中國的流行病學調查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發生率及死亡率均占據首位，其中80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），盡管NSCLC在手術、放療、化療、靶向治療方面取得很大的進展，但晚期NSCLC患者的5年生存率仍然很低，尋找肺癌新的治療策略成為目前研究的焦點。

腫瘤局部浸潤的免疫細胞、間質細胞及所分泌的活性介質等與腫瘤細胞共同構成的局部內環境又被稱之為腫瘤微環境。腫瘤微環境對腫瘤惡性生物學行為具有重要調控作用已被眾多學者公認，腫瘤的異質性不僅體現在腫瘤細胞本身攜帶的眾多突變，而且也表現在腫瘤微環境組成的差異及動態變化。腫瘤微環境中募集的大量免疫細胞與腫瘤發生、發展以及患者預后相關。血管生成即新生血管的形成，可促進肺癌及其他惡性腫瘤的疾病進展和遠處轉移。本文將從肺癌靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療三個方面進行綜述。

腫瘤的生長依賴于腫瘤內血管的生成，腫瘤的血管生成是腫瘤迅速增殖及血行轉移的前提，抑制腫瘤的血管生成就會使得腫瘤的生長得不到足夠的營養物質，隨后腫瘤的生長受到抑制。抗血管生成治療（anti-angiogenic therapy）是以新生血管為靶點的抗腫瘤方法，最直接的靶點應是血管內皮細胞和腫瘤血管網，其數量與初始療效可能相關。由于新生血管除子宮內膜外很少形成于健康成年人，因此抗血管治療理論上副作用較少，在臨床上應用具有良好的前景。

腫瘤血管生成貫穿腫瘤發生和發展的全過程，腫瘤血管生成抑制藥物始終是研究的熱點。自1975年腫瘤性血管生成概念的首次提出，到1986年發現血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），1997年首次合成了針對VEGF的抗體——貝伐單抗，抗血管生成終于從實驗室走進臨床，也首次提高了晚期結直腸癌30%的總生存率（Hurwitz，et al. NEJM 2004）和晚期肺癌19%的總生存率。國內的重組人血管內皮抑素也在肺癌治療中獲得成功。剛剛更新的美國臨床腫瘤學年會（ASCO），涉及肺癌的研究最多，其中多數為臨床試驗的結果。毫無疑問，這些結果將會對臨床實踐產生重大影響。其中抗血管生成藥物貝伐單抗、Ramucirumab及Nintedanib的研究新進展，其結果令人鼓舞。

盡管表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）具有毒副作用小、延長患者生存等優勢，但研究表明EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者中位無進展生存（progression-free survival PFS）僅13個月。來自日本的JapicCTI-111390研究對Ⅲb/Ⅳ期或者復發的EGFR突變陽性的非鱗非小細胞肺癌患者采用厄洛替尼+貝伐單抗或者厄洛替尼單藥一線治療，PFS為主要研究終點，其中聯合貝伐單抗治療組中位PFS為16.0個月，厄洛替尼單藥治療組中位PFS為9.7個月（P=0.0015）。

長期以來生物免疫治療對于肺癌的作用存在著爭議，因為通常認為肺癌是一種免疫原性相對比較弱的惡性腫瘤，迄今為止沒有明確的肺癌主要腫瘤相關抗原被發現，且肺癌存在著復雜的免疫逃逸機制，例如通過下調MHC、誘導產生調節性T細胞以抑制腫瘤免疫；或通過分泌TGF-β等來破壞免疫微環境。但隨著免疫學基礎研究的不斷發展，越來越多的證據表明提高抗腫瘤免疫應答在改善肺癌患者預后中有著舉足輕重的地位。

