＜0.001；SRS患者：31% vs. 19%，P=0.040）及顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（手術(shù)患者：42% vs. 23%，P=0.008；SRS患者：48% vs. 33%，P=0.023），但患者的總生存卻無明顯差異（中位生存期：10.9月 vs. 10.7月，P=0.89），同時全組患者中有2/3在其后的隨訪過程中出現(xiàn)了顱外病灶的進(jìn)展 ^［5］。Soon等 ^［6］報道的關(guān)于WBRT聯(lián)合顱內(nèi)手術(shù)/SRS對比單純顱內(nèi)手術(shù)/SRS的系統(tǒng)回顧也顯示：雖然聯(lián)合治療降低了1年的顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展風(fēng)險（RR=0.47，95%CI=0.34～0.66，P＜0.0001），但其并未轉(zhuǎn)化為總體無疾病進(jìn)展生存（Progression Free Survival，PFS）及總生存（overall Survival，OS）的獲益（PFS：HR=0.76，95%CI=0.53～1.10，P =0.14；OS：HR=1.11，95%CI=0.83～1.48，P =0.47）。因此單純注重顱內(nèi)病灶控制的治療方式已很難進(jìn)一步提高患者的總體獲益，顱內(nèi)與顱外兼顧的治療模式可能才是目前更為合理的治療選擇。

既往認(rèn)為因血腦屏障及顱內(nèi)藥物外向性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在，化療藥物很難進(jìn)入顱內(nèi)起效，但也有研究顯示對于腫瘤腦轉(zhuǎn)移的患者，其血腦屏障可能已遭破壞，化療藥物同樣可以對顱內(nèi)病灶有一定療效 ^［7］。目前在NSCLC中應(yīng)用廣泛的新型多靶點(diǎn)抗代謝藥物培美曲塞即是其中的典型代表，研究顯示培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)緩解率為41.9%，中位無進(jìn)展生存期為4個月，中位生存期為7.4～13個月 ^［8，9］；≥2線單藥治療NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)控制率為63%，既往放療后腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展患者的單藥顱內(nèi)控制率為68% ^［10］。同時已有較多的臨床證據(jù)支持對于無或是輕度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，可將WBRT延后而先行化療。回顧性研究顯示：先行一線含鉑方案化療與先行WBRT的患者在顱內(nèi)緩解率、中位PFS及中位OS方面皆無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（27% vs. 35%，6個月 vs. 6個月，11個月 vs. 14個月） ^［11］。Ⅱ期隨機(jī)對照臨床研究顯示：無或有輕度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的初治NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者在化療（吉西他濱+長春瑞濱）6周期后或顱內(nèi)病灶進(jìn)展后行WBRT，與先行WBRT再續(xù)貫化療比較，兩者總的顱內(nèi)緩解率、中位PFS及中位OS皆無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（28% vs. 39.1%；3.6個月 vs. 4.4個月；9.1個月 vs. 9.9個月），但先行WBRT的患者在化療期間發(fā)生3/4度中性粒細(xì)胞減少的毒性更為常見（79%VS. 40%），同時先行WBRT的患者中有17.4%因前期放療的毒性不能接受后續(xù)化療 ^［12］。Ⅲ期臨床研究也印證了上述研究的結(jié)果：長春瑞濱+順鉑方案化療聯(lián)合同步WBRT與顱內(nèi)病灶進(jìn)展后再行WBRT相比，兩者的顱內(nèi)緩解率及中位生存期相近（33% vs. 27%；21周 vs. 24周） ^［13］。以上研究皆提示對于特定的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者強(qiáng)調(diào)全身治療而暫緩顱內(nèi)的局部治療是可行且有效的。

藥物主要通過兩種機(jī)制透過血腦屏障：針對極性和/或水溶性藥物的主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；針對分子量較小、非極性和（或）脂溶性藥物的被動擴(kuò)散機(jī)制 ^［14］。相對于化療藥物來說，小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）及針對間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）融合基因突變的TKI，其分子量更小，透過血腦屏障的可能性更大。同時TKI全身治療的毒副作用較化療更小，理論上與放療聯(lián)合更為安全，同時對于基因敏感突變陽性的患者，其療效也大大優(yōu)于化療。因此對于特定的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（敏感突變陽性），TKI似乎是較化療更為合理的全身治療選擇。本文就目前TKI在NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用情況做一簡要梳理，以期能為該類患者的臨床治療作出一定的參考。

