EGFR-TKI在肺癌敏感人群治療上的成功拉開了驅(qū)動基因主導(dǎo)的分子靶向治療的序幕。在NSCLC特別是腺癌上已經(jīng)證實除EGFR靶點外還存在許多例如ALK融合基因、MET擴增等驅(qū)動基因的改變。二代測序技術(shù)及全轉(zhuǎn)錄子測序技術(shù)的發(fā)展發(fā)現(xiàn)和確認了越來越多的基因改變。近年來正對該類驅(qū)動基因的改變發(fā)展了許多新的藥物，呈現(xiàn)出百花齊放的場面，本文將概述非小細胞肺癌相關(guān)驅(qū)動基因改變及對應(yīng)的靶向性藥物進展。

EGFR-TKI是非小細胞肺癌第一個獲得全面成功的藥物，對于敏感突變的人群ORR及PFS都明顯獲益，但是繼往多個TKI一線應(yīng)用的中位PFS在9-10個月左右，其中50%～60%存在EGFR耐藥突變即T790M突變 ^［1］。AZD9291、CO-1686、HM61713都是針對T790M+設(shè)計的第三代EGFR-TKI。AZD9291的1期臨床研究中，共入組199例EGFR突變晚期NSCLC患者，在經(jīng)歷過≥1種EGFR治療后疾病出現(xiàn)進展的患者中接受不同劑量的AZD9291治療。結(jié)果顯示AZD9291對所有劑量水平、所有亞組人群包括腦轉(zhuǎn)移人群都會觀察藥物療效，總體ORR為51%（91/177），在89例T790M+組ORR64%（95%CI：53%～74%），43例T790M-組ORR為23% （95%CI：12%～39%）。不良反應(yīng)方面主要為1級，其中皮疹的發(fā)生率為24%，遠低于1代EGFR-TKI，更少的皮膚毒性說明了更好的靶向性，對正常的EGFR阻斷較少，對腫瘤突變的EGFR定向更加精確 ^［2］。CO-1686、HM61713在T790M+的非小細胞肺癌也取得了不錯的療效，AZD9291、CO-1686均獲得了FDA突破性藥物資格。對于EGFR-TKI靶向治療失敗后的治療已經(jīng)取得了突破性的進展，對于T790M原發(fā)性突變的效果也在嘗試性研究中。不同分子分型的明確及更精確的靶向藥物的發(fā)展使對EGFR靶點的治療更加精準和有效。

在腺癌中ALK融合基因的陽性率約為5%～7%，年輕和不吸煙的人群發(fā)生率更高，且通常與EGFR、KRAS突變不同時出現(xiàn) ^［3］。克唑替尼是第一個應(yīng)用于ALK+患者的靶向治療藥物，基于PROFILE 1001和PROFILE 1005的研究結(jié)果，2011年FDA批準克唑替尼用于ALK+的NSCLC。PROFILE 1007是二線治療應(yīng)用克唑替尼的3期臨床研究，入組ALK+、一線接受鉑類為基礎(chǔ)的化療患者，隨機進入克唑替尼或者化療組（培美曲塞或多西他賽），結(jié)果顯示克唑替尼組客觀緩解率遠高于化療組（65% vs. 20%，P＜0.001）；中位PFS遠高于化療組（7.7 vs. 3.0 個月，HR 0.49，95%CI 0.37～0.64，P＜0.001） ^［4］。PROFILE 1014研究克唑替尼在初治ALK+的非鱗NSCLC患者中對比培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑標準化療的有效性和安全性。結(jié)果顯示在延長PFS上克唑替尼優(yōu)于PPC（10.9個月vs. 7.0個月，HR 0.454，95%CI 0.346～0.596，P＜0.0001），克唑替尼的ORR也明顯較高（74% vs. 45%，P＜0.0001） ^［5］。但是PROFILE 1007和PROFILE 1014均未看到OS的差異，考慮可能與后線化療組多數(shù)病人交叉至克唑替尼組相關(guān)。克唑替尼最常見的不良反應(yīng)是視覺異常、胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉和便秘）和外周水腫，但主要表現(xiàn)為1～2級的不良反應(yīng)，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率較低。70%左右的病人會發(fā)生1～2級的視覺異常和胃腸道反應(yīng)，50%的病人會發(fā)生1-2級的外周水腫，1%的病人出現(xiàn)3～4級的視覺異常和胃腸道反應(yīng)。其他常見的3～4級不良反應(yīng)主要是中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、肺炎。PROFILE 1007和PROFILE 1014中僅有5%～6%的病人因為克唑替尼相關(guān)的毒性而停止治療，體現(xiàn)了很好的安全性 ^［4，5］。