肺癌免疫治療包括傳統的被動免疫治療、主動免疫治療，以及免疫檢查點通路抑制劑。

是指通過體外免疫活性物質且不依賴于宿主自身免疫機制而產生作用的治療，包括過繼細胞治療、細胞因子免疫治療等。

是指特異性的啟動機體免疫系統識別腫瘤，增加抗腫瘤淋巴細胞，轉化免疫抑制環境成為免疫刺激環境，主要通過注射免疫疫苗來實現。腫瘤疫苗注射入腫瘤患者體內，誘發出潛在的CD4 ⁺和CD8 ⁺效應T細胞，清除腫瘤細胞。且腫瘤疫苗是腫瘤特異性的，以避免宿主細胞被特異性的效應T細胞攻擊。包括Mucin-1疫苗、抗表皮生長因子（EGF）疫苗、黑色素瘤相關抗原（MAGE-A3）蛋白疫苗、轉染TGF-β2反義基因、GM-CSF基因修飾腫瘤疫苗、樹突狀細胞（DC）疫苗等。

腫瘤細胞和周圍基質造成額環境可以使T細胞在數目和活性方面受損，對腫瘤生長有利，這種由腫瘤或腫瘤相應周圍細胞產生的免疫抑制，已經成為腫瘤的特點。T細胞活性的關閉有幾個免疫相關的檢查點，其中細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTL A-4），T細胞免疫球蛋白黏蛋白3和程序死亡-1（programmed death-1，PD-1）是調節T細胞聚集和效用功能的共阻礙因子，與他們的配體相結合可導致T細胞對于腫瘤細胞的效應減弱，持續的信號可導致T細胞功能耗竭，包括分化、分泌細胞因子、裂解腫瘤細胞的功能都相繼失去。通過改變T細胞的免疫抑制，可以有效地提高免疫系統對于腫瘤的殺傷作用。T細胞活性檢查點，成為免疫治療的重要的靶點，目前針對于T細胞活性檢查點，研究者開發了特異性的檢查點靶向阻滯劑。

免疫檢查點阻滯劑在調節T細胞應答中發揮著關鍵性作用，在晚期非小細胞肺癌免疫治療中已經獲得了令人矚目的初步結果，可能在未來的治療中起著重要作用。常見的抑制性通路包括抑制細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）或程序化細胞死亡分子-1（PD-1）及其配體（PD-L1）的信號通路。

CTLA-4是一種在T細胞活化早期表達于細胞表面的受體，可與其配體CD80或CD86進行結合。受體與配體結合后產生的信號可使得T細胞鈍化，對T細胞的活化起到抑制作用。抗CTLA-4單克隆抗體可通過阻斷CTLA-4的抑制性信號以提高和延長中路抑制性T細胞的活化與增殖，從而產生抗腫瘤免疫應答。Iplimumab是一種針對于CTLA-4的全人源單克隆抗體，可阻斷CTLA-4及其配體CD80及CD86間的相互作用。2011年美國FDA批準了Iplimumab治療晚期黑色素瘤，研究顯示Iplimumab能夠顯著提高晚期黑色素瘤的存活率，生存時間延長了3.5個月。Iplimumab聯合化療方式治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床試驗正在進行中。

是一個主要表達在活化T細胞上的抑制性受體，其配體PD-L1（programmed death ligand）廣泛表達在多種免疫細胞、腫瘤細胞上，PD-1可與其配體PDL-1進行結合。受體與配體結合后產生共刺激信號可使T細胞能夠轉變為抑制性，對T細胞的活化起到抑制作用并傳遞負性調控信號，導致腫瘤抗原特異性T細胞的誘導凋亡和免疫無能，使腫瘤細胞逃避集體的免疫監控和殺傷，通過抑制PD-L1/PD-1交互作用可恢復T細胞的抗腫瘤活性，從而帶來腫瘤長期緩解。

BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538（Nivolumab）是針對PD-1的全人源化的 IgG4 單抗，可以與T細胞上的PD-1高親和力結合，選擇性阻斷其與PD-L1/2的相互作用，破壞PDL1/2誘發的負面信號傳導并恢復T細胞抗腫瘤功能，Ⅰ期研究中顯示出良好的安全性和持久的療效（多次復治晚期黑色素瘤、腎癌或NSCLC患者），臨床研究顯示BMS-936558治療晚期NSCLC的客觀有效率為18%，7%的患者病情穩定達到24周或以上，分析顯示對鱗狀細胞腫瘤更有效，應答率為33%，而對非鱗狀細胞腫瘤的應答率為12%。初步結論Nivolumab治療晚期NSCLC帶來早期持久的緩解，且安全性良好，PD-L1狀態與腫瘤緩解相關。目前已經進入Ⅲ期臨床研究。