EGFR-TKI目前在NSCLC中的應(yīng)用日趨成熟，同顱外病灶相似，其對顱內(nèi)病灶的療效也主要依賴于EGFR的突變狀態(tài)。研究顯示38.9%的NSCLC腦轉(zhuǎn)移病灶存在著EGFR的過表達(dá)，同時其突變率在不同人種間存在著明顯差異，高加索人群的顱內(nèi)病灶EGFR突變率為0～3.9%，而亞裔人群顱內(nèi)病灶的EGFR突變率高達(dá)44%～63% ^［15-18］。文獻(xiàn)報道，對于未選擇或EGFR野生型人群，吉非替尼對顱內(nèi)病灶的客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）只有11.7%～27%，中位PFS只有3個月 ^{［19，20］}；而對于EGFR敏感突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，吉非替尼/厄洛替尼的顱內(nèi)ORR為56%～89%，中位PFS為6.6～15.2個月，中位OS為12.9-19.8個月 ^［21-23］。對比療效的回顧性臨床研究也顯示：厄洛替尼對EGFR敏感突變陽性患者的療效明顯優(yōu)于EGFR狀態(tài)未知的患者（顱內(nèi)ORR：82.4%VS. 0%，P＜0.001；顱內(nèi)中位PFS：11.7個月 vs. 5.8個月，P＜0.05；中位OS：12.9個月 vs. 3.1個月，P＜0.001） ^［24］。此外EGFR敏感突變中不同基因型的患者，其療效還存在一定的差異。Iuchi等 ^［23］報道，對于吉非替尼單藥治療EGFR敏感突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，19-del陽性較L858R陽性療效更佳（顱內(nèi)PFS：17.5個月 vs. 10.2個月，P=0.003；中位OS：30.3個月 vs. 19.8個月，P=0.025）。ENREF 20就研究數(shù)據(jù)來看，EGFR敏感突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受EGFR-TKI治療后，顱內(nèi)及整體皆可得到較大獲益。因此，對于此類患者腦轉(zhuǎn)移灶的治療，EGFR-TKI應(yīng)是一個合理的選擇。

雖然EGFR-TKI對EGFR敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)療效同顱外療效相當(dāng)，但多個臨床研究顯示EGFR-TKI實(shí)際的腦脊液通透率卻很低。文獻(xiàn)報道吉非替尼的腦脊液通透率為＜1%～4.49%，厄洛替尼的腦脊液通透率為2.5%～13.3% ^［16］。我們中心前期完成的WBRT同步埃克替尼治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的Ⅰ期臨床研究（ICOME，NCT01516983）也顯示：埃克替尼的腦脊液通透率也只有1.23%～9.71% ^［25］。造成腦脊液通透率如此低的原因可能在于：雖然藥物有被動擴(kuò)散及主動轉(zhuǎn)運(yùn)兩種方式透過血腦屏障，但化療藥物及分子靶向藥物等親水的大分子都只有通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式少量的透過血腦屏障，而顱內(nèi)的如P-糖蛋白等藥物外向性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白又將透過血腦屏障的藥物泵出 ^［26］。如何解釋EGFR-TKI如此低的腦脊液通透率卻可以有效控制EGFR敏感突變陽性患者的顱內(nèi)病灶，顱內(nèi)腫瘤組織對EGFR-TKI的富集作用是其可能的原因之一。McKillop等 ^［27］通過放射自顯影方法顯示吉非替尼在小鼠顱內(nèi)移植瘤模型中的組織分布情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉非替尼主要富集于小鼠的皮膚及顱內(nèi)腫瘤組織中。同樣Chen等 ^［28］完成的吉非替尼在裸鼠肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中藥代動力學(xué)研究也顯示，腦組織中的藥物濃度遠(yuǎn)高于（數(shù)十倍）腦脊液中的藥物濃度。除動物實(shí)驗(yàn)以外，Weber等 ^［29］利用PET-CT結(jié)合MRI也證實(shí) ¹¹C標(biāo)記的厄洛替尼會富集于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)腫瘤部位。而Fidler等 ^［30］對小鼠腦轉(zhuǎn)移瘤模型的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶直徑＞0.25mm時，其周圍的血腦屏障即已遭破壞。這種轉(zhuǎn)移病灶對周圍血腦屏障的局部破壞可以部分解釋腫瘤組織對藥物富集現(xiàn)象。

