說起全程管理，我們會想到慢性病，比如高血壓、糖尿病等，這類疾病需要終身服藥、終身治療，終身在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行隨訪。在腫瘤專業(yè)中，我國學(xué)者在乳腺癌患者中做了有益全程管理的嘗試；眾所周知，乳腺癌的生存期可以到五年、十年，甚至十年以上，有一些晚期病人甚至也可以生存五年以上，這期間需要不停地到醫(yī)院來，在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行方案調(diào)整，包括用藥時(shí)間，副作用處理，患者癥狀情況分析等等。對于發(fā)病率和死亡率均為第一的肺癌來講，隨著治療的進(jìn)步，目前的條件使我們有了針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）特別是晚期NSCLC進(jìn)行全程管理的可能；以下就分幾方面就晚期NSCLC治療的全程管理作一詳解。

晚期NSCLC患者的病理標(biāo)本大多是肺穿刺、纖維支氣管鏡活檢或是淋巴結(jié)穿刺等小標(biāo)本，目前肺癌基于驅(qū)動(dòng)基因的檢測已經(jīng)是NCCN指南（包括中國版）的推薦。因此，如何有效的充分利用晚期NSCLC患者寶貴的小病理標(biāo)本來為臨床提供更多的生物學(xué)信息，是目前肺癌分子檢測的一個(gè)難題。在保證病理診斷質(zhì)量控制的前提下，盡量節(jié)省病理小標(biāo)本，為進(jìn)一步進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因的檢測做準(zhǔn)備。

（1） 肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因的檢測對于高加索人群，肺腺癌中Kras、EGFR、EML4-ALK是發(fā)生頻率最多的驅(qū)動(dòng)基因突變，分別占22%、17%和7%。而東亞人中EGFR、Kras、EML4-ALK是發(fā)生頻率最多的驅(qū)動(dòng)基因突變，分別占40%～50%、7%～15% 和5%～7%，其次，BRAF、HER2、C-met擴(kuò)增、ROS1等表達(dá)也占一少部分肺腺癌患者。因此，從突變發(fā)生頻率和是否存在治療靶點(diǎn)藥物等多方面考慮，對于晚期肺腺癌患者推薦首先檢測EGFR、EML4-ALK、ROS1等，如有條件還可以檢測HER2、C-met擴(kuò)增、BRAF、PI3K等（表1）。

（2） 肺鱗癌驅(qū)動(dòng)基因的檢測：相對于肺腺癌，肺鱗癌驅(qū)動(dòng)基因的研究要更復(fù)雜。目前已知纖維母細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）、磷脂酰肌醇（-3）激酶（PI3KCA）以及酪氨酸激酶受體2（DDR2）等驅(qū)動(dòng)基因占了約1/3肺鱗癌的驅(qū)動(dòng)基因突變，而剩余2/3目前尚不清楚；針對這些靶點(diǎn)開發(fā)的新藥見表2。

（3） 檢測技術(shù)的全程管理：如何有效的充分利用晚期NSCLC患者寶貴的小病理標(biāo)本來為臨床提供更多的生物學(xué)信息？無疑，下一代測序技術(shù)（next-generation sequencing，NGS）在晚期NSCLC患者病理標(biāo)本的全程管理中必將起到主要作用。NGS是相對于第一代的單基因測序（Sanger sequencing）上建立起來的多基因、高通量和相對低花費(fèi)上的平行測序體系，從2008年肺癌的NGS研究結(jié)果公開發(fā)表至今，越來越多的采用NGS方法檢測肺癌的結(jié)果應(yīng)用于臨床。廣義上講，NGS包括全基因組測序（WGS）、全外顯子測序（WES）、全轉(zhuǎn)錄組測序以及DNA或RNA的靶測序等。可以說，NGS的高通量和高效率，對于小標(biāo)本居多的晚期NSCLC的分子分型的檢測，可以一次性的提供強(qiáng)大的肺癌分子生物學(xué)信息，相信該技術(shù)會在不遠(yuǎn)的將來應(yīng)用于臨床腫瘤的精準(zhǔn)治療。

1） 突變狀態(tài)已知的晚期NSCLC的治療：EGFR基因突變的患者可以服用EGFR-TKIs，ALK重置的的患者可以服用克唑替尼、Ceritinib等藥物治療。