克唑替尼的耐藥機制較為復(fù)雜，大致可分為兩大類：ALK耐藥突變和其他信號旁路的激活。目前報道ALK最常見的耐藥突變?yōu)長1196M，該位點突變后能夠改變ALK激酶的ATP綁定位點結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致與克唑替尼的結(jié)合減少，產(chǎn)生耐藥。其他的可能耐藥機制包括 ALK融合基因拷貝數(shù)增加和EGFR、KIT等的旁路激活等 ^［6］。第二代ALK抑制劑LDK378、AP26113和CH5424802的早期臨床前數(shù)據(jù)提示這些藥物對未接受克唑替尼治療和克唑替尼耐藥的患者均具有活性，且有部分數(shù)據(jù)支持其對腦轉(zhuǎn)移灶有效。ASCEND-1 研究顯示Ceritinib（LDK378）在既往克唑替尼失敗的患者中ORR 為55.4%，中位PFS為6.9個月；未經(jīng)克唑替尼治療的患者中ORR為69.5%，顯示了較好的抗腫瘤活性。不良反應(yīng)方面，常見的不良反應(yīng)為腹瀉（84%）、惡性（77%）、嘔吐（57%）、乏力（36%）和轉(zhuǎn)氨酶上升（36%）。最常見的3～4級不良反應(yīng)為 ALT上升（21%）和AST上升（8%），僅有9.4%的病人因為不良反應(yīng)停止了ceritinib的治療 ^［7］。同樣在AP26113的 1/2期臨床研究中，38例既往接受過克唑替尼的患者中 有24例獲得了客觀緩解，中位PFS為47周，在10例腦轉(zhuǎn)移患者中有6例顱內(nèi)病灶緩解，顯示了不錯的抗腫瘤療效，特別是對腦轉(zhuǎn)移病灶同樣有效 ^［8］。在alectinib的1/2期研究，總的客觀緩解率為63.3%（19/30），既往克唑替尼治療失敗組ORR為60%（12/20），同樣顯示出不錯的抗腫瘤療效，而且不良反應(yīng)耐受良好 ^［9］。目前有多項臨床試驗進行進一步研究，ALK基因也成為EGFR之后在非鱗肺癌上十分成功的治療靶點。