顱內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶對EGFR-TKI的富集作用較好地解釋了藥物腦脊液通透率與療效之間的不對等性，但同時還有一些臨床現(xiàn)象值得我們進(jìn)一步思考。例如臨床上可以觀察到一些EGFR敏感突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在常規(guī)劑量的EGFR-TKI治療失敗后，增加TKI劑量又會重新有效，這種現(xiàn)象在吉非替尼和厄洛替尼中皆有報道 ^{［31，32］}。既然顱內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶對EGFR-TKI已經(jīng)進(jìn)行了富集，為何增加EGFRTKI劑量對其療效還會有所影響？既往的動物實(shí)驗(yàn)顯示大鼠管喂吉非替尼后，腦組織中的吉非替尼藥物濃度只有肺組織中的2% ^［33］。因此，有理由認(rèn)為因血腦屏障及藥物外向性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在，雖然腦組織或腦轉(zhuǎn)移灶組織可以對EGFR-TKI進(jìn)行富集，但其藥物濃度可能還是較顱外組織更低，即顱內(nèi)腫瘤組織雖然對藥物進(jìn)行了富集但卻并不足夠，在增加了藥物劑量以后，腦脊液、腦組織、轉(zhuǎn)移病灶組織的藥物濃度可能進(jìn)一步增加，從而對療效產(chǎn)生有利的影響。吉非替尼在裸鼠肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中藥代動力學(xué)研究顯示：腦組織及腦脊液中的吉非替尼藥物濃度成劑量依賴型，同時吉非替尼在腦組織中的藥時曲線下面積（area under the curve，AUC）與在血液中的AUC的比例也隨著服用劑量的提高而增加 ^［28］。在我中心前期完成的ICOME研究中同樣發(fā)現(xiàn)腦脊液藥物濃度同血腦濃度有很好的相關(guān)性，同時埃克替尼375mg、每天3次可以達(dá)到最高的腦脊液通透率（平均滲透率：7.06%，P＜0.001）及腦脊液藥物濃度（平均藥物濃度：154.09ng/ml，P＜0.001） ^［25］。因此，如果以上設(shè)想成立，那么對于吉非替尼、埃克替尼這種治療窗比較寬的EGFR-TKI，日常臨床應(yīng)用的常規(guī)劑量可能就并不是對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶最佳的治療劑量，而增加服用劑量以進(jìn)一步提高腦脊液及腫瘤組織中的藥物濃度后，有可能會帶來更好的療效。

顱內(nèi)病灶的EGFR狀態(tài)除對EGFR-TKI療效有決定性的影響外，其對放療療效同樣也有一定的影響。研究顯示EGFR-TKI可通過對腫瘤干細(xì)胞的直接殺滅、細(xì)胞的放療增敏、減少腫瘤細(xì)胞的再增殖、抑制放療導(dǎo)致的DNA損傷修復(fù)及促進(jìn)再氧合而增強(qiáng)放療療效 ^［34］。Gow等 ^［35］報道的回顧性臨床研究顯示：EGFR敏感突變陽性的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT后，其顱內(nèi)ORR明顯優(yōu)于EGFR陰性患者（54% vs. 24%，P=0.029）。Johung等 ^［36］報道的回顧性臨床研究顯示：EGFR敏感突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受SRS后，其顱內(nèi)局部病灶的中位復(fù)發(fā)時間明顯長于EGFR陰性患者（未達(dá)到 vs. 18.4個月，P＜0.0001）。Lee等 ^［37］報道的回顧性臨床研究也顯示：EGFR敏感突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受腦部放療后，其顱內(nèi)ORR更高（80% vs. 46%，P=0.037）、顱內(nèi)的中位PFS（21個月 vs. 12個月，P=0.009）及中位OS（15個月vs. 11個月，P=0.049）更長。