2013年Dr. Wolchok對晚期黑色素瘤患者進行了聯合抗CTLA4及抗PD-1抗體藥物的Ⅰ期臨床試驗，在聯合抗CTLA4抗體Ipilimumab（3mg/kg）和抗PD1抗體Nivolumab（1mg/kg）組，總體有效率達到53%，42%的病人腫瘤縮小80%以上，一年生存率達82%。該方案已經開始對肺癌患者進行Ⅲ期臨床試驗。

PD-L1是位于T細胞表面的PD-1配體。PD-1受體可與其配體（PD-L1/B7-H1）結合，對T細胞功能進行抑制，并下調其應答。通過單克隆抗體阻斷PD-1或PD-L1，從而增強T細胞應答反應。

BMS-936559（anti-PD-L1）是一種可阻斷PD-L1的單克隆抗體，PD-L1單抗除了阻斷與PD-1的結合外，PD-L1單抗還可阻斷與PD-L1與CD80的結合，通過抑制PD-1和PD-L1通路可挽救功能下調的T細胞，恢復T細胞殺傷腫瘤的能力。另外一種PDL-1的藥物：MPDL3280A的Ⅰ期臨床研究已經開始。

除了上述免疫治療外，其他一些免疫制劑如Talactoferrin alpha、Toll樣受體9激活劑也可通過不同的途徑對肺癌起到抑制作用。Talactoferrin alpha可誘導和刺激體內攜帶腫瘤抗原的幼稚DC成熟并活化，從而誘導機體產生抗腫瘤免疫反應。Toll樣受體9激活劑可激活TLR9以降低免疫耐受性、促進腫瘤抗原識別與腫瘤細胞死亡。

近期數據顯示EGFR通路的致癌信號傳導結構可通過破壞腫瘤微環境的免疫功能而促進腫瘤免疫逃逸，轉基因老鼠肺癌模型中EGFR突變表達驅動PD-L/PD-L1通路活化。在從患者得到的NSCLC細胞株中，EGFR通路活化導致PD-L1表達升高，EGFR-TKI治療EGFR突變人NSCLC腫瘤細胞株下調PD-L1表達，轉基因老鼠模型中顯示鼠抗PD-1抗體可以阻斷EGFR突變的NSCLC腫瘤生長。這些數據提示EGFR靶向治療聯合阻斷PD-1的治療策略或可成為增強治療效果的新途徑。

2014年ASCO會議報告了Nivolumab（IgG 4）+厄洛替尼用于EGFR突變晚期NSCLC患者的安全性和療效；結果：21例可評估，4例ORR（19%）；9例 SD（43%）；20例厄洛替尼獲得性耐藥病例中3例PR。1例未接受過厄洛替尼的患者在數據截止時幾乎達到CR。厄洛替尼獲得性耐藥NSCLC使用Nivolumab聯合厄洛替尼治療有持久的臨床獲益；Nivolumab聯合厄洛替尼治療或可作為EGFR突變NSCLC的一線治療，安全性和耐受性良好。

目前肺癌的微環境研究尤其是靶向及免疫的Ⅰ/Ⅱ期研究所得到令人鼓舞的結果需要Ⅲ期研究進一步證實，今后研究的重點在于確立晚期NSCLC篩選免疫獲益或具有免疫應答的獲益人群。此外，目前肺癌免疫治療的研究遵循了一個重要的臨床療效評價標準的變化，即由“腫瘤是否縮小”向“延長患者總生存期”的轉變，這是需要在以后的免疫治療中得到重視的。同時積極探索免疫與各種靶向及血管靶向治療的相互結合及治療順序、最佳方案及療效評價指標。