KRAS是GTP酶家族成員之一，上游傳遞多種酪氨酸激酶受體信號，下游主要通過RAF/MEK/ERK通路起信號傳遞作用，是最早確定的癌基因之一。KRAS的突變主要發(fā)生在第12位和第13位外顯子，肺腺癌中約有20%～25%的患者發(fā)生突變，肺鱗癌中約有4%的患者發(fā)生突變 ^［10］。前期研究曾嘗試通過抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶直接作用于突變的KRAS基因活性來達到抗腫瘤作用，但都未能取得很好的效果。后來多數(shù)研究轉(zhuǎn)向抑制RAF/MEK/ERK信號通路來達到抑制KRAS的過度激活。Trametinib是一種MEK 1/2的抑制劑，能夠下調(diào)KRAS基因的表達。MEK114653研究入組KRAS突變的非小細胞肺癌患者，二線治療隨機應(yīng)用Trametinib或多西他賽，結(jié)果顯示PFS沒有差異（11.7個月 vs. 11.4 個月，HR 1.14，P =0.5197） ^［11］。司美替尼（AZD6244）是另一種MEK 1/2的抑制劑，臨床前研究顯示聯(lián)合多西他賽在KRAS突變型的腫瘤中具有良好療效。一項2期臨床研究評估多西他賽聯(lián)合司美替尼對比多西他賽聯(lián)合安慰劑在KRAS突變型的非小細胞肺癌的二線治療療效。結(jié)果顯示司美替尼組中位PFS明顯延長（5.3個月vs. 2.1個月，HR 0.58，80%CI 0.42～0.79，one-sided P=0.014）；中位OS時間上延長，但是統(tǒng)計學(xué)上沒有明顯差異（9.4個月vs 5.2個月，HR 0.80，80%CI 0.56～1.14，P=0.21）；ORR司美替尼組為37%（16/43），安慰劑組為0%。毒副作用方面司美替尼組較安慰劑組有所增加，3級以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為82%，安慰劑組為67%.司美替尼組最常見的3～4級不良反應(yīng)為中性粒細胞減少（67%，29/43）、粒缺性發(fā)熱（18%8/44）、呼吸困難（2%，1/44）、乏力（9%，4/44） ^［12］。司美替尼在KRAS突變型的NSLC取得一定療效，也有多項臨床實驗嘗試其與其他化療藥物聯(lián)合用藥，但安全性方面是限制其應(yīng)用的重要方面，而司美替尼與EGFR-TKI的聯(lián)合應(yīng)用也在探討中，預(yù)計嚴重血液學(xué)不良反應(yīng)方面會明顯降低，但仍需等待有效性的研究數(shù)據(jù)。

Her-2與EGFR同屬ErbB家族成員，主要通過PI3K/ AKT/mTOR進行信號傳遞。針對Her-2的單抗曲妥珠單抗、帕尼單抗以及針對Her-2的TKI拉帕替尼均已批準用于乳腺癌的治療。13%～20%的NSCLC患者免疫組化存在Her-2過表達，2%～4%的患者FISH檢測存在Her-2的擴增，2%～4%的腺癌患者存在Her-2基因的突變，最常見的突變類型為20位外顯子的插入突變 ^{［13，14］}。針對Her-2的擴增、過表達以及突變均有相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。在一項對比吉西他濱/卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗一線治療Her-2陽性的非小細胞肺癌的研究中，共入組103例病人，結(jié)果顯示單純化療組和聯(lián)合曲妥珠單抗組在中位PFS（6.1 vs. 7個月）和ORR（36% vs. 41%）均無明顯差異，但是對于6例免疫組化3+和FISH檢測陽性者PFS（8.5個月）及ORR（83%）均較總體人群高，由于樣本量的關(guān)系，沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異 ^［15］。一項回顧性研究中共納入Her-2的20位外顯子插入突變并接受抗Her-2治療患者22例，ORR為50%（11/22），DCR為82%（18/22），PFS為5.1個月，顯示出不錯的治療效果，說明在非小細胞肺癌中HER2的篩查也是十分重要的 ^［16］。但是HER2擴增的檢測方面FISH擴增與IHC陽性的結(jié)果并不是完全一致，以及HER2作為治療型分子靶點的基因改變標志物還沒有完全明確，需要進一步的研究。