EGFR-TKI及放療皆在特定的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中（EGFR敏感突變陽性）療效更佳，理論上兩者的結(jié)合有可能會得到更好的結(jié)果。Gow等 ^［35］報道的回顧性臨床研究顯示：肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT聯(lián)合EGFR-TKI較單用WBRT，其顱內(nèi)ORR更高（67% vs. 39%，P=0.034）。Zeng等 ^［38］報道的回顧性臨床研究顯示：肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT聯(lián)合吉非替尼較單用吉非替尼，其顱內(nèi)ORR（64.4% vs. 26.7%，P＜0.001）、DCR（71.1% vs. 42.2%，P=0.006）更高，顱內(nèi)的中位PFS（10.6 個月 vs. 6.57 個月，P＜0.001）更長。在我們前期的回顧性臨床研究中也顯示：NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在WBRT同步顱內(nèi)病灶局部HFSRT推量基礎(chǔ)上聯(lián)合EGFR-TKI預(yù)后更好（顱內(nèi)中位PFS：16個月 vs. 6個月，P=0.035；中位OS：18個月 vs. 7 個月，P=0.040） ^［39］。此外，WBRT同步厄洛替尼已完成了Ⅰ期及Ⅱ期臨床研究，其Ⅰ期臨床研究顯示：厄羅替尼（150mg/ d）同步WBRT（30Gy/10次）治療NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，未出現(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，7例隨訪患者中有5例顱內(nèi)療效達(dá)到了PR，2例達(dá)到了SD；Ⅱ期臨床研究顯示：聯(lián)合治療的顱內(nèi)ORR為86%，全組患者及EGFR突變陽性患者的中位生存期分別為11.8個月及19.1個月，較單用WBRT療效的歷史數(shù)據(jù)有明顯優(yōu)勢 ^{［40，41］}。但WBRT同步吉非替尼的Ⅱ期臨床研究（SAKK70/03）結(jié)果并不理想，聯(lián)合吉非替尼組的中位OS只有6.3個月 ^［42］。此外，RTOG0320Ⅲ期臨床研究得到的也是陰性結(jié)果，該研究比較了WBRT+SRS與WBRT+SRS聯(lián)合替莫唑胺或厄洛替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效差異，其因入組困難而提前終止，最后入組例數(shù)為126例，從其研究終止時的數(shù)據(jù)來看，WBRT+SRS聯(lián)合厄洛替尼的療效似乎較WBRT+SRS更差（中位OS：6.1個月 vs. 13.4個月，P=0.94；中位PFS：4.8個月 vs. 8.1個月；6個月顱內(nèi)進(jìn)展率：20% vs. 16%），同時其3～5級毒性反應(yīng)的發(fā)生率更高（49% vs. 11%，P＜0.001） ^［43］。綜合以上研究的結(jié)果，放療聯(lián)合EGFR-TKI能否進(jìn)一步提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效目前還無定論，雖然回顧性臨床研究及Ⅰ～Ⅱ期臨床研究結(jié)果較為理想，但Ⅲ期臨床研究卻沒有得到陽性結(jié)果。我們也注意到：以上研究納入的人群嚴(yán)格上來說皆為非選擇性人群，即包含了EGFR敏感突變陽性及陰性的兩類患者，而在這兩類患者中放療和EGFR-TKI對療效的貢獻(xiàn)肯定存在著差異。因從EGFR-TKI治療中獲益的人群主要是EGFR突變陽性患者，所以我們真正應(yīng)關(guān)心的是聯(lián)合治療較單用放療或EGFR-TKI是否對EGFR突變陽性的患者療效更好，而這就需要一個嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照研究來加以驗(yàn)證。

理論上EGFR-TKI聯(lián)合同步放療治療EGFR敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移主要有兩個目的：使顱內(nèi)腫瘤病灶同時接受EGFR-TKI及放療兩種不同機(jī)制殺傷，從而提高顱內(nèi)的局部控制率；放療后（特別是WBRT后）顱內(nèi)的血腦屏障得以破壞，使得EGFR-TKI的腦脊液通透率得以提高，從而增進(jìn)EGFR-TKI的療效。目前EGFR-TKI聯(lián)合放療時使用的用藥劑量多為標(biāo)準(zhǔn)劑量，如果EGFR-TKI對于EGFR敏感突變陽性患者的最佳顱內(nèi)劑量同顱外劑量并不一致這個假設(shè)得以成立，那么就還需考慮在EGFR-TKI達(dá)到最佳顱內(nèi)劑量后，放療是否還能夠進(jìn)一步增加顱內(nèi)的局部控制率。我中心前期完成的ICOME研究中，埃克替尼的腦脊液藥物濃度及腦脊液通透率在375mg、每天3次時達(dá)到最大值，同時高劑量組（375～500mg、每天3次）的患者在單藥埃克替尼治療7天后，5/9的患者顱內(nèi)病灶達(dá)到PR，8/9的患者顱內(nèi)病灶縮小。該結(jié)果可能提示了高劑量EGFR-TKI對顱內(nèi)病灶快速控制的良好療效，那么在EGFR-TKI一種治療即可達(dá)到滿意效果的基礎(chǔ)上是否還有必要加入同步放療就值得進(jìn)一步商榷。此外，同樣在ICOME研究中，全組患者在WBRT前、WBRT完成后1天及WBRT完成后1個月共檢測3次腦脊液的通透率，結(jié)果顯示3個時間點(diǎn)腦脊液通透率無明顯差異（5.90%±5.74% vs. 4.98%±4.84% vs. 3.78%±2.34%，P=0.2770） ^［25］。這個結(jié)果同WBRT后會明顯增加埃克替尼腦脊液通透率的預(yù)想截然不同，這可能提示了在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶已破壞了周圍血腦屏障的前提下，WBRT并不能進(jìn)一步提高EGFR-TKI的腦脊液通透率。