2） 體力狀態(tài)好的突變狀態(tài)未知的晚期NSCLC的治療

非鱗癌：推薦貝伐單抗+含鉑一線化療（如培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱等），如不適合用貝伐單抗，則考慮含鉑一線化療方案。

肺鱗癌：推薦含鉑一線化療（如吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱等）。

3） 體力狀態(tài)不佳或高齡的突變狀態(tài)未知的晚期NSCLC的治療：推薦單藥化療方案，如單藥多西他賽、長春瑞濱或培美曲塞等。

維持治療的目的是希望晚期NSCLC患者在完成4-6周期一線化療后，如疾病穩(wěn)定、體力狀態(tài)允許時(shí)繼續(xù)治療，以推遲疾病進(jìn)展時(shí)間，進(jìn)一步改善患者生存質(zhì)量，延長總生存。雖然幾乎所有的藥物都進(jìn)行過維持治療的嘗試（表3），目前，NCCN指南推薦的維持治療藥物是培美曲塞和厄洛替尼兩種藥物。雖然維持治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)有了陽性結(jié)果，但在中外臨床實(shí)踐中，關(guān)于維持治療的爭議一直存在，劉曉晴教授在今年中國肺癌雜志上的文章認(rèn)為，維持治療在以下幾個(gè)問題上尚未解釋清楚：PFS或OS哪個(gè)是維持治療評價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)；換藥維持也就是提早應(yīng)用二線治療是否有OS的獲益：維持治療臨床試驗(yàn)的對照組治療是否充分；維持治療臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)不能保證對照組所有患者接受二線治療；4周期維持化療是否足夠等等。因此，維持治療是一種選擇，但不是對所有患者的標(biāo)準(zhǔn)治療；今后應(yīng)該在可能獲益或適合的亞組中選擇患者；還需要科學(xué)、合理、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果來進(jìn)一步證實(shí)維持治療的模式。

（3） 二線治療：關(guān)于晚期NSCLC患者的二線治療，近來越來越強(qiáng)調(diào)再活檢獲取標(biāo)本進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測的必要，這在2014版NCCN指南晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療部分也有體現(xiàn)。對于再活檢存在驅(qū)動(dòng)基因EGFR、ALK、BOS1等突變的患者，相應(yīng)的分子靶向藥物是治療的首選。而對于不存在驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，推薦標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案多西他賽、培美曲塞等的化療。今年JAMA雜志發(fā)表了一篇薈萃分析，比較了11項(xiàng)納入1605例患者臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示對于一線化療后EGFR野生型晚期NSCLC患者，常規(guī)化療較EGFR-TKIs可以提高這部分患者的PFS而不是OS。上述晚期NSCLC的治療流程內(nèi)容見圖1。

隨著更多藥物特別是針對驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向藥物在臨床中的應(yīng)用，延長了晚期NSCLC患者的PFS、OS；因此治療后病情穩(wěn)定的NSCLC患者的生存隨訪也應(yīng)該是晚期NSCLC患者全程管理的重要部分之一。

（1） 建議治療后病情穩(wěn)定的晚期NSCLC患者，3-6月進(jìn)行頭胸及雙腎上腺CT掃描；2年后改為每年至少一次的上述部位的常規(guī)檢查。

（2） 建議戒煙及限酒。

（3） 體重及自身免疫狀況的監(jiān)測。

（4） 隨著癌癥幸存者正變得越來越多，對于疾病長期管理的詳細(xì)策略的需求也越來越大。ASCO今年已開發(fā)出三項(xiàng)系列指南，試圖解決影響成年期癌癥幸存者的長期臨床管理的臨床問題。這些指南的重點(diǎn)是焦慮和抑郁、疲勞以及神經(jīng)病變，均為不同癌癥類型幸存者最常見的癥狀。

指南指出的生存建議如下：

在整個(gè)治療隨訪期間定期評估所有患者的抑郁和焦慮癥狀；

主要治療完成后繼續(xù)評估癌癥相關(guān)疲勞；積極治療化療引起的毒副反應(yīng)，如使用度洛西汀治療化療引起的周圍神經(jīng)病變等，提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，晚期NSCLC患者的內(nèi)科治療全程管理模式應(yīng)該是多種內(nèi)容同步進(jìn)行的，而且相信會在臨床實(shí)踐中得到不斷完善和進(jìn)步。

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