BRAF是RAF家族的成員，在多種惡性腫瘤的發(fā)生中都起到了重要的作用。維羅非尼、達拉非尼是針對BRAF的小分子酪氨酸激酶抑制劑，已被FDA批準用于BRAF突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療 ^［17］。BRAF突變主要非小細胞肺癌中BRAF突變的發(fā)生率約為1%～5%。V600E是肺癌BRAF突變的一種重要類型，大約占到50%，其他的主要突變類型是11和15外顯子的突變。V600E突變是預(yù)后不好的標志，患者接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療時PFS可能較非V600E的突變患者為差，但差距無統(tǒng)計學(xué)差異（4.1個月 vs. 8.9 個月，P=0.297） ^{［18，19］}。在一項評估達拉非尼在BRAF V600E突變的非小細胞肺癌有效率的單臂2期臨床研究中，客觀緩解率為54%（7/13），最常見的不良反應(yīng)是食欲下降、疲勞、無力，呼吸困難，惡心，多為1～2級 ^［20］。維羅非尼在非小細胞肺癌上也有個案報道治療有效，但目前仍缺乏充足的循證證據(jù) ^［21］。惡性黑色素瘤的研究提示BRAF突變可能還能預(yù)測MEK抑制劑的治療效果，所以目前開展了多項臨床實驗研究達拉非尼單獨應(yīng)用或聯(lián)合MEK抑制劑在BRAF突變的非小細胞肺癌上的療效。

ROS1屬于胰島素受體超家族成員，與ALK具有高度的同源性，且Ros1+的病人的臨床特征與ALK+病人高度相似。ROS1融合基因在非小細胞肺癌中的發(fā)生率約為1%～2%，在某些鱗癌患者中也檢測到ROS1融合基因 ^{［22，23］}。克唑替尼同樣對ROS1+的非小細胞肺癌患者顯示出顯著療效，PROFILE 1001更新結(jié)果中ROS1+的患者ORR為56%（14/25），6個月的PFS為71%。毒性方面ROS1+患者與ALK+患者類似，主要表現(xiàn)為視覺異常、胃腸道反應(yīng)、外周水腫等 ^［24］。Ros1+的耐藥機制方面與ALK+耐藥相似，包括激酶區(qū)域的G2032R突變以及EGFR等旁路信號的激活 ^［25］。ROS1+與ALK+表現(xiàn)了相似的生物學(xué)行為，成為非常重要的治療靶點之一，目前有多項ROS1+的臨床研究正在進行，包括alectinib、對G2032R突變有效的Foretinib等，期待進一步新的研究結(jié)果發(fā)布。

RET是一種受體酪氨酸激酶，具有潛在致癌特性，在非小細胞肺癌中10號染色體的臂內(nèi)倒位會形成癌基因KIF5B-RET融合基因，其他少見的融合基因類型包括CCD6，NCOA4，TRIM33等。RET+在肺癌中發(fā)生率為1%～2%，通常與ALK、EGFR、KRAS、ROS1等突變不同時存在，在該類突變陰性的腺癌中RET陽性率可達15% ^［26］。有關(guān)RET+在非小細胞肺癌上的治療數(shù)據(jù)多為具有抗RET活性的多靶點藥物應(yīng)用的個案報道，Drilon等人報道了3例RET融合基因陽性的患者接受Cabozantinib治療，有2例患者獲得了PR，1例患者獲得了維持8個月以上的SD，顯示出不錯的抗瘤效果。目前多個具有抗RET+活性的多靶點藥物正在進行RET+人群相關(guān)的臨床研究。

MET編碼肝細胞生長因子受體，下游主要通過PI3K進行信號傳遞。MET擴增是導(dǎo)致EGFR激活突變患者獲得TKI耐藥的機制之一，約占到5%～20% ^［27］。MET的突變發(fā)生率較底，主要發(fā)生在sema和膜旁區(qū)域，有關(guān)MET突變是否在非小細胞肺癌中起到驅(qū)動基因的作用現(xiàn)在還沒有定論，有研究認為14號外顯子的缺失突變是一種致瘤改變 ^［28］。Onartuzumab是一種人源化單抗，能夠結(jié)合肝細胞生長因子的sema區(qū)域。在一項隨機對照的2期臨床研究中，對比厄洛替尼聯(lián)合Onartuzumab或安慰劑在復(fù)治非小細胞肺癌上的療效。結(jié)果顯示MET+組PFS（n=66，HR 0.53，P=0.04）及OS（n=66，12.6個月 vs 3.8個月，HR 0.37，95%CI 0.19～0.72，P =0.002）均明顯受益 ^［29］。基于2期試驗較好的試驗數(shù)據(jù)，目前正在進行的一項延續(xù)該實驗的3期臨床研究正在進行中（NCT01456325）。MSC2156119J是一種高選擇性的小分子C-MET的抑制劑，在1/2期的研究中評估MSC2156119J聯(lián)合吉非替尼用于TKI治療失敗的EGFRm+患者的療效，目前研究正在入組中 ^［30］。克唑替尼在開發(fā)之初也是作為MET的抑制劑研究，在一項觀察克唑替尼在C-MET擴增的非小細胞肺癌療效的研究中共入組16例患者，在13例C-met擴增的患者中ORR為33% （4/13，95%CI：10%～65%），不良反應(yīng)多為1級，提示克唑替尼在C-MET擴增的患者中需要進一步的研究 ^［31］。