EGFR-TKI聯(lián)合同步放療除了考慮療效以外，其對神經(jīng)認(rèn)知功能的毒副作用也是需要關(guān)注的問題。雖然治療導(dǎo)致的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙可能混雜多種因素（包括腫瘤本身或其所致的副瘤綜合征、抗驚厥藥物及激素等），同時目前各個臨床研究所應(yīng)用的神經(jīng)系統(tǒng)晚期放射損傷的分級方案也不統(tǒng)一（包括了CTC分級、RTOG/EORTC晚期放射損傷分級及SOMA分級等），而何種神經(jīng)認(rèn)知功能檢測量表最適合于該類患者也無定論，但腦部放療可能導(dǎo)致患者正常腦組織晚期損傷進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙已是共識 ^［44］。局部進(jìn)展期NSCLC預(yù)防性全腦照射（Prophylactic Cranial Irradiation，PCI）的Ⅲ期臨床研究（RTOG0214）顯示：接受PCI的患者1年后其短期記憶（26% vs. 7%，P=0.03）及遠(yuǎn)期記憶（32% vs. 5%，P=0.008）皆有明顯下降。此外，我中心前期的回顧性臨床研究也顯示：NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受WBRT同步顱內(nèi)病灶局部HFSRT推量聯(lián)合EGFR-TKI較單用放療的2～3級神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及2級腦白質(zhì)病的發(fā)生率更高（63.6% vs. 5.6%，P=0.01）。因此，在合理劑量的EGFR-TKI已對顱內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶取得良好控制的前提下，推遲腦部放療可能也是一種合理的選擇。

針對EML4-ALK融合基因陽性的TKI藥物克唑替尼上市時間較短，治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床研究相應(yīng)較少，但從已有的報道文獻(xiàn)來看，其同EGFR-TKI治療EGFR敏感突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移有諸多相似之處。同顱外病灶相似，顱內(nèi)病灶A(yù)LK基因突變的發(fā)生率也較低，文獻(xiàn)報道NSCLC腦轉(zhuǎn)移病灶中發(fā)生ALK異位及ALK擴(kuò)增的比率為3%及11% ^［45］。與EGFR-TKI類似，克唑替尼的腦脊液通透率也很低，個案報道為0.26% ^［46］，但其單藥治療EML4-ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移卻有較好的療效。Costa等回顧性分析了克唑替尼Ⅲ期臨床研究P1001和P1005中275例EML4-ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移病灶的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)克唑替尼對顱內(nèi)病灶的療效與顱外病灶相當(dāng)，12周的顱內(nèi)疾病控制率為56% ^［47］。同樣，克唑替尼也有個案報道，EML4-ALK融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在常規(guī)劑量克唑替尼治療失敗后，增加劑量又重新有效 ^［48］。

既往腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療手段有限、療效較差，顱內(nèi)病灶進(jìn)展往往是患者死亡的主要原因。隨著手術(shù)、放療及腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展，腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療療效已有了長足的進(jìn)步，但這種進(jìn)步也進(jìn)入了一個瓶頸效應(yīng)階段。目前，針對驅(qū)動基因表達(dá)陽性患者，分子靶向藥物的應(yīng)用顯示了良好的治療效應(yīng)。現(xiàn)有臨床研究證據(jù)表明，對于EGFR敏感突變陽性或是EML4-ALK融合基因陽性的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI及ALK-TKI是一個合理的治療選擇，而對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)治療手段的全腦放療，基于其治療的瓶頸效應(yīng)和姑息療效的認(rèn)識，以及放療對患者中樞神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的并發(fā)癥，推遲放療介入的時間也是一種合理的選擇。

總之，確定肺癌腦轉(zhuǎn)移多學(xué)科治療的優(yōu)先方案，還需要針對不同的亞組人群，設(shè)計(jì)與進(jìn)行不同治療手段組合的臨床研究加以驗(yàn)證，不僅獲得生存獲益，更要重視與保障患者的生活質(zhì)量。

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