IGF1R是一種跨膜受體，下游主要通過RAS/RAF/MAPK 和PI3K/AKT信號通路進行信號傳遞。目前在肺癌中IGF1R信號通路異常激活的發(fā)生率還沒有明確，但是其激活是EGFR-TKI耐藥的一種可能機制。2009年JCO上發(fā)布了一項2期臨床研究評估IGF1R的單克隆抗體figitumumab聯(lián)合紫杉醇、卡鉑方案一線用于轉(zhuǎn)移性非小細胞的治療療效的研究，當初研究顯示聯(lián)合組ORR較化療組高（54% vs. 42%），但后續(xù)的3期臨床研究由于figitumumab增加了不良反應(yīng)及死亡事件而提前終止。后續(xù)重新分析該2期臨床研究顯示ORR無獲益，2012 JCO也發(fā)布了對該文章撤稿的消息 ^［32］。AXL1717是一種小分子藥物，能夠抑制IGF1R信號通路。2期臨床研究對比AXL1717和多西他賽用于復(fù)治的非小細胞肺癌的療效。共入組101例患者，結(jié)果顯示12周的PFS AXL1717組與多西他賽組無區(qū)別（25.9% vs. 39.0%，P=0.19），中位OS（38.7 周vs. 39.6周，HR 1.063，P=0.813）也無區(qū)別。主要的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，AXL1717組有22.4%的患者出現(xiàn)3-4級的中性粒細胞下降。AXL1717未表現(xiàn)出明顯的治療優(yōu)勢 ^［33］。目前仍有其他的IGF1R的藥物linsitinib等正在進行2期臨床研究中。

FGFR與IGF1R相似，也是一種跨膜受體，下游通過RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT信號通路進行信號傳遞。FGFR擴增主要發(fā)生在肺鱗癌中，約占到20%，腺癌擴增發(fā)生率較低，約占到1%～3% ^［34］。BGJ398是一種選擇性的泛-FGFR的抑制劑，在1期臨床研究中共入組21例FGFR1擴增的肺鱗癌患者，在可評價的17例患者中有4例達到了PR，3例達到了SD。主要的不良反應(yīng)為高磷血癥、口腔炎、脫發(fā)、食欲下降和疲勞，基本可耐受。提示在肺鱗癌上，F(xiàn)GFR的抑制劑值得進一步的研究去探索療效，但同時需要優(yōu)化相關(guān)的分子標志物來尋找優(yōu)勢人群 ^［35］。FGFR2/3的某些激活突變以及FGFR1/2/3的融合基因已被證實可能作為鱗癌的驅(qū)動基因在腫瘤發(fā)生及藥物敏感性上起到重要作用，將來可能作為預(yù)測FGFR相關(guān)治療的分子標志物 ^［35-36］。

通過上述總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)，肺癌治療性分子靶點的更新是非常迅速的，涌現(xiàn)了很多新的治療性的靶點，給肺癌的治療帶來了很大的提升空間。特別是“液體活檢”等診斷手段的提高，第二代測序技術(shù)以及FISH等分子病理檢測手段的提高都很大程度上促進了新的治療型靶點的發(fā)現(xiàn)。隨著越來越多治療性分子靶點的發(fā)現(xiàn)和明確，通過特定分子靶點定義的腫瘤類型可能相比傳統(tǒng)的組織學(xué)分型更能精確的指導(dǎo)臨床治療。將來可能更多地著眼于靶向性驅(qū)動基因的改變來進行腫瘤的分類，并更好的指導(dǎo)治療，這就需要更多更精確的基因組學(xué)的改變數(shù)據(jù)。

1. Kobayashi S，Boggon TJ，Dayaram T，et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med，2005，352：786-792.

2. Janne PA，Ramalingam SS，Yang JC，et al.Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients （pts）with EGFR inhibitor-resistant non-small cell lung cancer （NSCLC）J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 8009）.

3. Shaw AT，Yeap BY，Mino-Kenudson M，et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol，2009，27（26）：4247-4253.

4. Shaw AT，Kim DW，Nakagawa K，et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med，2013，368（25）：2385-2394.

5. Mok T，Kim DW，Wu YL，et al.First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients（pts）with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer（NSCLC）：results of a phase Ⅲ study（PROFILE 1014）.J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 8002）.

6. Katayama R，Shaw AT，Khan TM，et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl Med，2012，4（120）：120ra17.

7. Kim DW，Mehra R，Tan DS，et al. Ceritinib in advanced anaplastic lymphoma kinase（ALK）-rearranged（ALK+）nonsmall cell lung cancer（NSCLC）：Results of the ASCEND-1 trial. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 8003^）.

8. Gettinger SN，Bazhenova L. Updated efficacy and safety of the ALK inhibitor AP26113 in patients（pts）with advanced malignancies，including ALK+non-small cell lung cancer （NSCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 8047）.

9. Nakagawa K，Hida T，Seto T，et al. Antitumor activity of alectinib（CH5424802/RO5424802） for ALK-rearranged NSCLC with or without prior crizotinib treatment in bioequivalence study. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 8103）.

10. Kris MG，Johnson BE，Kwiatkowski DJ，et al. Identification of driver mutations in tumor specimens from 1，000 patients with lung adenocarcinoma：the NCI's Lung Cancer Mutation Consortium（LCMC）. ASCO Meeting Abstracts，2011，29（18 suppl）：CRA7506.

11. Blumenschein GR，Smit EF，Planchard D，et al. MEK114653：a randomized，multicenter，phase Ⅱstudy to assess efficacy and safety of trametinib（T）compared with docetaxel（D）in KRAS-mutant advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）. ASCO Meeting Abstracts，2013，31（15 suppl）：8029.

12. Janne PA，Shaw AT，Pereira JR，et al. Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer：a randomised，multicentre，placebo-controlled，phase 2 study. Lancet Oncol，2013，14（1）：38-47.

13. Hirsch FR，Varella-Garcia M，F(xiàn)ranklin WA，et al. Evaluation of HER-2/neu gene amplification and protein expression in non-small cell lung carcinomas. Br J Cancer，2002，86（9）：1449-1456.

14. Shigematsu H，Takahashi T，Nomura M，et al. Somatic mutations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas. Cancer Res，2005，65（5）：1642-1646.

15. Gatzemeier U，Groth G，Butts C，et al. Randomized phase Ⅱtrial of gemcitabine-cisplatin with or without trastuzumab in HER2-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol，2004，15（1）：19-27.

16. Mazieres J，Peters S，Lepage B，et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation：epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol，2013，31（16）：1997-2003.

17. Flaherty KT，Puzanov I，Kim KB，et al. Inhibition of mutated，activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010，363（9）：809-819.

18. Cardarella S，Ogino A，Nishino M，et al. Clinical，pathologic，and biologic features associated with BRAF mutations in nonsmall cell lung cancer. Clin Cancer Res，2013，19（16）：4532-4540.

19. Marchetti A，F(xiàn)elicioni L，Malatesta S，et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J Clin Oncol，2011，29（26）：3574-3579.

20. Planchard D，Mazieres J，Riely GJ，et al. Interim results of phase Ⅱstudy BRF113928 of dabrafenib in BRAF V600E mutation-positive non-small cell lung cancer（NSCLC） patients ［abstract］. J Clin Oncol，2013，31（Suppl 15）：Abstract 8009.

21. Gautschi O，Pauli C，Strobel K，et al. A patient with BRAF V600E lung adenocarcinoma responding to vemurafenib. J Thorac Oncol，2012，7（10）：e23-e24.

22. Davies KD，Le AT，Theodoro MF，et al. Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res，2012，18（17）：4570-4579.

23. Bergethon K，Shaw AT，Ou SH，et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol，2012，30（8）：863-870.

24. Shaw AT，Camidge DR，Engelman JA，et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）harboring ROS1 gene rearrangement. ASCO Meeting Abstracts，2012，30（15 suppl）：7508.

25. Awad MM，Katayama R，McTigue M，et al. Acquired resistance to crizotinib from a mutation in CD74-ROS1. N Engl J Med，2013，368（25）：2395-2401.

26. Varella-Garcia M，Xu LG，Mahale S，et al. RET rearrangements detected by FISH in “pan-negative” lung adenocarcinoma. ASCO Meeting Abstracts，2013，31（15 suppl）：8024.

27. Bean J，Brennan C，Shih JY，et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A，2007，104（52）：20932-20937.

28. Kong-Beltran M，Seshagiri S，Zha J，et al. Somatic mutations lead to an oncogenic deletion of met in lung cancer. Cancer Res，2006，66（1）：283-289.

29. Spigel DR，Ervin TJ，Ramlau RA，et al. Randomized phase Ⅱtrial of onartuzumab in combination with erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol，2013，31（32）：4105-4114.

30. Wu YL，Yang JC，Park K，et al. Phase Ⅰ/Ⅱmulticenter，randomized，open-label trial of the c-Met inhibitor MSC2156119J and gefitinib versus chemotherapy as secondline treatment in patients with MET-positive（MET+），locally advanced，or metastatic non-small cell lung cancer（NSCLC）with epidermal growth factor mutation（EGFRm+）and progression on gefitinib. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr TPS8121）.

31. Camidge D.R，Ou SH，Shapiro G，et al.Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified nonsmall cell lung cancer（NSCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s （suppl；abstr 8001）.

32. Karp DD，Paz-Ares LG，Novello S，et al. Phase Ⅱstudy of the anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody CP-751，871 in combination with paclitaxel and carboplatin in previously untreated，locally advanced，or metastatic nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol，2009，27（15）：2516-2522.

33. Bergqvist M，Bondarenko L，Thuresson M，et al.Randomized，controlled，multicenter，multinational phase 2 study of docetaxel（DCT）or AXL1717 treatment in patients with squamous cell carcinoma（SCC）or adenocarcinoma（AC）of non-small cell lung cancer（NSCLC）. J Clin Oncol，2014，32：5s（suppl；abstr 8091）.

34. Berge EM，Doebele RC.Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer：Emerging Oncogene Targets Following the Success of Epidermal Growth Factor Receptor.Semin Oncol，2014，41（1）：110-125.

35. Nogova L，Sequist LV，Cassier PA，et al. Targeting FGFR1-amplified lung squamous cell carcinoma with the selective pan-FGFR inhibitor BGJ398. J Clin Oncol，2014，32：5s （suppl；abstr 8034）.

36 Liao RG，Jung J，Tchaicha J，et al. Inhibitor-Sensitive FGFR2 and FGFR3 Mutations in Lung Squamous Cell Carcinoma. Cancer Res，2013，73（16）：5195-5205.

37 Wu YM，Su F，Kalyana-Sundaram S，et al. Identification of targetable FGFR gene fusions in diverse cancers. Cancer Discov，2013，3（6）：636-647.